SULFAS Prof Miguel Lemos.

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1 SULFAS Prof Miguel Lemos

2 SULFONAMIDAS: Histórico
 1935 – Dogmak – Sulfanilamida (um metabólito do prontosil) inibia o crescimento bacteriano. (BACTERIOSTÁTICO – Inibe a síntese do folato) Seu uso isolado não é mais recomendado em razão das taxas elevadas de resistências e da disponibilidade de antibióticos superiores. Década de 70 – TRIMETOPRIMA – isolado ou associado ás Sulfonamidas BAIXO CUSTO

3 SULFONAMIDAS ESTRUTURA QUÍMICA

4 CLASSES DE SULFONAMIDAS
T1/2 (h) 1. Pobremente absorvidas Sulfasalazina - 2. Uso tópico Sulfacetamida Sulfadiazina de prata 3. Absorvida e excreta rapidamente Sulfisoxazol Sulfametoxazol 5-6 11 4. Longa duração Sulfadoxina Antiinflamatório: Colite ulcerativa e enterite Profilaxia de infecções de feridas e queimaduras Anti-séptico do trato urinário Infecções sistêmicas e do trato urinário Tratamento da malária (Plasmodium falciparum) Sulfadoxina + pirimetamina

5 SULFASALAZINA Clivagem através das bactérias intestinal MESALAZINA
N N HOOC HO S - N O H N Não-absorvível Clivagem através das bactérias intestinal absorvível MESALAZINA SULFAPIRIDINA  Sulfasalazina – desenvolvida como antiinflamatório  Tratamento das infecções intestinais colite ulcerosa e ileítite terminal

6 MECANISMO DE AÇÃO SULFAS TRIMETOPRIMA
Dihidropteroato sintetase Dihidrofolato redutase Timidina, algumas purinas, metionina e glicina PABA Ác. Dihi- drofólico Ác. Tetrahi- drofólico Ác. Fólico Ác. Folínico SULFAS (Compete com o PABA) TRIMETOPRIMA DNA Bacteriano BLOQUEIO DA SÍNTESE DO ÁCIDO FÓLICO (BACTERIOSTÁTICO)

7 MECANISMOS DE RESISTÊNCIAS
DHFs DHFr PABA Ác. Dihidro- fólico Ác. Tetrahi- drofólico Purinas DNA Bacteriano SULFAS TRIMETOPRIMA Resistência bacteriana às Sulfas: Produção de DHFs com baixa afinidade às Sulfas Baixa permeabilidade às Sulfas /efluxo das sulfas Superprodução de PABA Resistências ao Trimetoprim: 1. Produção de DHFr com baixa afinidade a Trimetoprima

8 Sulfas: Espectro de Ação
EFEITO BACTERIOSTÁTICO  BACTÉRIAS GRAM (+) E GRAM (-) Nocardia sp, Chlamydea trachomatis Alguns protozoários (Toxoplasma gondii, Plamodium falciparum)  Enterobacteriaceae (E. coli+, Klebsiella+, Salmonella +, Shigella+ e Enterobacter) +Resistência às sulfonamidas

9 Sulfas: Indicações Clínicas
SULFAS ABSORVIDAS: (ORAL ou parenteral) Infecções não complicadas aguda do trato urinário (Escherichia coli) Infecções respiratórias: pneumococcos, Klebsiella pneumoniae, Haemophillus, Morasella Catarrhalis. Infecções intestinais (raramente usada - cepas resistentes) NOCARDIOSE pulmonar, cutâneas, articulares, ósseas TOXOPLASMOSE MALÁRIA SULFAS DE USO TÓPICO: Colite ulcerativa aguda e enterite regional (sulfasalazina) Profilaxia de infecções em queimados (sulfadiazina de prata) Conjuntivite bacteriana (sulfacetamina – sol. Oftálmica)

10 Sulfas: Farmacocinética
ORAL PARENTERAL (IV) TÓPICA Abs. e excr. rapida: Sulfametoxazol Longa duração: Sulfadoxina Sais de sódio (sulfametoxazol) SULFAS + Ptns (20-90%) – g/mL Metabolização hepática (acetilação; oxidação e glucorinidação) Ampla distribuição pelos líquidos corporais LCR Placenta Feto TÓPICA: Sulfasalazina (pobre absorção; infecções do trato GI) Sulfadiazina de prata (queimaduras) Sulfacetamida (uso oftálmico – conjuntivite bacteriana)

11 Parâmetros Farmacocinéticos e Esquema de Administração oral
Fármaco T1/2 (h) Dose Oral Cp (g/mL) Intervalo Sulfadiazina 10 h 2-4 g 50 6 h Sulfisoxazol 5-6h Sulfametoxazol 11h 0,8 g 40 12 h Sulfadoxina h 0,5 g 50-75 7-9 dias

12 TRIMETOPRIM Via de síntese do folato e sítio de ação da trimetoprima e sulfas Importância da associação trimetoprima + sulfametoxazol PABA Sulfametoxazol + Trimetoprima Efeito Sinérgico DHFs Sulfas Sulfametoxazol Inibição do crescimento bacteriano Trimetoprima Ácido dihidrofólico DHFr TRIMETOPRIMA Espectro de Ação: Sulfa + trimetoprima Ácido tetrahidrofólico Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, H. influenzae, N. meningitidis, N. gonorrhoeae, Listeria monocytogenes; bactérias aeróbicas gram (-) como E. coli e Klebsiella, Citrobacter, Serratia, Salmonella, Shiguella, Aeromonas; Pneumocytes carinii. *Não tem atividade contra P. aeruginosa ou bactérias anaeróbicas. Timidina, algumas purinas, metionina e glicina

13 TRIMETOPRIMA (80-160 mg) + Sulfametoxazol (400-800 mg)
INDICAÇÕES CLÍNICAS TRIMETOPRIMA ( mg) + Sulfametoxazol ( mg) Infecções urinárias não complicadas induzidas por Enterobacteriaceae Alternativas: Trimetoprima + Sulfametoxazol / Quinolonas / Amoxicilina + Clavulanato 160 mg (T) mg (S)  3 vezes ao dia (3-7 dias) ou dose única de 320 mg (T) mg (S)  Infecções GI: Shigella+ – Cotrimoxazol ou Fluorquinolonas Febre tifóide+ – Ceftriaxona ou Fluorquinolonas – Cotrimoxazol+ Diarréia por E. coli + – -lactâmicos ou cotrimoxazol+  Pneumonia por Pneumocytis carinni  Infecções respiratórias: Pneumococos+, Haemophillus+, Morasela catarrhalis+ e K. pneumoniae mg (T) mg (S) – 3 vezes ao dia  Outras infecções: Nocardiose, Brucelose, toxoplasmose

14 REAÇÕES ADVERSAS SULFONAMIDAS: Distúrbios GI
Hipersensibilidade (erupção macupapular prurítica) Anemia por deficiência de ácido fólico, agranulocitose, e trombocitopenia. Cianose devido a metemoglobinemia Cristalúria – hematúria – obstrução urinária Hepatotoxicidade Hiperbilirrubinemia no neonato (icterícia) TRIMETOPRIMA: Distúrbios GI (náuseas, vômitos e diarréia) Hipercalemia por redução da secreção de K Aumento da concentração de creatinina plasmática Anemia megaloblástica, trombocitopenia e leucopenia.

15 INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA
SULFONAMIDAS + POTENCIALIZAÇÃO DO EFEITO Competição pela albumina Competição pelas enzimas hepáticas de metabolização WARFARIN FENITOÍNA SUFONILURÉIA

16 CONTRA-INDICAÇÕES + + Bilirrubina + Albumina Sulfonamidas
 NO FINAL DA GRAVIDEZ  DURANTE A AMAMENTAÇÃO  NO NEONATO Bilirrubina + Albumina + + Sulfonamidas HIPERBILIRRU- BINEMIA Depósito de bilirrubina no gânglio basal e núcleos talâmicos – Kernicterus.

17 Roteiro de Estudo: Sulfonamidas
Quais as vantagens da associação da sulfametoxazol com a Trimetoprima? 2. Baseado no espectro de ação e no desenvolvimento de cepas resistentes, descreva as indicações clínicas das sulfonamidas isoladas e associadas com a trimetoprima. 3. Quais os cuidados a serem observados em pacientes fazendo uso de sulfametoxazol + trimetoprima? 4. Quais as contra-indicações da sulfametoxazol + trimetoprima?

18 INDICAÇÕES CLÍNICAS  Infecções do trato urinário por Enterobacteriaceae Sulfonamidas isoladas – não é mais usada Trimetoprima + Sulfametoxazol / Quinolonas / Ampicilina 160 mg (T) mg (S)  3 vezes ao dia ou Dose única de 320 mg (T) mg (S)  Pneumonia por Pneumocytis carinni  Infecções respiratórias: Pneumococos, Haemophillus, Morasela catarrhalis e K. pneumoniae mg (T) mg (S) – 3 vezes ao dia  Infecções GI: Shigella – Cotrimoxazol ou Fluorquinolonas Febre tifóide – Ceftriaxona ou Fluorquinolonas – Cotrimoxazol+ Diarréia por E. coli – cotrimoxazol+ ou -lactâmicos  Outras infecções: Nocardiose, Brucelose, toxoplasmose