Tipos de transplantes Autólogo – mesmo indivíduo;

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1 Tipos de transplantes Autólogo – mesmo indivíduo;
Isogênico – gêmeos idênticos; Alogênico – mesma espécie indivíduos geneticamente diferentes. Resposta contra antígenos polimórficos; Xenogênico – espécie e indivíduos diferentes.

2 Tipos de rejeição Hiperaguda – rejeição extremamente rápida (horas pós cirurgia), causada por oclusão das artérias do enxerto. Aguda – de dias a semanas pós transplante, mediada por resposta imune celular Crônica – de meses a anos pós transplante, mediada por doença vascular no enxerto.

3 Rejeição hiperaguda Anticorpos naturais
Rejeição dependente de hipersensibilidade do tipo II, mediada por anticorpos pré-formados(ou anticorpos de memória). Ocorre por incompatibilidade do ABO (também pode ocorrer contra antígenos de MHC polimórficos). Pode ser evitada por compatibilidade de ABO e/ou testes de reação cruzada. Principal problema dos transplantes xenogeneicos, Possibilidade: desensibilização com gama globulina

4 Reação mediada por linfócitos T
Rejeição aguda Reação mediada por linfócitos T Principal acometimento em transplante não MHC idêntico – resposta alogênica

5 Resposta contra o MHC - aloreatividade
Rejeição aguda Resposta contra o MHC - aloreatividade Nas respostas alogênicas, o antígeno imunogênico são as proteinas codificadas pelo MHC. Estas proteínas podem ser utilizadas de duas maneiras para induzir resposta produtiva. Nat Rev Immunol Dec;7(12):

6 Resposta contra o MHC - aloreatividade
Rejeição aguda Resposta contra o MHC - aloreatividade

7 Resposta contra o MHC - sobrevida
Rejeição aguda Resposta contra o MHC - sobrevida

8 Rejeição aguda 1ª fase – priming
Ativação de linfócitos T no órgão linfóide secundário do recipiente. Resposta alogenêica (mais intensa)

9 Rejeição aguda 1ª fase – efetora
Reações de hipersensibilidade tipo IV – destruição do órgão transplantado

10 O paradoxo da aloreatividade
De 10-30% de nossos linfócitos T são alorreativos (reconhecem antígenos do MHC e antígenos minor); 90% destes reconhecem o MHC pela via direta (apresentação de qualquer antígeno por MHC polimórfico do doador); No entanto o número de linfócitos T que reconhecem um único peptídeo é 100x menor; Porque os linfócitos alorreativos são tão abundantes? Reatividade cruzada contra antígenos polimórficos

11 Reatividade cruzada intrínseca de linfócitos T – seleção positiva
Linfócito T CD8+ de um camundongo H-2Kb reconhece: alopeptidio QL9/H-2Ld alopeptidio dEV8/H-2Kbm3 alopeptidio QL9/H-2Dd alopeptidio dEV8/H-2Kd a seleção positiva explica porque as reações aloreativas são tão intensas. As células aloreativas tem fenótipo de memória. Reatividade cruzada: Mimetismo molecular entre variantes polimórficas do MHC; Flexibilidade da porção CDR3 do TCR para se moldar ao complexo MHC:peptídeo

12 Rejeição crônica

13 Rejeição crônica Antígenos “minor”

14 Rejeição crônica A rejeição crônica é similar a uma doença autoimune. Frequentemente tem participação de resposta de linfócitos B J Clin Invest. 2010; 120(4):1036–1039

15 Análise de compatibilidade
para transplantes

16 Transplante de medula óssea
Procedimento terapêutico indicado para uma série de condições patológicas Aplasias medulares (genética e imunológica) Imunodeficiências congênitas Mielodisplasias Linfomas Leucemias Objetivo: reconstituir a hematopoiese do paciente após tratamento mieloablativo, através da transferência de células tronco-hematopoiéticas.

17 Transplante de medula óssea
O transplante de medula óssea também pode ser classificado em isogeneico, alogeneico ou autólogo.

18 Transplante de medula óssea Fontes de obtenção de CTH
Sangue de Cordão Umbilical Medula Óssea Sangue (Doador Tratado c/ G-CSF) Todos as fontes atuais de CTH contém uma grande variedade de outros tipos celulares.

19 Transplante de medula óssea Funções dos linfócitos T
“Pega” – adaptação do enxerto, gerando medula óssea produtiva. Determinada pela eritro e megacariopoiese. Completa com a produção de linfócitos B. Os linfócitos T presentes do doador se alojam na medula óssea e produzem citocinas importantes para a pega e.g. GM-CSF e IL3; além disso os linfócitos do doador atacam linfócitos residuais do receptor, que poderiam fazer respostas alogeneicas. Efeito enxerto contra o tumor. No caso de uma doença maligna, os linfócitos T do doador são capazes de montar respostas específicas contra o tumor residual. A ausência de linfócitos T facilita recidivas da doença de base.

20 No entanto, o principal acometimento dos pacientes após o TMO é a doença enxerto contra o hospedeiro (GVHD ou DECH). Ocorre através da resposta alogeneica dos linfócitos T contra os tecidos do hospedeiro. ECT

21 Doença enxerto contra o hospedeiro
3 fases: Condicionamento: dano em tecidos com atividade proliferativa (epitélios) e transmigração bacteriana; chegada dos linfócitos do doador; resposta alogeneica e estímulo inflamatório por células apresentadoras; dano tecidual inflamatório e celular.

22 Doença enxerto contra o hospedeiro
Ataca principalmente intestino, pele, fígado e pulmão. Òrgãos colonizados ou que tem contato íntimo com produtos bacterianos.

23 Relato de caso Paciente do sexo masculino, 43 anos, foi submetido a um transplante de medula óssea em decorrência de uma leucemia mielóide crônica com translocação BCR-Abl. O paciente foi submetido a TBI (950cGy/750cGy) e quimioterapia com vincristina e ciclofosfamida. As células transplantadas foram obtidas de um banco público de células de cordão umbilical, tendo como referência a compatibilidade total no locus MHC classe II O paciente apresentou boa resposta ao regime de condicionamento (Qt+ Rt) e teve seu estado inalterado nos primeiros quatro dias pós-transplante. O acompanhamento de hemograma indicou sucesso do transplante com quimerismo em torno de 20 dias, comprovado por eritropoiese. No segundo mês após o transplante, o paciente começou a apresentar diarreia extensa, seguida rash cutâneo, que progrediu para lesões puriginosas. A sorologia indica dano hepático, com aumento dos níveis de ALT, AST e ALP, assim como albunia e bilurrubina séricas. Não foram observadas alterações no hemograma.

24 Doença Enxerto-contra-Hospedeiro aguda
Incidência Mediana: 60% Quadro Clínico Febre Rash Cutâneo Náusea Diarréia Alteração da Função Hepática Endotelite e Microangiopatia Trombótica Trombocitopenia e Aplasia da Medula Mortalidade 35%