Fechamento do canal com paracetamol endovenoso: nova abordagem para o tratamento do canal arterial patente Ductal closure with intravenous paracetamol:

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1 Fechamento do canal com paracetamol endovenoso: nova abordagem para o tratamento do canal arterial patente Ductal closure with intravenous paracetamol: a new approach to patent ductus arteriosus treatment Asli Memisoglu , Zeynep Alp U¨nkar, Nilufer Cetiner, et al J Matern Fetal Neonatal Med, Early Online:1–4,2015 Apresentação: Bárbara Castro e Rebecca Lins Coordenação: Paulo R. Margotto Brasília, 5 de dezembro de 2015

2 INTRODUÇÃO O ótimo manejo para o canal arterial patente é um assunto controverso. 1 O canal arterial constricta rapidamente após o nascimento nos recém-nascidos (RN) normais, resultando em hipoxia da íntima do canal, remodelamento e fechamento permanente. 2 Em prematuros extremos , a não oclusão desse canal é comum: 3,4 70% em < 28 semanas 80% em semanas

3 INTRODUÇÃO Consequências do não fechamento do canal arterial:2,5
Insuficiência cardíaca Dependência ventilatória Hipotensão Hemorragia pulmonar Hemorragia periventricular Enterocolite necrosante Má perfusão cerebral

4 INTRODUÇÃO Na terapia medicamentosa para o canal arterial hemodinamicamente significativo (CAHS), são usados: 1 Indometacina Ibuprofeno No entanto, estas drogas tem efeitos adversos, como:5-7 Insuficiência renal Perfuração gástrica Sangramento Assim, para os pré-termos vulneráveis com insuficiência renal ou trombocitopenia, o uso destas drogas para o fechamento do canal arterial é desafiador

5 Não foi muito bem estudado em neonatos
INTRODUÇÃO Paracetamol 8,10 Alternativa para os pacientes que possuem contraindicação a terapia de escolha Não foi muito bem estudado em neonatos Tem eficácia semelhante ao e Ibuprofeno e à Indometacina Seus efeitos adversos são dose dependente. Como atua: Paracetamol: inibidor do componente peroxidadese da prostaglandina-H2 sintetase

6 INTRODUÇÃO Nesse artigo: 11 recém nascidos pré-termos com CAHS
Com contraindicação ao ibuprofeno e à indometacina Paracetamol

7 Material e Métodos 11 neonatos: Peso ao nascer: 415-1580g
Idade gestacional: 23-30,3 semanas Neonatal Intensive Care Unit at Marmara University Hospital Istanbul Novembro de 2012 a Junho de 2014

8 Material e Métodos Os neonatos com CAHS tratados com Paracetamol intravenoso (PerfalganR) tinham contraindicações ao tratamento de escolha que incluíam Intolerância Enterocolite necrosante Disfunção renal Sangramento ativo Trombocitopenia Defeitos na coagulação

9 Material e Métodos Paracetamol: 15 mg/kg/dose de 6/6h por 3 dias
Monitoração do tratamento com paracetamol: Concentração sérica de enzimas do fígado Bilirrubinas totais e direta Creatinina Uréia Não foram medidos os níveis de Paracetamol no plasma

10 Material e Métodos Esse é um estudo observacional
O grupo foi selecionado devido a contraindicação ao uso de Ibuprofeno e à Indometacina e portanto, não houve grupo controle.

11 Material e Métodos 1ª ecografia: 24h de vida do RN
2ª ecografia: 72h após o início da administração do Paracetamol IV Não há consenso comum que define critérios para CAHS; tem sido usados11,12: Relação diâmetro da raiz do átrio para a aorta de 1,4 ou maior na visualização do eixo longo paraesternal Ducto interno de diâmetro de 1,4 mm/kg de peso corporal ou mais Ventrículo esquerdo alargado e fluxo transductal irrestrito Fluxo diastólico invertido ou ausente na aorta descendente

12 Material e Métodos Pacientes sintomáticos (acidose metabólica, diminuição do débito urinário,sinais de sobrecarga,achados de insuficiência cardíaca, etc) foram considerados para o tratamento farmacológico. Aparelho de ultrassonografia usado: Philips HD 11 XE, 8S transducer (Philips Medical Systems, Bothell, WA) Cada paciente foi medicado com o Paracetamol após o consentimento por escrito pelos pais

13 Análise estatística Os dados são apresentados com média e desvio padrão e intervalos. O Statistical Package for the Social Sciences version 16.0 (SPSS Inc., Chicago, IL) foi utilizado como ferramenta para a análise estatística do presente trabalho.

14 Resultados Total de pré-termos que receberam paracetamol IV: 12
1 paciente foi excluído porque faleceu devido Insuficiência Renal (IR) 11 Pacientes: 3 meninas (27,3%) e 8 meninos (72,7%). Mediana da idade gestacional (IG): 26 semanas e 6 dias (variação: 23 – 30.3) Mediana do peso ao nascer: 790g ( variação: 415 – 1580) A média de idade gestacional dos 11 pacientes foi de 26.6± 3 semanas.

15 Resultados A média de peso ao nascer foi de 897.1 ± 356.3 g.
O tratamento foi inciado com 4.6 ± 3 dias (mediana: 3, variação: 1 – 15) A média do diâmetro interno do ducto foi de 1,5 ± 0.3 mm ( mediana: 1,5, variação: ) LA – to – aorta ratio foi de 1.4 ± 0.2 (mediana: 1.4, variação: 1.2 – 1.7 A média do diâmetro interno do ducto por kg foi de 1.9 ± 0.4 mm (mediana: 1.9, variação: 1.2 – 2.6)

16 Na Tabela 1 as características dos pacientes
Resultados A Patência do canal arterial foi corrigida com uso de paracetamol em 10 pré-termos (90.9%) de 11. Apenas 1 paciente precisou de correção cirúrgica. 2 dos 11 faleceram 1 por sepse tardia no 15o dia de vida O outro por IR por imaturidade extrema no 4o dia de vida Na Tabela 1 as características dos pacientes

17 Resultados

18 Resultados Durante o período do estudo não foram observados efeitos adversos incluindo elevação de enzimas hepáticas ou alteração da temperatura devido o tratamento com paracetamol.

19 DISCUSSÃO Ainda é controverso se o canal arterial patente é uma patologia que requer tratamento ou se é apenas um reflexo da adaptação da transição em neonatos de muito baixo peso ao nascer6. A persistência do canal em bebês é associada com alto risco de morbidade, incluindo: enterocolite necrosante, displasia broncopulmonar e prejuízo no neurodesenvolvimento12.

20 DISCUSSÃO O tamanho e a direção do shunt E-D, a duração da patência do canal, a extensão e adaptação do fenômeno do mecanismo de compensação no miocárdio e outros órgãos dos prematuros são consistentes com as consequências clínica2. A decisão de tratamento depende da clínica e se o o canal arterial é hemodinamicamente significativo.

21 DISCUSSÃO A indometacina e o ibuprofeno, chamados de inibidores da ciclooxigenase (COX),usualmente usados no tratamento do CAHS13 podem causar efeitos adversos: renal, gastrointestinal e problemas de coagulação. Em 2011, Hammerman et al8. publicaram pela primeira vez 5 casos de pré-termos com canal arterial patente que foram tratados com paracetamol oral. Após alguns anos foi sugerido que o paracetamol (inibe os componentes da peroxidade da prostaglandina sintetase-POX) oral ou IV é melhor que o ibuprofeno e a indometacina para o fechamento do canal14-17.

22 DISCUSSÃO Yurttutan et al10 usaram paracetamol oral como droga de primeira linha em um pequeno número de série de casos que se mostrou eficiente. Terrin et a18l : em 8 pré-termos com CAHS que tinham contraindicação ao ibuprofeno ou indometacina, 6 obtiveram sucesso. Oncel et al9 estudaram o efeito do paracetamol IV como droga de primeira escolha em 10 pacientes pré- termos (24-29 semanas) com CAHS e intolerância alimentar com sucesso em todos, sem efeitos colaterais. O paracetamol que foi iniciado em bebês com mais de 22 dias de vida tem uma falha razoável no tratamento19-21

23 DISCUSSÃO Allan et al 20 demonstraram o fechamento do canal arterial com o uso do paracetamol em três recém-nascidos prematuros que falharam com o tratamento usando o ibuprofeno. Estudo em animal22 mostrou que a eficácia clínica do paracetamol em fechar o canal arterial depende da duração e o modo de tratamento. Um estudo retrospectivo 23 avaliou 102 prematuros com IG>32 semanas que receberam paracetamol antes da idade de 72 horas (20mg/kg seguido de 7,5mg/kg/dose de 6/6 horas. Após a introdução precoce de paracetamol , verificou-se que a incidência anual de canal arterial patente diminuiu de 30,7% para 14,7% sem qualquer efeito adverso. Assim, o tempo da terapia com paracetamol pode determinar o sucesso do tratamento.

24 DISCUSSÃO Há dois estudos comparando a eficácia e segurança do paracetamol oral com o ibuprofeno oral nos pré-termos com canal arterial patente24,25. Ambos os estudos revelaram semelhante eficácia entre paracetamol e ibuprofeno e um deles24 demonstrou diminuição da hiperbilirrubinemia ou sangramento gastrintestinal com o uso do paracetamol oral.

25 DISCUSSÃO No presente estudo, o tratamento com paracetamol IV foi bem sucedido em todos os pacientes , exceto o caso número 8. A reabertura do canal arterial foi detectada no 27o dia de vida e ele submeteu a ligação cirúrgica. Neste bebê a falha do fechamento do canal arterial foi pela dependência do ventilador a longo prazo e infecção, mais do que falha pelo paracetamol. Tekgunduz et a 21 l publicaram artigo em que foi sugerido uma dosagem de paracetamol de 10 mg/kg (em três doses por dia ) alegando ser mais seguro, em invés de 15mg/kg/dose pela preocupação de efeitos adverso21. Porém , no presente estudo agora discutido utilizaram-se doses mais elevadas do que a dose em sugerida e não foi observado qualquer efeito adverso nos pacientes prematuros, incluindo um RN com um peso de nascimento 400 g .

26 LIMITAÇÕES DO ESTUDO Não foram analisados os níveis plasmáticos de paracetamol Não é um estudo controlado É preciso mais estudos sobre farmacocinética, farmacodinâmica e perfil de toxicidade do paracetamol em recém-nascidos.

27 DISCUSSÃO O tratamento com paracetamol para o canal arterial patente parece ser consideravelmente eficaz nos recém-nascidos prematuros incluindo os de baixo peso. Este é um momento ideal para estudos randomizados controlados, para regimes de dosagem , segurança e eficácia de paracetamol. O paracetamol é uma terapia promissora e deve ser avaliada em futuros estudos clínicos.

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29 References 1. Hammerman C, Bin-Nun A, Kaplan M. Managing the patent ductus arteriosus in the premature neonate: a new look at what we thought we knew. Semin Perinatol 2012;36:130–8. 2. Clyman R, Noori S. The very low birth weight neonate with hemodynamically significant ductus arteriosus during the first postnatal week. In: Polin RA, Kleinmann CS, Seri I, eds. Hemodynamics and cardiology. 2nd ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2012:269–91. 3. Madan JC, Kendrick D, Hagadorn JI, et al. National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. Patent ductus arteriosus therapy: impact on neonatal and 18-month outcome. Pediatrics 2009;123:674–81. 4. Koch J, Hensley G, Roy L, et al. Prevalence of spontaneous closure of the ductus arteriosus in neonates at a birth weight of 1000 grams or less. Pediatrics 2006;117:1113–21.

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31 Bibliografia 9. Oncel MY, Yurttutan S, Degirmencioglu H, et al. Intravenous paracetamol treatment in the management of patent ductus arteriosus in extremely low birth weight infants. Neonatology 2013;103:166– 9. 10. Yurttutan S, Oncel MY, Arayıcı S, et al. A different first-choice drug in the medical management of patent ductus arteriosus: oral paracetamol. J Matern Fetal Neonatal Med 2013;26:825–7. 11. El Hajjar M, Vaksmann G, Rakza T, et al. Severity of the ductal shunt: a comparison of different markers. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005;90:F419–22. 12. Hamrick S, Hansmann G. Patent ductus arteriosus of the preterm infant. Pediatrics 2010;125:1020–30.

32 Bibliografia 13. Clyman RI. Patent ductus arteriosus in the preterm infant. In: Gleason CA, Devaskar SU, eds. Avery’s diseases of the newborn. 9th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2012:751–61. 14. Oncel MY, Yurttutan S, Uras N, et al. An alternative drug (paracetamol) in the management of patent ductus arteriosus in ibuprofen-resistant or contraindicated preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2013;98:F94. 15. Sinha R, Negi V, Dalal SS. An interesting observation of PDA closure with oral paracetamol in preterm neonates. J Clin Neonatol 2013;2:30–2. 16. Ozdemir OM, Dogan M, Kucuktas K, et al. Paracetamol therapy for patent ductus arteriosus in premature infants: a chance before surgical ligation. Pediatr Cardiol 2014;35:276–9.

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34 Bibliografia 21. Tekgunduz KS, Ceviz N, Demirelli Y, et al. Intravenous paracetamol for patent ductus arteriosus in premature infants – a lower dose is also effective. Neonatology 2013;104:6–7. 22. El-Khuffash A, Jain A, Corcoran D, et al. Efficacy of paracetamol on patent ductus arteriosus closure may be dose dependent: evidence from human and murine studies. Pediatr Res 2014;76: 238–44. 23. Aikio O, Ha¨rkin P, Saarela T, Hallman M. Early paracetamol treatment associated with lowered risk of persistent ductus arteriosus in very preterm infants. J Matern Fetal Neonatal Med 2014;27:1252–6. 24. Dang D, Wang D, Zhang C, et al. Comparison of oral paracetamol versus ibuprofen in premature infants with patent ductus arteriosus: a randomized controlled trial. PLoS One 2013;8:e77888–92. 25. Oncel MY, Yurttutan S, Erdeve O, et al. Oral paracetamol versus oral ibuprofen in the management of patent ductus arteriosus in preterm infants: a randomized controlled trial. J Pediatr 2014;164: 510–14.

35 Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Consultem também
Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Consultem também! Aqui e Agora! Protocolo para o canal arterial  Autor(es): Paulo R. Margotto        Protocolo para o canal arterial (Apresentação) Autor(es): Paulo R. Margotto

36 Resumo As morbidades associadas ao canal arterial, como hemorragia pulmonar, hipotensão arterial refratária, hemorragia intraventricular, displasia broncopulmonar, enterocolite necrosante levariam-nos a conduta simplicista de fechar todos os canais. No entanto, as evidências mostram que os resultados desta conduta podem ser piores com o tratamento agressivo, principalmente com o tratamento cirúrgico precoce, levando ao aumento de enterocolite necrosante, displasia broncopulmonar, além de outras complicações relacionadas ao neurodesenvolvimento. A identificação precoce de canais arteriais hemodinamicamente significativos em recém-nascidos pré-termos extremos (RN<28 semanas), associados a achados clínicos relevantes, possibilita selecionar os recém-nascidos com maior possibilidade de tratamento e com menor risco de morbidades, principalmente, com menores taxas de hemorragia pulmonar e possivelmente, menor incidência de displasia broncopulmonar. No tratamento farmacológico, surge nova opção quando não é possível o uso de antiinflamatórios não-esteroidais (indometacina, ibuprofeno), como o paracetamol, que atua inibindo o sítio da peroxidase do complexo prostaglandina H2 sintetase, sem os efeitos adversos daqueles. No pós-operatório da ligação cirúrgica do canal arterial, o neonatologista deve estar atento às complicações hemodinâmicas associadas a síndrome cardíaca pós-ligação, conhecendo a fisiopatologia para a melhor opção terapêutica. Palavras-chave: canal arterial hemodinamicamente significativo, hemorragia pulmonar, displasia broncopulmonar, pré-termo extremo, sindrome cardíaca pós-ligação.

37 Abstract The morbidities associated to a patent ductus arteriosus (PDA), such as pulmonary hemorrhage, arterial hypotension that is resistent to treatment, broncopulmonary dysplasia and necrotising enterocolitis, would lead us to the conduct of simply closing the patent canal. However, evidence shows that the results from such agressive treatment, especially early surgical treatment, could lead to an increased rate of necrotizing enterocolitis and broncopulmonary dysplasia, as well as cause complications related to neural development. The early identification of hemodynamically active ductus arteriosus in extremely early premature infants (less than 28 weeks of gestation), associated to relevant clinical data, allows screening of newborns that have higher possibility of undergoing treatment and lower morbidity rate, consequently having lower rates of pulmonar hemorrhage and broncopulmonary dysplasia. When the use of non-steroidal anti- inflamatory drugs (NSAIDs) is not possible, a new treatment option arises. Paracetamol, for instance, acts inhibiting the peroxidase site of the H2 synthethase prostaglandin, without the effects of NSAIDs. During the post-operatory period of the patent ductus arteriosus closure, the neonatologist must remain attentive to the hemodynamic complications that are associated with a post-ligation cardiac syndrome. This professional must know the pathofisiology of the disease in order to better treat the PDA patient. Key-words: hemodynamically active ductus arteriosus, pulmonary hemorrhage, broncopulmonary dysplasia, extremely early premature infants, post-ligation cardiac syndrome

38 (15 vezes mais o risco de um CAHS)
Na Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB, são considerados os seguintes marcadores ecocardiográficos para o diagnóstico de canal hemodinamicamente significativo (CAHS): -Relação do diâmetro do canal / ramo esquerdo da pulmonar ≥0,5 (15 vezes mais o risco de um CAHS) -Fluxo reverso na aorta descendente ao nível do diafragm -Velocidade diastólica no ramo esquerdo da pulmonar: ≥3m/s -Fluxo transductal pulsátil não restritivo -Relação Átrio Esquerdo (AE)/Aorta (Ao): >1,5 (reflete a dilatação atrial esquerda; prevê o tamanho do canal arterial, uma vez que o diâmetro da aorta é fixo, enquanto o do AE aumenta devido ao maior retorno sanguíneo pulmonar) -Fluxo transmitral: relação E/A >1 (E-fluxo transmitral passivo e A-fluxo transmitral ativo: avalia a carga de pressão no coração esquerdo; no prematuro, E <A, resultando numa relação E/A<1). No CAHS há um aumento do E devido ao aumento da pressão do átrio esquerdo que leva a uma pseudonormalização da relação E/A>1, como ocorre normal no RN a termo). Isoladamente tem pouca sensibilidade e especificidade quando comparados diâmetro transductal, mas juntos proporcionam uma forma mais compreensiva da avaliação do canal arterial, facilitando a diferenciação de um CAHS e de canal inocente. Parece muito simples tomar decisões para o tratamento com base apenas no diâmetro transductal, uma vez que este varia com a saturação de oxigênio, tratamento com o surfactante ou com uso de furosemide, além de ser examinador dependente Juntamente com os achados ecocardiográficos, considerar, presença de hemorragia pulmonar (secreção sanguinolenta persistente no tubo endotraqueal) isoladamente16 ou pelo menos 2 dos achados clínicos, laboratoriais e radiológicos, como: -presença de taquicardia, sopro cardíaco, precórdio pulsátil, pulsos amplos, pressão arterial diastólica <30 mmHg - necessidade de parâmetros ventilatórios altos (MAP>8, FiO2 >0.4) -oligúria <1ml/kg/hora ou creatinina > 1,7 mg/dL -acidose persistente (pH <7,2 e BE> -10mEq/L) -área cardíaca aumentada e sinais de congestão pulmonar ao Rx -necessidade de droga vasoativa ou diurético

39 Canal arterial hemodinamicamente significativo e DBP/Morte
Em 2015, Schena F et al avaliaram a duração da magnitude do shunt pelo canal arterial em 242 RN ≤28 semanas, nascidos entre 2007 e 2012, sendo divididos em dois grupos (1): desenvolveram displasia broncopulmonar (DBP) ou morreram e grupo (2): não desenvolveram DBP. A DBP ocorreu no grupo com CAHS, não ocorrendo no grupo com canal arterial pequeno e não significativo. Para cada semana de CAHS adicionou um risco de DBP de 1,7; a duração do pequeno canal arterial não significativo não se associou à DBP. Assim, um sistema de pontuação compartilhada da gravidade de shunt ductal é útil para avaliar corretamente a associação entre morbidades do canal arterial , comparar estudos científicos e para orientar o tratamento.

40 Paracetamol : -Como atua:
O complexo prostaglandina H2 sintetase tem dois sítios, a COX (ciclo- oxigenase) e o POX (peroxidade). A COX converte o ácido aracdônico a PGG2 por oxidação, que é em seguida convertida a PGH2 pela POX. Os inibidores não seletivos da COX (indometacina, ibuprofeno) inibem o sítio da COX e o paracetamol inibe o sítio da POX ou seja atua no segmento da peroxidase desta enzima. -Indicação: Na presença de situações que contra-indicam o uso de ibuprofeno e quando não há resposta ao ibuprofeno, embora esta indicação seja discutida. -Dose oral e endovenosa A dose efetiva para o fechamento do canal arterial é desconhecida. Segundo estudo de Kessel et al uma dose de 15mg/kg/dose de 6/6 h (60mg/kg/dia) não excedeu o nível plasmático recomendado de 10-20mg/l para o controle de dor e febre (7 de 9 estudos usaram 60mg/kg/dia e 2 estudos, 30-45mg/kg/dia). Duração: tem variado, entre os estudos, de 2 a 7 dias. Há evidências que a resposta ao paracetamol é dose dependente e deve ser usado acima de 2 dias. Deve ser usado, preferencialmente, antes de duas semanas de vida. Sendo assim, até que surjam novos estudos farmacocinéticos: 15mg/kg/dose de 6/6 horas por 3 dias (a meia vida do paracetamol é mais longa em prematuros) -Repetição do ecocadiograma: 24 horas após a 3a dose. -Tratamento prolongado (uso de 2o ciclo) Se persistência comprovada de repercussão hemodinâmica, iniciar o segundo ciclo de paracetamol, repetindo o ecocardiograma 24 horas após o término do tratamento

41 Intoxicação pelo paracetamol
Intoxicação: N-acetilcisteína (via oral) na dose inicial de ataque de 140 mg/kg diluídos em 200mL de solução de glicose a 5%; dose de manutenção de 70 mg/kg diluído em solução de glicose a 5% a cada 4 horas em 17 doses consecutivas ou até zerar o nível sérico de paracetamol. Age como um doador de grupo sulfidrila, substituindo o glutation hepático e fazendo com que uma menor quantidade do metabólito tóxico seja produzida. Brener P et al relataram um caso em que o RN recebeu 20 vezes a dose normal de paracetamol, com níveis séricos de 480µg/ml, , sendo os níveis terapêuticos: ≤10µg/ml).

42 Os neonatologistas tem a obrigação ética de conduta adequada com critérios objetivos para a terapia de fechamento do canal arterial. Devemos lembrar sempre: Na UTI, identificar subgrupos de neonatos com maior risco para resultados adversos (e nestes, somente nestes, atuar!). Como disse Descartes em 1636, "eu fui inundado com tantas dúvidas e tantos erros e aparentemente o único benefício que tive através da educação e instrução, é que cada vez mais eu continuo a descobrir a minha própria ignorância", razão pela qual devemos buscar diuturnamente a certeza no exercício da melhor Medicina.

43 OBRIGADO!