Relação PK/PD de um inibidor de ECA

Apresentação em tema: "Relação PK/PD de um inibidor de ECA"— Transcrição da apresentação:

1 Relação PK/PD de um inibidor de ECA
100 Inibição (%) 80 60 40 Concentração (ng/mL) 20 Tempo (h)

2 Polimorfismo genético (acetiladores rápidos e lentos)
25 20 15 Frequeência (no de indivíduos) 10 5 Concentração ionizada (mg/mL)

3 Níveis de diazepam e desmetildiazepam após 10mg v.o.
0.20 0.10 0.05 0.03 Concentração (mg/mL) 0.01 0.005 Tempo (h)

4 Indução Enzimática em ratos
100 Sem indução 60 30 Indução por Fentobarbital 4d zoxazolamina (mg/g) Concentração de 10 4 Indução por Benzopireno 4d 1 Tempo (h)

5 Drogas que se ligam consideravelmente a proteínas plasmáticas e/ou outros constituintes do plasma

6 A superfamília do citocromo P450

7 Diferenças Farmacogenéticas das Enzimas que metabolizam medicamentos
Incidência de deficiência ou metabolizadores lentosa Enzima Substratos típicos Pseudocolinesterase plasmática Desidrogenase alcoólica CYP2C19 CYP2D6 CYP2C? Acetil-N-transferase Metiltransferase 1 in 3000 5-10% (approx. 90% em Asiáticos) 5% (approx. 20% em Asiáticos) 5 - 10% Muito raro Approx. 60% (approx. 5% em japoneses) 0.5 % Suxametônio (succinilcolina) Etanol S-Mefenitoína, omeprazole Debrisoquina, espartina, metoprolol, dextrometorfan Fenitoína Isoniazida, hidralazina, procainamida 6-Mercaptopurina a Para caucasianos

8 Parâmetros farmacocinéticos de algumas drogas
Clearance (ml min-1) Volume de distribuição (l per 70 kg) Meia-vida (h) Warfarina Digitoxina Diazepam Ácido valpróico Digoxina Ampicilina Amlodipina Nifedipina Lidocaína Propranolol Imipramina 3 4 27 76 130 270 333 500 640 840 1050 8 38 77 27 640 20 1470 80 270 1600 37 161 43 5.6 39 1.3 36 1.8 3.9 18

9 Metabolismo e eliminação de drogas
Dúvidas Arquivo Metabolismo e eliminação de drogas (Eurofarma) Site

10

11 Concentração Plasmática Salicilamida
Concentração plasmática de salicilamida após várias administração por via oral em distintas doses 30 20 10 2.5 Concentração Plasmática Salicilamida (mg/L) 2.0 1.0 0.5 Minutos

12 Biotransformação de Drogas
Reações Fase I Reações Fase II Oxidação Redução Hidrólise Conjugação com ácido glucorônico Conjugação com peptídeos Conjugação com sulfatos Metilação Acetilação Síntese de ácido mercaptúrico

13 Reações Fase I – (1) Oxidação Hidroxilação aromática
Hidroxilação na cadeia lateral Dealquilação (N, O ou S) Deaminação Sulfoxidação Hidroxilação-N

14 Fluxo de elétrons nos microsomas para oxidação de drogas
NADP+ Flavoproteína reduzida Completo Cit P450 (Fe 3+) droga (RH) Redutase Cit P450 Droga (R) NADPH Flavoproteína oxidada Cit P450 (Fe 3+) RH | Cit P Cit P450 (Fe 2+) | | CO RH Droga Oxidada CO hu Cit P450 (Fe 3+) | ROH 02 RH | Cit P450 (Fe 2+) O2 e - H20 2H+

15 Biotransformação do ácido salicílico
CONHCH2COOH COOH COOC6H9O6 OH OH OH Salicilurato Salicilato Ácido Salicil-acil glucorônico CONHCH2COOH COOH COOH OH OH OC6H6O6 HO HO Urato de Gentisicil Gentisato Ácido salicil fenólico glucorônico Sulfato e conjugados glucorônicos

16 Reação de Biotransformação e Farmacológica do metabólito ativo - I
Exemplo Droga ativa para Metabólito Inativo Anfetamina Fenobarbital Deaminação Hidroxilação Fenilacetona Hidroxifenobarbital Droga ativa para Metabólito Ativo Codeína Procainamida Fenilbutazona Desmetilação Acetilação Hidroxilação N-acetil-procainamida Morfina Oxifenilbutazona

17 Reação de Biotransformação e Farmacológica do metabólito ativo - II
Exemplo Droga inativa para Metabólito Ativo Hetacilina Sulfasalazina Hidrólise Azoredução Ampicilina Sulfapiridina+àcido 5 amino salicílico Droga ativa para Intermediário Reativo Acetaminofeno Benzopireno Hidroxilação aromática Intermediário reativo (necrose hepática) Intermediário reativo (carcinogênico)

18 Reações Fase I – (2) Redução Azoredução Nitroredução
Desidrogenase alcoólica

19 Reações Fase I – (3) Hidrólise Hidrólise de ésteres Hidrólise amídica

20 Conjugação com ácido glucorônico
Reações Fase II – (1) Conjugação com ácido glucorônico Eter Ester Amida

21 Reações Fase II – (2) Conjugação peptídica Glicina (hipuratos)

22 Reações Fase II – (3) Conjugação com sulfatos

23 Reações Fase II – (4) Metilação Metilação (N, O)

24 Reações Fase II – (5) Acetilação

25 Reações Fase II – (6) Síntese de ácido mercaptúrico

26 Conjugação com ácido mercaptúrico
Gly | Droga - S - Cys Gln Glutationa S-Tranferase Droga + GSH Gly | Droga - S - Cys Gln Gly | Droga - S - Cys NH2 Transpeptidase (Glutationase) Gly | Droga - S - Cys NH2 Peptidase Droga - S - Cys | NH2 Droga - S - Cys | NH2 Droga - S - Cys | NHCOCH3 N-Acetilase

27 Clearance de Teofilina
Clearance médio (mL/min/kg) Dose média (mg/kg/h) Idade/Patologia Criança de 1-9 anos Criança de 9-12 anos ou adultos fumantes Adolecentes anos ou idosos fumantes (>65 anos) Adultos nao fumantes Idosos não fumantes (>65 anos) Insuficiência cardíaca congestiva, cor pulmonale, cirrose 1.4 1.25 0.9 0.7 0.5 0.35 0.8 0.7 0.5 0.4 0.3 0.2

28 Escala de Child-Pough Teste/Sintoma Score 1 ponto Score 2 ponto
Bilirubina total < 2.0 > 3.0 Albumina sérica > 3.5 < 2.8 Tempo de protrombina (segundos acima do controle) < 4 4 - 6 > 6 Ascite Ausente Leve Moderada Encefalepatia hepática Ausente Moderada Severa

29 Alteração da hidroxilação de enantiômeros da mefenitoína
1200 1000 500 100 50 10 1200 1000 500 100 50 10 R-mefenitoína R- mefenitoína Concentração Plasmática (mg/mL) T ½ = 76h Concentração Plasmática (mg/mL) S- mefenitoína S- mefenitoína T ½ = 2.13h A B Tempo (dias) Tempo (dias)

30 Anatomia do Néfron Túbulo Proximal Glomérulo Túbulo Distal Veia de
Retorno Túbulo coletor Alça de Henle

31 Droga não-ligada a proteínas
Néfron Glomérulo Reabsorção tubular da droga Secreção tubular da droga Ducto coletor   Filtração de Droga não-ligada a proteínas  Túbulo distal Túbulo Proximal Para a bexiga Alça de Henle