Emulsão múltipla de diazepam e ciclobenzaprina

Apresentação em tema: "Emulsão múltipla de diazepam e ciclobenzaprina"— Transcrição da apresentação:

1 Emulsão múltipla de diazepam e ciclobenzaprina
Tecnologia Farmacêutica II 4ºano – 1ºsemestre Ano letivo 2015/2016 Professora Andreia Ascenso Emulsão múltipla de diazepam e ciclobenzaprina Grupos: Vários Quarta-feira h

2 sumário 1. INTRODUÇÃO Emulsão oral Emulsão múltipla
Preparação de emulsões múltiplas 2. FORMULAÇÃO Substâncias ativas (Diazepam e Ciclobenzaprina) Cálculo da concentração das substâncias ativas na emulsão final Emulgentes (Span 60 e Tween 65) Cálculo da concentração dos emulgentes na emulsão final Cálculo das concentrações de SA e de Span 60 na emulsão primária Emulsão primária Emulsão final 3. PROCESSO DE FABRICO Fluxograma Equipamentos Acondicionamento 4. CONTROLO DE QUALIDADE PAT Controlo de qualidade Ensaios de estabilidade 5. BIBLIOGRAFIA

3 Emulsão oral – aspetos importantes
Líquida Menor viscosidade possível Do tipo O/A ou A/O/A Emulgentes não iónicos Óleos vegetais

4 Emulsão múltipla VANTAGENS
SA dissolvidas na fase interna, seja na oleosa ou na aquosa, encontrando-se protegidas. Podem apresentar libertação modificada/ prolongada da SA. Menos efeitos tóxicos. Permitem mascarar propriedades organoléticas das SA. - Permitem veicular SA incompatíveis entre si DESVANTAGENS Difíceis de formular. Suscetíveis a várias formas de degradação física e química.

5 Emulsão múltipla A/o/a - preparação
1º FASE AQUOSA FASE OLEOSA HOMOGENEIZAÇÃO EMULSÃO A/O EMULSÃO PRIMÁRIA EMULGENTE SOLUVEL EM ÓLEO 2º FASE AQUOSA HOMOGENEIZAÇÃO EMULSÃO A/O/A EMULSÃO SECUNDÁRIA EMULSÃO PRIMÁRIA EMULGENTE SOLUVEL EM ÁGUA

6 DIAZEPAM CICLOBENZAPRINA
CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉTICAS: pó cristalino quase branco ou amarelado, praticamente inodoro. SOLUBILIDADE: muito pouco solúvel na água (0,05mg/mL), solúvel no etanol a 96 por cento, facilmente solúvel em clorofórmio, ligeiramente solúvel em éter. PONTO DE FUSÃO: 125ºC Armazenar em recipiente hermético. Proteger da luz. CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉTICAS: pó cristalino branco ou quase branco, inodoro. SOLUBILIDADE: Muito solúvel em água na forma de sal (664mg/mL), etanol, e metanol, facilmente solúvel em isopropanol, ligeiramente solúvel em clorofórmio e diclorometano, insolúvel em hidrocarbonetos. PONTO DE FUSÃO: ºC Armazenar em recipiente hermético. Proteger da luz.

7 Emulsão múltipla A/o/a - preparação
1º . . . . FASE AQUOSA FASE OLEOSA . . . . HOMOGENEIZAÇÃO . . . . EMULSÃO A/O EMULSÃO PRIMÁRIA . . . . . . . . . . . . CICLOBENZAPRINA EMULGENTE SOLUVEL EM ÓLEO DIAZEPAM 2º . . . . . . . FASE AQUOSA . . . . . . . . HOMOGENEIZAÇÃO . . . EMULSÃO A/O/A EMULSÃO SECUNDÁRIA . . . . . . . . . . . . . EMULSÃO PRIMÁRIA EMULGENTE SOLUVEL EM ÁGUA

8 - FASE AQUOSA - FASE OLEOSA - EMULGENTE SOLÚVEL EM ÓLEO - EMULGENTE SOLÚVEL EM ÁGUA - SA SOLÚVEL EM ÁGUA - SA SOLÚVEL EM ÓLEO ANTIMICROBIANO EDULCORANTE

9 Substâncias ativas DIAZEPAM CICLOBENZAPRINA FORMULAÇÃO
Ansiolítico, relaxante muscular, anticonvulsivante. INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS: Sedação pré-anestésica Estado de mal epilético Transtornos de ansiedade Transtornos do sono Relaxante muscular de ação central. INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS: Situações dolorosas agudas Dose a utilizar: 5mg/dia Dose a utilizar: 5mg/dia

10 Cálculo da concentração de sa na emulsão final
FORMULAÇÃO Cálculo da concentração de sa na emulsão final Quantidade a preparar: 100 mL (%) Quantidade de SA: o frasco deve conter 30 doses diárias. 1 dose diária _________ 5mg de cada SA 30 doses ____________ 150 mg de cada SA 150 mg /100 mL = 0,15 g / 100 mL 0,15 % (m/V) de Diazepam e de Ciclobenzaprina na emulsão final

11 ESCOLHA DOS emULGENTES
FORMULAÇÃO ESCOLHA DOS emULGENTES EHL FASE OLEOSA = EHL EMULGENTES ÓLEO DE SEMENTES DE ALGODÃO SPAN EHL = 4,7 EHL (A/O) = 5 EHL emulsão primária TWEEN EHL = 10,5 EHL (O/A) = 10 EHL emulsão final Como na primeira emulsão não temos dois tensioativos para podermos conjuga-los de maneira a alcançar o EHL desejado, que aqui seria de 5, temos de escolher um tensioativo cujo EHL seja o mais próximo possível de 5. E é o caso do span 60 cujo EHL é de 4,7. São ambos não iónicos.

12 Cálculo da concentração de emulgentes na e. final
FORMULAÇÃO Cálculo da concentração de emulgentes na e. final EHL fase oleosa=  (% emulgente x EHL emulgente) EHL fase oleosa = (%T x EHLT) + (%S x EHLS) T + S = 1 T = 0, → ,48 % de Tween 65  10 = (T x 10,5) + (S x 4,7) S = 0, → ,62 % de Span 60 Emulsão final com 4 % de emulgentes, logo: 100 % _________ 4 91,48 % ________ 3,66 8,62___________ 0,34 3,66 % (m/V) de Tween 65 na emulsão final → 0,34 % (m/V) de Span 60 na emulsão final →

13 Cálculo das concentrações de SA e emulgentes na e. primária
FORMULAÇÃO Cálculo das concentrações de SA e emulgentes na e. primária C emulsão primária x V transferido = C emulsão final x V final Decidimos que a emulsão final de 100 mL, deve conter 40 mL de emulsão primária, logo: Diazepam: C emulsão primária x 40 mL = 0,15 %(m/V) x 100 mL  C emulsão primária = 0,375 %(m/V) Ciclobenzaprina: Span 60: C emulsão primária x 40 mL = 0,34 %(m/V) x 100 mL C emulsão primária = 0,85 %(m/V) Uma vez que ao retirarmos 40 ml da emulsão primária para utilizar na emulsão final estamos a efetuar uma diluição, para sabermos as concentrações da emulsão inicial temos de usar a equação CixVi=CfxVf Ou 0, % da emulsão 1ª x % da emulsão 1ª uma vez que o Vf =100 mL e as conc. são em %

14 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA COMPOSIÇÃO QUANTITATIVA (%, m/v)
FORMULAÇÃO EMULSÃO PRIMÁRIA A/O COMPOSIÇÃO QUALITATIVA COMPOSIÇÃO QUANTITATIVA (%, m/v) FUNCIONALIDADE FASE OLEOSA SPAN 60 0,85 EMULGENTE 1º (TENSIOATIVO NÃO-IÓNICO) DIAZEPAM 0,375 SA ÓLEO DE SEMENTES DE ALGODÃO q.b.p (≃ 60) VEÍCULO oleoso FASE AQUOSA CLORIDRATO DE CICLOBENZAPRINA ÁGUA PURIFICADA 40 VEÍCULO aquoso

15 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA COMPOSIÇÃO QUANTITATIVA (%, m/v ou g/ 100 ml)
EMULSÃO SECUNDÁRIA FORMULAÇÃO COMPOSIÇÃO QUALITATIVA COMPOSIÇÃO QUANTITATIVA (%, m/v ou g/ 100 ml) FUNCIONALIDADE FASE A/O EMULSÃO PRIMÁRIA: 40 SPAN 60* 0,34 EMULGENTE 1º: TENSIOATIVO NÃO-IÓNICO A/O DIAZEPAM* 0,15 SA CLORIDRATO DE CICLOBENZAPRINA* ÁGUA PURIFICADA 16 VEÍCULO aquoso ÓLEO DE SEMENTES DE ALGODÃO 24 VEÍCULO oleoso FASE AQUOSA TWEEN 65 3,66 EMULGENTE 1º: TENSIOATIVO NÃO-IÓNICO O/A PROPILPARABENO 0,02 ANTIMICROBIANO METILPARABENO 0,2 PROPILENOGLICOL 5 COSOLVENTE SACAROSE q.b. EDULCORANTE q.b.p. 100 (51) VEÍCULO Estes constituintes não vão ser adicionados diretamente à emulsão secundária! Estas são as concentrações com que eles vão ficar na emulsão secundária ao serem adicionados os 40 ml de emulsão primária! É que a tabela pode levar em erro uma vez que já lá temos mencionados os 40 ml da emulsão primária. É como se os tivéssemos a mencionar duas vezes. Só os colocámos na tabela pois as suas concentrações finais são muito importantes para calcularmos as suas concentrações na emulsão primária. Outros excipientes possíveis: polimero na FA externa; aromatizante…. A maior parte dos antimicrobianos é incompatível com tensioativos não-iónicos, no sentido de a sua atividade antimicrobiana diminuir na presença destes. É o caso dos parabenos e do benzoato de sódio. No entanto, quanto menor a cadeia do parabeno, menos interações estes apresentam com os tensioativos, daí termos escolhido o metilparabeno. (Escolhemos utilizá-lo em forma de sal para aumentar a sua solubilidade em água.) Utilizámos o propilenoglicol pois este, para além de também ser antimicrobiano, potencia a atividade do metilparabeno. Encontrámos ainda na literatura que, utilizados em conjunto, a incompatibilidade do metilparabeno com os tensioativos utilizados deixa de ser significante. (Edulcorante: o sorbitol é incompatível com parabenos e apenas tem metade do poder adoçante da sucarose. A sucarose ainda tem a vantagem de ser viscosante, contribuindo para a estabilidade física da emulsão.)

16 PROCESSO DE FABRICO - FLUXOGRAMA
Pesar as substâncias ativas e excipientes Ciclobenzaprina Água purificada Diazepam Span 60 Óleo de sementes de algodão Aquecimento / Homogeneização Aquecimento / Homogeneização Fase aquosa Fase oleosa Homogeneização – Adição à mesma T EMULSÃO PRIMÁRIA – A/O

17 Processo de fabrico - FLUXOGRAMA
Tween 65 Parabenos Propilenoglicol Sacarose Água purificada Aquecimento / Homogeneização Fase aquosa Emulsão primária – A/O Procedimento de acordo com as instruções de fabrico do dossier do produto – registo nas instruções, logbook do equipamento e na aplicação informática Pessoal treinado e devidamente fardado Direção Técnica valida todo o processo Homogeneização/ Adição à mesma T Emulsão secundária – A/O/A Produto acabado Acondicionamento & Controlo de qualidade

18 Métodos de preparação de emulsões
Método Inglês (ou de goma húmida): os emulgentes encontram-se na fase externa da emulsão e a fase interna é adicionada à fase externa. Método Continental (ou da goma seca): os emulgentes encontram-se na fase interna da emulsão e a fase externa é adicionada à fase interna. (os emulgentes também podem ser adicionados em separado à fase de maior afinidade em qq método) Método de Forbes: aplicado para óleos voláteis ou pouco viscosos e corresponde a uma variante do Método Continental. Este método não se adapta a óleos viscosos porque estes não podem ser adequadamente agitados no frasco quando misturados com o emulgente.

19 Capacidade até 520 mg e Resolução de 0,005mg/ 0,1 mg
EQUIPAMENTOS- Pesagem em câmaras de fluxo laminar e salas isoladas devidamente identificadas com o material Escala Laboratorial Escala Industrial Verificação prévia do estado de limpeza das salas (cartas de controlo ambiental aplicáveis) e dos equipamentos (previa/ desinfetados com álcool 70º; calibrados 12/ 12 meses_ ver dossier do Equipamento) As balanças XPE oferecem o melhor desempenho em pesagem e apoiam os mais elevados requisitos de segurança, eficiência, garantia de qualidade e facilidade de conformidade. Capacidade até 520 mg e Resolução de 0,005mg/ 0,1 mg A Balança BBA231 da Mettler Toledo é um equipamento com uma boa relação qualidade-preço e fácil de manipular. Pesa entre 6 e 300 kg

20 Escala laboratorial Escala industrial
EQUIPAMENTOS – Moinho: Moagem das matérias-primas & Homogeneização da mistura Escala laboratorial – Apresenta pequenas dimensões e é portátil. A câmara de moagem é descartável, impossibilita assim a contaminação cruzada ao mesmo tempo que reduz o tempo dispendido e os custos com limpeza. Escala industrial – Permite uniformização do tamanho e aglomeração das partículas, factor determinante para o sucesso de preparação de emulsões. Escala laboratorial Escala industrial

21 Escala industrial Escala laboratorial
EQUIPAMENTOS – Banho de água termostatizado/ Cuba de aquecimento para fusão da FO e dissolução da FA Escala laboratorial – Equipado com um monitor de temperatura de segurança para evitar o sobreaquecimento do banho, são adequados para o uso com óleo ou água e apresenta longo tempo de vida útil. Escala industrial Escala laboratorial

22 EQUIPAMENTOS – Homogeneizador: mistura das fases
Escala laboratorial – Este equipamento possibilita realizar homogeneização, emulsificação e suspensão. Escala industrial – Este equipamento possibilita realizar emulsões, geles e supositórios. Escala industrial Escala laboratorial

23 EQUIPAMENTOS – Máquina de enchimento
Transferência através de mangas sob pressão. Qd o equipamento não está na mesma sala poderá ser transferido através de transfegas amovíveis Escala industrial

24 ACONDICIONAMENTO Escala laboratorial: revestido com FOLHA DE ALUMÍNIO. Escala industrial: revestido com PLÁSTICO OPACO. ? Frasco de vidro âmbar tipo III 100 mL Tampa de plástico DIAZEPAM E CICLOBENZAPRINA SENSÍVEIS À LUZ. Queremos 1 dose de 5 mg (de cada SA) por dia: 150 mg _____________ 100 mL 5 mg _______________ 3,33 mL Seringa doseadora de 5 mL

25 ROTULAGEM Para além das informações gerais, mencionar a presença de:
PARABENOS (podem causar reações alérgicas e, excecionalmente, broncoespasmo) SACAROSE (cuidado com pessoas que apresentem intolerância a alguns açucares e/ou diabetes mellitus) PROPILENOGLICOL (poderia originar alcohol-like symptoms caso se encontrasse nas doses de 400mg/kg em adultos ou 200mg/kg em crianças, ou superior) Conservar a temperatura inferior a 25ºC e agitar antes de usar!

26 CONTROLO DE QUALIDADE PAT
Principais Parâmetros a controlar na produção: Temperatura de emulsificação Velocidade de agitação das pás e turbinas Duração de agitação Matérias Primas Infravermelho-NIR Mistura e aquecimento dos componentes de cada fase Temperatura: Sensores Térmicos Tamanho gotículas: Difração Laser Emulsão Primária Uniformidade de teor: Infravermelho-NIR Emulsão secundária Uniformidade de Massa: Balança Viscosidade: Viscosímetro (ViscoLine) …

27 PAT Controlador de pesos XC – in line
Função: controlar a massa ao longo do processo Fácil Integração no sistema já existente Sem atrasos no processo

28 PAT VISCOLINE – Viscosímetro inline Função: Controlo da viscosidade
Fluídos Newtonianos e não Newtonianos Fácil Integração no sistema já existente Análise de toda a amostra Sem atrasos no processo Tapete rolador com sensor de massa (Ver isto) falta!

29 PAT OPPUS – Aparelho de difração Laser para Suspensões e Emulsões concentradas – in line Função: Medição do tamanho das gotículas & partículas Sem necessidade de diluição (como é habitual) Fácil Integração no sistema já existente Análise de toda a amostra Sem atrasos no processo Tapete rolador com sensor de massa (Ver isto) falta!

30 PAT MATLAB – Software de Quimiometria
Função: Estudo das análises efetuadas em processo Análise de dados Construção de algoritmos Tapete rolador com sensor de massa (Ver isto) falta!

31 PAT Software de Gestão de produto
Função: Gerir toda a linha de produção a partir do mesmo computador

32 CONTROLO DE QUALIDADE * Outros Doseamentos: conservantes; impurezas
Método Especificações * Características Organoléticas Observação Macroscópica Aspeto: Homogéneo Cor: Branco Cheiro: Inodoro Sabor: Doce *Identificação e Doseamento das Substâncias Ativas/Uniformidade de Teor* HPLC de acordo com o método validado para cada SA (após extração da formulação) Monografia da FP para cada SA 5mg/3,33mL (tolerância 5%) *Uniformidade de Massa da Dose Dispensada Uniformidade de Massa da dose dispensada pelos recipientes multidose: Pese individualmente 20 doses, tomadas ao acaso num ou em vários frascos com a ajuda do dispositivo doseador integrado e determine as massas individuais e média. Não mais do que duas das massas individuais podem diferir da massa média mais de 10 % e nenhuma pode desviar-se mais de 20% * Outros Doseamentos: conservantes; impurezas

33 * Ensaios que podem constar do boletim analítico industrial
Método Especificações *Uniformidade de Massa/Volume do Recipiente Multidose Ensaio da massa ou do volume dispensado pelas preparações líquidas aplica-se às preparações líquidas (acondicionadas em recipientes unidose em que apenas uma parte é utilizada.): esvazie um recipiente o mais completamente possível e determine, segundo o caso, a massa ou o volume do seu conteúdo. No caso das emulsões, agite o recipiente antes da determinação. O resultado obtido não é inferior ao valor indicado no rótulo. *Propriedades reológicas (viscosidade) Viscosidade: Usar um viscosímetro rotativo para a determinação da viscosidade de líquidos newtonianos e não newtonianos. ( ) Depende da % de fases (500 – 2500 cP a 20ºC) Dimensão das Gotículas Contador de Coulter (dispositivo com sensor elétrico), Malvern (difração a laser), MO e turbidimetria. > 0,1µm * Ensaios que podem constar do boletim analítico industrial

34 Ensaios Microbiológicos
CONTROLO DE QUALIDADE Método Especificações *Determinação do pH Determinação potenciométrica do pH: Salvo indicação em contrário na monografia, efetue todas as medições à mesma temperatura (20 a 25°C).; calibre o aparelho com a solução tampão de ftalato ácido de potássio (padrão primário) e uma outra solução tampão de pH diferente; mergulhe os elétrodos na solução problema e efetue a leitura nas mesmas condições das soluções tampão. 4≤ pH ≤ 8 Ensaios Microbiológicos Ensaio de Eficácia dos Conservantes Antimicrobianos (realizar em fase de pré-formulação): Contaminação artificial da preparação, se possível num recipiente definitivo, através da inoculação de microrganismos apropriados, conservando a preparação semeada a uma temperatura adequada, colhendo amostras do recipiente em determinados intervalos de tempo e efetuando nelas uma contagem dos microrganismos. * Qualidade Microbiológica das preparações farmacêuticas (Categoria A3: Preparações para administração por via oral) Após intervalos de tempo e temperaturas prescritos deve haver uma diminuição importante ou ausência de aumento do nº de microrganismos na preparação Contagem de germes aeróbios viáveis totais (2.6.12). No máximo, 103 bactérias e 102 leveduras /g ou /ml Ausência de Escherichia coli

35 Determinação do teor de gordura/água Determinação do tipo de emulsão
CONTROLO DE QUALIDADE Método Especificações Determinação do teor de gordura/água Extração com éter sulfúrico ou éter do petróleo, utilizando o aparelho de SOXHLET. Karl Fisher Teor de gordura = 24% Teor de água = 16+51 =67(%) Determinação do tipo de emulsão Método da diluição: adição de um dado volume de água a um mesmo volume de emulsão e verificar se ocorre a dispersão da emulsão (emulsão O/A) ou não (emulsão A/O). Método dos corantes: adição de um corante com afinidade ou para a fase aquosa (azul de metileno) ou para a fase oleosa (sudan III) e verificar se é a fase interna ou a externa que cora. Dispersão da emulsão em água (emulsão aquosa) Azul de metileno: coloração da fase interna da emulsão 1ª e da fase externa da emulsão 2ª. Sudan III: coloração da fase externa da emulsão 1ª (apenas as gotículas oleosas coram).

36 CONTROLO DE QUALIDADE Controlo de Qualidade Material de Acondicionamento Primário Aspeto- inspeção visual ( Resistência hidrolítica ) ( Transmissão de luz ) Matéria plástica não pode ceder substâncias ao conteúdo do recipiente nem adsorver componentes da formulação Material de Acondicionamento Secundário Estabilidade Física, Química e Microbiana Coalescência, Cremagem, Floculação, Inversão de fases, Difusão molecular Testes de compatibilidade, alterações ao pH, reações químicas … Testes de compatibilidade entre os diferentes componentes e entre a formulação e o material de acondicionamento na fase de desenvolvimento. Nota: CQ das matérias-primas e do material subsidiário ou de acondicionamento são verificados antes de entrarem na linha de produção

37 CONTROLO DE QUALIDADE Ensaios de Estabilidade (Q1A, ICH) Condições
Estudos de Estabilidade Preliminar Exposição a temperaturas elevadas: 37°C ± 2°C, 40 °C ± 2°C, 45°C ± 2°C, 50°C ± 2°C Exposição a temperaturas baixas: 5°C ± 2°C, -5 °C ± 2°C Exposição à luz: análise das características organoléticas, físico-químicas e microbiológicas Centrifugação: 3750 rpm durante 5h em centrífuga de 10 cm de raio Estudos de Estabilidade Acelerada (condições de stress) 40 ºC ± 2°C, humidade relativa 75% ± 5%, durante 6 meses (análise aos 0, 30, 60, 90, 180 dias) 50 ºC ± 2°C, humidade relativa 90% ± 5%, durante 3 meses (análise aos 0, 30, 60, 90 dias) Estudos de Estabilidade de longa duração (teste de prateleira) 30 ºC ± 2°C, humidade relativa 70% ± 5%, comprovar a estabilidade aos 0, 3, 6, 9 e 12 meses (depois uma vez por ano)

38 Testes de Estabilidade
CONTROLO DE QUALIDADE PRODUTO ACABADO Testes de Estabilidade Teste de Fotoestabilidade: Testar pelo menos o primeiro lote de produto acabado segundo as condições descritas no Note for guidance on photostability of new SA and medicinal products (CPMP/ICH/279/95) Seleção de Lotes: Quando se conhece a instabilidade da SA, os 3 primeiros lotes devem ser analisados, sendo que pelo menos 2 devem ser da escala piloto Sistema de Fecho da Embalagem: Os testes devem ser realizados na embalagem proposta (Material de Acondicionamento Primário e Secundário) Devem ser efetuados testes que abranjam a estabilidade física, química e microbiana, análise das características dos conservantes e testes de funcionalidade ao sistema de dosagem Testes de Armazenamento: Devem ser realizados estudos de 3 em 3 meses no primeiro ano; de 6 em 6 meses no segundo ano; anualmente ao fim do terceiro ano Condições de Armazenamento: Uma vez que o acondicionamento é feito num recipiente impermeável não existe a preocupação com a passagem da mistura para o meio, assim os testes podem ser realizados sob condições de humidade ambiental Compromisso de Estabilidade: Como foram realizados os estudos de estabilidade a longo prazo em 3 lotes de produção, incluindo assim o tempo de prateleira, não são necessários testes posteriores à aprovação do medicamento Avaliação Estatística: Uma vez que os estudos de estabilidade foram efetuados com sucesso, bem como o tempo de prateleira e as condições de armazenamento, não é necessário realizar uma análise estatística a este nível 24

39 BIBLIOGRAFIA Farmacopeia Portuguesa 9.0 (2008) INFARMED-Ministério da Saúde, Lisboa Guidelines on Stability Testing: Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished products. Committee for proprietary medicinal products. Guideline for excipients in the label and package leaflet of medicinal products for human use; European Comission; 2003. Santos, F.; Emulsões múltiplas: formulação, caracterização, estabilidade e aplicações, Universidade Fernando Pessoa, 2011 Martindale - The Complete Drug Reference; 36th edition; Pharmaceutical Press; 2009; p. 986, 1649, 1895, 1969. Rowe, R. C. ; Sheskey, P. J. ; Quinn, M. E. ; Handbook of Pharmaceutical Excipients; 6th edition; Pharmaceutical Press; 2009; p , 592, 596-7, Lachman, L. ; Lieberman, H. A. ; Kanig, J. L. ; Teoria e Prática na Indústria Farmacêutica; Fundação Calouste Gulbenkian; 2001; p Florence, A. T. ; Siepmann, J. ; Modern Pharmaceutics - Volume 1: Basic Principles and Systems; 5th edition; Informa Healthcare USA, Inc. : 2009; p. 389, 390.