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PublicouRicardo Lage Ribas Alterado mais de 8 anos atrás
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Metabolismo de aminoácidos II: Gliconeogênese
Bioquímica para Enfermagem – Bloco III Prof. Olavo Amaral/Ailton Borges Julho de 2013
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Revisando a última aula...
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Revisando a última aula...
- Moléculas com grupamento amina, grupamento carboxila e cadeia lateral.
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Revisando a última aula...
- Aminoácidos podem formar outros compostos
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Revisando a última aula...
- Para formar carboidratos e lipídeos, é necessário perder o grupo amina.
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Revisando a outra aula... - A transaminação e a desaminação possibilitam a remoção do grupo amina dos aminoácidos.
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Revisando a última aula...
- Fígado transforma o NH3 proveniente dos aminoácidos em ureia através do ciclo da ureia.
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Revisando a última aula...
- Aminoácidos como a alanina e a glutamina levam o nitrogênio para ser metabolizado pelo fígado.
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Revisando a última aula...
- Após a metabolização, ureia é excretada na urina, carregando o nitrogênio para fora do corpo.
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OK, mas... - Como vamos usar a cadeia carbonada dos aminoácidos (-cetoácidos) para fazer outros compostos? Glicose Lipídeos
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OK, mas... - O que sobra após perder o nitrogênio? Glicose Lipídeos
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-cetoácidos - São os aminoácidos desprovidos de seu grupamento amina.
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-cetoácidos - Para que via metabólica podem ir estes compostos?
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-cetoácidos Todos os 20 aminoácidos, após perderem o grupo amino (e eventualmente serem metabolizados mais um pouco), são capazes de entrar no ciclo de Krebs!
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-cetoácidos - Todos os -cetoácidos ou seus derivados são capazes de entrar no ciclo de Krebs.
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Metabolismo de aminoácidos
- Aminoácidos glicogênicos: formam compostos capazes de formar glicose (piruvato e intermediários do ciclo).
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Metabolismo de aminoácidos
- Aminoácidos cetogênicos: formam acetil-CoA, que não é capaz de formar glicose.
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Começando pela glicose...
- Como vamos usar este mecanismo para formar glicose?
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Gliconeogênese - O que é?
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Gliconeogênese - Formação de glicose a partir de substratos não-glicídicos Lactato Aminoácidos Glicose Glicerol
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Gliconeogênese - Formação de glicose a partir de substratos não-glicídicos Lactato Aminoácidos Glicose Glicerol Ácidos graxos NÃO são substrato para a gliconeogênese! Piruvato desidrogenase – reação irreversível
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Gliconeogênese Onde ocorre a gliconeogênese?
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Gliconeogênese Onde ocorre a gliconeogênese? Fígado Rim
Epitélio intestinal Fígado
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Gliconeogênese Fígado é o principal responsável por produzir glicose para os órgãos que necessitam dela. Rim Epitélio intestinal Fígado
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Gliconeogênese A gliconeogênese é um processo que fornece ou que consome energia?
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Gliconeogênese A gliconeogênese é um processo que fornece ou que consome energia? Se quebrar glicose nos fornece energia, naturalmente formar glicose deve gastá-la...
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Gliconeogênese Quem fornece energia para a gliconeogênese?
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E a energia? Oxidação de ácidos graxos e aminoácidos no fígado!
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Gliconeogênese - Vamos ver como funciona a transformação de aminoácidos em glicose, então?
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Gliconeogênese - Aminoácidos glicogênicos perdem seu grupo amino e transformam-se em intermediários do ciclo de Krebs.
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Gliconeogênese - Como os aminoácidos glicogênicos saem do ciclo de Krebs para formar glicose?
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Gliconeogênese - Para sair do ciclo de Krebs, intermediários tem de formar oxaloacetato e sair da mitocôndria.
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Mas... - O oxaloacetato não atravessa a membrana mitocondrial.
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Lançadeira de malato Oxaloacetato é convertido em malato na mitocôndria, oxidando um NADH em NAD+.
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Lançadeira de malato Malato é transportado para fora da mitocôndria e convertido em oxaloacetato novamente, gerando um NADH no citosol.
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Lançadeira de malato Serve não só para transportar oxaloacetato, mas também para levar NADH da mitocôndria para o citosol. Assim, o NADH formado pela beta-oxidação e pelo ciclo de Krebs pode ser utilizado na gliconeogênese!
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Já no citosol... Oxaloacetato é convertido em fosfoenolpiruvato pela ação da fosfoenolpiruvatocarboxiquinase (PEPCK) e consumindo GTP.
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Já no citosol... O mesmo caminho pode ser usado para formar o fosfoenolpiruvato a partir do piruvato, “revertendo” o passo final da glicólise.
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Mas... - A reação não é exatamente o oposto da glicólise!
- Enzimas diferentes. - Intermediário extra. - Gasto de energia é maior do que o ganho na glicólise.
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Consumo energético E E
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Consumo energético E E E E
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A glicólise ao contrário...
A partir do fosfoenolpiruvato, as mesmas enzimas da glicólise são capazes de fazer as reações ao contrário até transformá-lo em frutose 1,6-bifosfato.
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A glicólise ao contrário...
Como esta é a fase de “pagamento” da glicose, se formos na direção contrária vamos gastar ATP e NADH!
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E a energia? De onde vem o ATP e o NADH?
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E a energia? Oxidação de ácidos graxos e aminoácidos e ciclo de Krebs estão acontecendo na mitocôndria!
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Gliconeogênese Últimos dois passos da gliconeogênese não são o exato oposto da glicólise.
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Gliconeogênese Substratos e produtos são os mesmos.
Enzimas são diferentes. O ATP gasto na primeira fase da glicólise não é recuperado!
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Gliconeogênese E os outros substratos?
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Gliconeogênese Lactato pode formar piruvato no fígado, podendo se converter em oxaloacetato e entrar na gliconeogênese. Ciclo de Cori
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Gliconeogênese Glicerol pode ser convertido em DHAP, entrando mais adiante no processo.
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Gliconeogênese Assim, vários substratos convergem para a mesma via de gliconeogênese.
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Em resumo... Gliconeogênese forma glicose a partir de piruvato/oxaloacetato.
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Em resumo... Gliconeogênese forma glicose a partir de piruvato/oxaloacetato. Neste sentido, ela é um processo oposto à glicólise.
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Em resumo... Gliconeogênese forma glicose a partir de piruvato/oxaloacetato. Neste sentido, ela é um processo oposto à glicólise. Três passos fundamentais são diferentes.
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Em resumo... Gliconeogênese forma glicose a partir de piruvato/oxaloacetato. Neste sentido, ela é um processo oposto à glicólise. Três passos fundamentais são diferentes. O gasto de ATP é maior do que o que o ganho obtido com a glicólise.
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Gliconeogênese vs. Glicólise
Se fossem simétricos, a gliconeogênese não ocorreria, pois o G total da via seria positivo. Os ATPs extras gastos em relação ao oposto da glicólise mantém a via energeticamente favorável.
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Consumo energético E E E E
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Gliconeogênese vs. Glicólise
Ambos os processos têm de ser regulados em conjunto! Caso contrário, teremos um ciclo fútil com gasto de energia.
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Gliconeogênese vs. Glicólise
Quais são os passos reguláveis das duas vias?
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Gliconeogênese vs. Glicólise
Quais são os passos reguláveis das duas vias? Passos irreversíveis, catalisados por enzimas diferentes nos dois processos!
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Regulação - Quando queremos que ocorra cada processo?
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Regulação - Depende do tecido...
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Regulação Fígado
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Regulação Fígado Glicólise: no estado alimentado.
Gliconeogênese: no jejum.
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Regulação Músculo
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Regulação Músculo Glicólise: - no estado alimentado.
↓ ATP (exercício!)
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Regulação Cérebro
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Regulação Cérebro Glicólise: sempre.
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Regulação Glicólise
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Regulação Glicólise Estado alimentado (diversos tecidos) Jejum
(somente em alguns) Glicose disponível Falta de ATP
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Regulação Glicólise Gliconeogênese Estado alimentado
(diversos tecidos) Jejum (somente em alguns) Glicose disponível Falta de ATP Gliconeogênese
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Regulação Glicólise Gliconeogênese Estado alimentado
(diversos tecidos) Jejum (somente em alguns) Glicose disponível Falta de ATP Gliconeogênese (principalmente no fígado e rim) Jejum Stress Substrato disponível ATP disponível
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Regulação Glicólise Gliconeogênese Estado alimentado
(diversos tecidos) Jejum (somente em alguns) Glicose disponível Falta de ATP Gliconeogênese (principalmente no fígado e rim) Jejum Stress Substrato disponível ATP disponível Como outras vias estudadas, a gliconeogênese será regulada por fatores sistêmicos (ex: dieta/jejum) e fatores locais (ex: disponibilidade de ATP e substrato).
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Regulação - Quem pode sinalizar a regulação para o corpo todo?
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Regulação hormonal - Quem pode sinalizar a regulação para o corpo todo? Hormônios - Insulina Glucagon Adrenalina
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Regulação hormonal Mas:
- O estímulo é um só, mas nem todos os tecidos devem responder da mesma maneira!
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Regulação hormonal - Um exemplo?
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Regulação hormonal - Um exemplo?
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No exercício físico... - O músculo em exercício pode utilizar diversos tipos de substrato energético, dependendo da intensidade e duração. Corrida de 100 m ≠ Corrida à distância
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No exercício físico... A quantidade de ATP no músculo é suficiente para manter a atividade contrátil intensa por menos de um segundo. Logo, temos que gerar ATP rapidamente no exercício!
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Sistema creatina-fosfato
Creatina-fosfato pode transferir um grupo fosfato para o ADP, gerando ATP rapidamente. No repouso, a creatina pode ser novamente fosforilada pela creatina quinase. Durante a atividade Durante a recuperação
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Glicólise - Após se esgotar a reserva de creatina fosfato, a próxima forma mais rápida de gerar ATP vem da glicólise anaeróbica do glicogênio muscular. limitada 5 ou 6 seg
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Glicólise - Ao contrário da beta-oxidação e do ciclo de Krebs, a glicólise pode gerar ATP independentemente da presença de oxigênio. ≠
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Exercício aeróbico - Para distâncias maiores, os ácidos graxos passam a ser uma fonte de energia mais importante. - Como o ATP é produzido mais lentamente pela fosforilação oxidativa do que pela glicólise, o ritmo do exercício tem que diminuir.
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Exercícios Desta forma, distâncias mais longas usam uma combinação de glicogênio muscular, glicose vinda da circulação e ácidos graxos como fonte energética.
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Exercícios Desta forma, distâncias mais longas usam uma combinação de glicogênio muscular, glicose vinda da circulação e ácidos graxos como fonte energética. OK?
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Voltando ao exemplo... - Como a glicólise e a gliconeogênese estarão reguladas nos diferentes tecidos em uma corrida de média distância?
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Regulação hormonal - No músculo?
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Regulação hormonal - No músculo? Glicólise! (preciso de ATP!)
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Regulação hormonal - No fígado? Glicólise! (preciso de ATP!)
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Regulação hormonal - No fígado? Gliconeogênese Glicólise!
(o corpo precisa de glicose!) Glicólise! (preciso de ATP!)
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Regulação hormonal - Logo, o mesmo estímulo pode levar a consequências diferentes em diferentes tecidos... Gliconeogênese (o corpo precisa de glicose!) Glicólise! (preciso de ATP!)
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Regulação hormonal Logo, o mesmo estímulo pode levar a consequências diferentes em diferentes tecidos... Como isso acontece?
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Passos reguláveis Glicose 6-fosfato Glicose
Frutose 1,6-bisfosfato Frutose 6-fosfato Piruvato Fosfoenolpiruvato
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Regulação hormonal Insulina - Onde vai agir a insulina?
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Regulação hormonal Insulina
- Estimula a síntese da hexoquinase, enzima do primeiro passo da glicólise. - Estimula a PFK-2 a produzir a frutose 2,6 bifosfato, um estimulador alostérico da PFK-1 que estimula a glicólise. - Inibe a síntese da PEPCK, responsável pelo primeiro passo da gliconeogênese.
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Regulação hormonal Glucagon - Onde age o glucagon?
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Regulação hormonal Glucagon (e adrenalina)
- Estimula a síntese da glicose-6-fosfatase, último passo da gliconeogênese. - Inibe a síntese de frutose 2,6-bifosfato pela PFK-2, inibindo a PFK-1 e a glicólise. - Estimula a síntese da PEPCK, responsável pelo primeiro passo da gliconeogênese. - No fígado, inibe a piruvato quinase, último passo da glicólise.
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Regulação hormonal Glucagon (e adrenalina)
- No músculo, no entanto, enzimas da glicólise como a piruvato quinase são estimuladas por adrenalina.
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Regulação local? - Que fatores locais vão influenciar a glicólise e a gliconeogênese?
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Regulação local? Que fatores locais vão influenciar a glicólise e a gliconeogênese? Balanço energético Disponibilidade de substrato/produto
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Regulação local - Que substratos/produtos podem regular a glicólise e a gliconeogênese?
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Regulação local Acetil-CoA
Inibe a conversão de piruvato em acetil-CoA e estimula sua transformação em oxaloacetato. Inibe a piruvato-quinase, último passo da glicólise.
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Regulação local Glicose
Hexoquinase é estimulada pela glicose (todas) e inibida pela glicose-6-fosfato (exceto no fígado) Hexoquinase-IV (fígado): Km mais alto, não é inibida por glicose 6-fosfato Glicose
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Regulação local - Que fatores energéticos podem regular a glicólise e a gliconeogênese?
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Regulação local ATP Inibe a PFK-1, inibindo a glicólise.
Inibe a piruvato-quinase, último passo da glicólise.
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Regulação local ADP e AMP Estimulam a síntese da hexoquinase.
Estimulam a PFK-1.
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Regulação local Contração muscular
No músculo, a contração muscular também estimula a síntese da hexoquinase.
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Regulação No fígado, a regulação da piruvato quinase por hormônios (insulina e glucagon) é mais importante do que a regulação por fatores locais (ATP, acetil-CoA)
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Regulação No músculo, a regulação pela disponibilidade energética é mais importante.
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OK? Regulação é complexa, em diversos passos, por vários fatores, variando conforme o tecido. Mas todos eles fazem sentido, não?
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Outros destinos de aminoácidos
- No jejum, glicogênicos formarão glicose, mas os cetogênicos formarão corpos cetônicos.
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Outros destinos de aminoácidos
- Aminoácidos cetogênicos formam acetil-CoA. - Com os processos de síntese inibidos e o oxaloacetato indo para a gliconeogênese, acetil-CoA forma corpos cetônicos.
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Metabolismo de aminoácidos
- Em excesso na dieta, todos os aminoácidos podem acabar oxidados a CO2 ou transformados em ácidos graxos.
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Metabolismo de aminoácidos
- Cetogênicos formam acetil-CoA, que entra no ciclo de Krebs ou vai para a síntese de ácidos graxos.
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Metabolismo de aminoácidos
- Glicogênicos formam piruvato/oxaloacetato, que com a gliconeogênese inibida podem formar acetil-CoA.
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OK, mas onde tudo isso vai dar?
- Qual o objetivo dessa complicação toda?
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Disponibilidade de energia
- Através do balanço entre anabolismo e catabolismo, corpo consegue construir reservas e sobreviver mesmo a um jejum prolongado!
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Este artigo quantifica as concentrações de insulina, hormônio do crescimento, glicose, ácidos graxos livres, glicerol, β-hidroxibutirato, acetoacetato, lactato, piruvato glicerol, amino ácidos carbonados e nitrogênio em 11 indivíduos obesos durante jejum prolongada de 5-6 semanas.
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- Glicemia se mantém estável!
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Manutenção da glicemia
- Glicemia se mantém estável, a partir de várias fontes. fed postabsorptive gluconeogenic prolonged 40 30 20 10 Exogenous (glucose from diet) glucose from gluconeogenesis (lactate + amino acids) Glucose Used g/hr glucose from gluconeogenesis glucose from liver glycogen HOURS DAYS
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Dúvidas? Nosso conteúdo específico acaba aqui!
Revisaremos na próxima aula, em todo caso.
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Hora do descanso! - Voltaremos para o estudo dirigido...
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