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Perturbações Afectivas
Farmacologia das Perturbações Afectivas Beatriz Silva Lima Laboratório de Farmacologia FFUL
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Perturbações Afectivas
Doença Bipolar Alterações de humor + Comportamento Energia Apetite Sono Peso Mania ( excitação) Depressão grave Perturbação do humor + Alterações de: comportamento apetite energia sono peso
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Perturbações Afectivas
Depressões Reactivas (>60%) Depressões Major (endógenas) ~25% Doença Afectiva Bipolar
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duração (sem tratamento): 6-12 M
Incidência da Depressão Unipolar 2X Idade de início: 40 anos duração (sem tratamento): 6-12 M Doença psicótica Terapêutica antipsicótica
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aminas biogénicas cerebrais
Alterações do Humor Etiopatogenia Pode envolver deficit de aminas biogénicas cerebrais Administração crónica de reserpina 25% risco de depressão (indistinguível de doença unipolar Fármacos Antidepressivos Isoniazida Alívio da depressão nos doentes (tuberculosos) IMAO
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NA e Serotonina (5-HT) nas Terminações Nervosas
TIROSINA TIROSINA hidroxilase 5-HT R DOPA descarboxilase MAO DOPAMINA Uptake-1 -hidroxilase NA NA NA MAO NA NA NA NA NA MAO NA NA uptake-1 NA NA NA uptake-2 1 COMT Normetanefrina (NMN)
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Mecanismo de Acção dos Fármacos Antidepresssivos
TIROSINA TIROSINA hidroxilase 5-HT R DOPA descarboxilase MAO DOPAMINA -hidroxilase Uptake NA NA NA MAO NA NA MAO uptake-1 NA uptake-2 1 COMT Normetanefrina (NMN)
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Inibidores Selectivos da Recaptação da Serotonina
Fármacos Antidepressivos Classificação Tricíclicos Heterocíclicos ( ) 2ª geração 3ª geração Inibidores da MAO (IMAO) Inibidores Selectivos da Recaptação da Serotonina SSRI
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nas vesículas pré-sinapticas
Antidepressivos Mecanismo de Acção Tricíclicos e heterocíclicos 2º geração: Bloqueio da recaptação de NA e 5-HT [neurotransmissor] junto ao receptor IMAO: inibição da degradação de NA e 5-HT terminação nervosa [neurotransmissor] nas vesículas pré-sinapticas Antidepressivos heterocíclicos de 3ª geração: antagonismo dos receptores 5-HT2A ou 5-HT2C (mirtazepina: tb. antagonismo 2.)
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Serotonina, Depressão e Ansiedade
A maioria dos antidepressivos inibe o uptake de serotonina Buspirona é um agonista parcial do receptor pré-sináptico 5-HT1A e parece eficaz na depressão e ansiedade Os receptores 5-HT2A e 5-HT2C parecem ter um papel na depressão, nos sintomas negativos da esquizofrenia na protecção contra as sequelas a longo termo dos neurolépticos Doentes suicidas tem um nº aumentado de receptores 5-HT2A no cortex frontal Antipsicóticos com elevada afinidade antagonística para os 5-HT2A são mais eficientes no tratamento dos sinais negativos da esquizofrenis do que os típicos e produzem menos efeitos adversos motores com um bloqueio siilar de dopamina antagonistas 5-HT3 são eficazes contra a náusea e têm resultados equívocos na esquizofrenia
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Só verificado com: Efeitos Pós receptor neurotransmisor
2º mensageiro (AMPc) Nº/Actividade dos Receptores (AMPc) SNEUIs mistos IMAOs terapêutica electroconvulsivante Só verificado com:
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Fármacos Antidepressivos
Tricíclicos N (CH2)3 CH3 CH (CH2)2 Imipramina Amitriptilina
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Heterocíclicos (1980-1990) N C NH O Cl Amoxapina N Cl O (CH2)3
(2ª geração) N Cl O (CH2)3 Trazodona (2ª geração)
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Heterocíclicos (1990-1996) N CH3 Mirtazepina N Cl O (CH2)3 Nefazodona
(3ª geração) N Cl O (CH2)3 Nefazodona (3ª geração) CH3CH2 (CH2)2 Outros: venfalaxina
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inibição não irreversível
Inibidores da MAO Hidrazidas ( grupo C-N-N) Fenelzina isocarboxazidaa inibição irreversível Não Selectivos : MAO-A e MAO-B Não-Hidrazidas Tranilcipromina inibição não irreversível (prolongada)
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Actividade Reduzida sobre o SNA
Inibidores Selectivos da Recaptação da Serotonina Fluoxetina Paroxetina Actividade Reduzida sobre o SNA Sertralina
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% de Metabolitos Monodesmetilados variável entre doentes
FARMACOCINÉTICA Tricíclicos Absorção incompleta efeito de 1ª passagem % de Metabolitos Monodesmetilados variável entre doentes Elevada ligação às PP Elevada solubilidade Elevado vol de distribuição Metabolismo: Núcleo tricíclico Cadeia alifática: hidroxilação glucoronidação monodesmetilação Aminas activas (Ex.Nortriptilina; desipramina)
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FARMACOCINÉTICA Heterociclicos PK similar à dos Tricíclicos
Inibidores Selectivos da Recaptação da Serotonina Fluoxetina Boa absorção oral Tmax 4h-8h Desme tilação Norfluoxetina (T1/2= 7-9 dias) Inibe vários enzimas metabolizadores Múltiplas interacções Sertralina e Paroxetina: PK similar aos tricíclicos
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IMAO Boa absorção oral Metabolização dependente Fenelzina:
Efeito persistente após eliminação do plasma Dosagem não controlável pela PK Efeito persistente de 1 a 2 ou 3 semanas Fenelzina: acetilada no fígado Metabolização dependente do padrâo de metabolização individual
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Efeitos Adversos Tricíclicos
Sedação Sonolência; ef. Aditivos com outros sedativos Ef. Simpaticomiméticos: tremor; insónia Ef. antimuscarínicos visão turva; obstipação; incontinencia urinária; confusão hipotensão ortostática; defeitos de condução; arritmias Cardiovasculares Psiquiátricos agravamento da psicose; sindroma de abstinência Neurológicos: convulsões Endócrinos/metabolicos-aumento de peso; perturbações sexuais
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IMAO Efeitos Adversos Fluoxetina e Outros SSRI
Enxaquecas; secura de boca; aumento de peso; hipotensão postural; perturbações sexuais Fluoxetina e Outros SSRI Ansiedade; insónia; tremor; sintomas g.i.; erupções cutâneas; redução da libido; disfunção sexual
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INTERACÇÕES
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de serotonina nas sinapses
Interacções Farmacológicas SSRI IMAO Excessiva acumulação de serotonina nas sinapses Sindroma Serotoninérgico hipertermia; rigidez muscular; perturbação rápida do estado mental e sinais vitais
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Interacções Farmacológicas
IMAO irreversíveis Excessiva acumulação de tiramina Simpaticomiméticos Reacções hipertensivas aos alimentos contendo tiramina (alimentos fermentados, bebidas)
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Interacções Farmacológicas
IMAO irreversíveis Tricíclicos ou Tetracíclicos Alcool; opióides; anestésicos; sedativos + Sindroma de hiperexcitação central: hipertensão; delírio; febre alta Potenciação
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Desipramina; nortriptilina
Interacções Farmacocinéticas Fluoxetina Paroxetina Fármacos metabolizáveis pelo Cit.P450-2D6 Aumento da Toxicidade Desipramina; nortriptilina flecainida
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SOBREDOSAGEM
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Prescrição limitada: <1.25g não renovável Tricíclicos
Coma, acidose metabólica e shock Depressão respiratória (apneia súbita) Agitação/delírio convulsões hiperpirexia paralisia intestinal e vesical manifestações cardíacas (perturbações da condução e arritmias) Heterocíclicos Amoxapina: neurotoxicidade grave Outros: menor gravidade
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Tratamento de manutenção + sedativos (bloqueador )
IMAOs Agitação/delírio, excitabilidade neuromuscular convulsões shock hipertermia Tratamento de manutenção + sedativos (bloqueador ) SSRIs Pouco frequente Tratamento de manutenção
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Farmacos Antimaníacos
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Lítio Mecanismo de Acção IP3 PIP2 PIP2 nas terminações nervosas Li Li
Especialmente na fase maníaca Mecanismo de Acção IP3 PIP2 PIP2 nas terminações nervosas Li Li IP IP2 Li
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Toxicidade Baixo índice terapêutico Monitorização dos níveis séricos
Tremor (bloq. ) GI: nauseas; vómitos; diarreia (mudar de sal) hipotiroidismo SNC: ataxia; confusão (1.5-2 mE/l) delírio; mioclonus; convulsões (2-2.5 mE/l) Insuficiencia renal; convulsões; coma (>2.5 mE/l) Nefrotóxico Fetotóxico
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