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Possibilidade de aplicar em órgãos específicos uma quantidade específica de fármaco durante um determinado tempo. A quantidade de fármaco depende principal.

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2 Possibilidade de aplicar em órgãos específicos uma quantidade específica de fármaco durante um determinado tempo. A quantidade de fármaco depende principal e significativamente apenas do processo de erosão da superfície do polímero. Uso terapêutico. Tempo de libertação: entre semanas a anos.

3 Polímero mais utilizado em estudos humanos: 1,3-bis-p-carboxyphenoxy propane-co-sebacic anhydride – (20:80 CPP:SA) ou derivados. Os polianidridos são constituídos por monómeros diácidos carboxílicos ligados por uma ligação anidridica. A degradação destas ligações é efectuado por hidrólise em ambiente de água.

4 Retirado de [xxx].

5 Hipótese: Co-monómeros sujeitam-se a separação de micro-fase dependendo da sua hidrofobicidade e composição. Os compostos integrados separam-se termodinamicamente dentro do polímero. Como demonstrar: Relatórios anteriores que corroborem a hipótese. Caracterização térmica, morfológica e micro estrutural do CPH:SA.

6 SA: Ácido Sebácico CPH: 1,6-bis-(p-carboxifenoxi)hexano SA Anidrido Acético em excesso SA Ácido Acético 50ºC refluxo Clorofórmio Etilo anidrido Éter de petróleo purificação CPH Anidrido Acético em excesso refluxo filtração evaporação lavagem Éter de etilo seco purificação Clorofórmio filtração evaporação agitação filtração secagem

7 Composição Molar: 0:100, 20:80, 50:50 e 80:20 de CPH:SA. Efectuado por policondensação dos prepolímeros acetilados. Introdução do fármaco: Caracterização do CPH:SA: Peso Molecular e sua distribuição: Cromatografia de exclusão molecular. Propriedades térmicas e caracterização morfológica. Caracterização micro estrutural. CPH:SA Brilliant bluep-nitroanilino

8 Cromatografia de exclusão molecular: Passagem da amostra segundo uma coluna com um meio poroso. As partículas de menor dimensão são retidas no meio. Microscopia de força atómica (AFM): A passagem da sonda na superfície da amostra varia a sua posição segundo z. O transdutor converte a força da sonda em energia eléctrica analisada pelo computador.

9 Calorimetria exploratória diferencial (DSC): Constituído por uma amostra e substância de referência. A variação da temperatura do polímero é acompanhado pela substância de referência. As diferentes variações ocorrem em pontos de transição de fase. Difracção de raio-X (WAXD): Teoria baseada na lei de Bragg. Utilizado para determinar a estrutura das partículas poliméricas.

10 Massa em número Massa em peso Índice de polidespersão > 1 polidesperso = 1 monodisperso

11 Fracção de cristalinidade (elevada ordem tri-dimensional) na amostra de polímero Pode ser calculada utilizando Difracção de Raios-X área sob os picos cristalinos (A c ) dividida pela área total sob o padrão de difracção (A t ) Difracção de Raios-X e Calorimetria Diferencial Calcula-se relativamente ao grau de cristalinidade dos homopolímeros

12 Equação de Thomson-Gibbs Temperatura de fusão de um cirstal de espessura L Temperatura de fusão de equilibrio de um cristal de espessura infinita Calor de fusão por unidade de volume dos cristais Energia livre da superfície lateral por unidade de área dos enrolamentos da cadeia H obtido directamente de dados de calorimetria diferencial e =70 erg/cm 3

13 Aplicação preferencial ao estudo de homopolímeros Utilização em copolimeros tem se mostrado adequada para a previsão da espessura lamelar do cristal nestes polímeros Resultados médios enquadram-se no intervalo definido pelo erro experimental Mandelkern et al (Macromolecules, 1994) Lu et al (Macromolecules, 1994) Mallapragada (J. Polym Sci: Part B: Polym Phys, 1996)

14 Têmpera do polímero aumenta a mobilidade da cadeia, permitindo que as lamelas se rearragem e cresçam Fig. ??. Representação gráfica de T m vs T c para o poli(SA).

15 Ao introduzir-se um fármaco no polímero, ocorre o fenómeno de depressão crioscópica Parâmetro de interacção polímero-fármaco = B / T Fracção volúmica do fármaco Temperatura de fusão da mistura Temperatura de fusão inicial Volume molar da unidade de repetição do polímero Volume molar de fármaco Constante dos gases perfeitos

16 Propriedade Composição CPH : SA 0:10020:8050:5080:20 M n (g/mol) M w (g/mol) PDI T m (ºC) T g (ºC) T m1 (ºC) T m (ºC) H puro (J/g) L (nm) X WAXD (%) X DSC (%)

17 À medida que a fracção de CPH aumenta, os picos de difracção deixam de estar bem definidos, confluindo para um único pico largo FRACÇÃO DE CRISTALINIDADE DIMINUI Fig. ??. Padrões de difracção de raios-X poly(SA) CPH:SA 20:80 CPH:SA 50:50 CPH:SA 80:20

18 Temperaturas de fusão relativamente baixas Reduz a probabilidade de desnaturação por calor das moléculas nas quais foi incorporado o fármaco O calor de fusão diminui à medida que o conteúdo em CPH aumenta CRISTALINIDADE DIMINUI Fig. ??. Termogramas de DSC

19 Uniformizar tamanho e formato das legendas Confirmar numeração Fazer animações Referências ao longo dos slides aos locais de onde foram retiradas as imagens Bibliografia

20 Detecção topográfica Detecção de fase copolímero SBS (polystyrene-block-polybutadiene-block-polystyrene ) Separação de microfases ????

21 Detecção topográfica Poli(SA) Detecção topográfica 50:50 CPH:SA Detecção de fase 50:50 CPH:SA Detecção de fase Poli(SA) Detecção topográfica semelhante à detecção de fase / Domínios de contraste na detecção de fase estão visíveis como diferenças de amplitude na detecção topográfica Não há separação de microfases !

22 Detecção topográfica não é semelhante à detecção de fase / Domínios de contraste na detecção de fase não estão visíveis como diferenças de amplitude na detecção topográfica Há separação de microfases ! Detecção topográfica 80:20 CPH:SA Detecção topográfica 20:80 CPH:SA Detecção de fase 20:80 CPH:SA Detecção de fase 80:20 CPH:SA

23 1 H NMR Ron et al (Macromolecules, 1991) Para um elevado conteúdo de um dos monómeros, o copolímero tem um comportamento em blocos Comportamento em blocos conduz à separação de microfases

24 Termogramas obtidos através de DSC do poli(SA) com 15% de brilliant blue. a) Sem têmpera; b) Têmpera de 65 o C; c) Têmpera de 70 o C; d) Têmpera de 75 o C. 0 fármaco brilliant blue não influencia os valores de temperatura de fusão do polímero poli(SA)

25 Padrão de difracção de raios-X do poli(SA) com várias proporções de brilliant blue. a) 0%; b) 15%; c) 30%; d) 45%. Aparecimento de um padrão característico após a adição do fármaco ( 31<2 <40 ) Alterações muito pequenas nos valores de cristalinidade

26 Termogramas obtidos através de DSC do poli(SA) com a) 0%, b) 5%, c)10% e d) 15% do fármaco p- nitroanilina. 0 fármaco p-nitroanilina conduz a uma diminuição dos valores de temperatura de fusão do polímero poli(SA)

27 = 4214/T(K) Não se verifica o aparecimento de um padrão característico após a adição do fármaco Redução da cristalinidade 10% Padrão de difracção de raios-X do poli(SA) com várias proporções de p-nitroanilina. a) 0%; b) 5%; c) 10%; d) 15%. Recta cujo declive corresponde ao parâmetro de interacção entre o polímero e o fármaco p-nitroanilina.

28 1.Existe separação de microfases para composições específicas do copolímero CPH:SA – 20:80 e 80:20 2.Técnica de AFM forneceu evidências físicas acerca da separação de microfases… …mas sem fornecer informações acerca das dimensões dos domínios de separação Small Angle X-ray Scattering (SAXS) O conhecimento adequado das dimensões destes domínios permitirá um maior esclarecimento no que se refere ao processo de libertação controlada de fármacos !!!

29 3.Comportamento em blocos para as composições 80:20 e 20:80 do copolímero CPH:SA 4.A introdução de fármacos hidrofóbicos (p-nitroanilina) em polímeros relativamente hidrofóbicos (poli(SA)) causa uma diminuição nos valores de temperatura de fusão e no grau de cristalinidade, ou seja… … fármacos hidrofóbicos interagem com polímeros relativamente hidrofóbicos

30 5.Espectroscopia fotoelectrónica de raios X – XPS – para uma análise química mais detalhada das estruturas cujas microfases se separam 6.Medições dos ângulos de contacto têm vindo a permitir uma quantificação dos graus de hidrofobicidade dos fármacos e dos polímeros

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32 IUPAC. Compendium of Chemical Terminology, 2nd ed. (the "Gold Book"). Compiled by A. D. McNaught and A.Wilkinson. Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997). XML on-line corrected version: (2006-) created by M. Nic, J. Jirat, B. Kosata; updates compiled by A. Jenkins. ISBN doi: /goldbook. Last update: ; version: doi: /goldbook


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