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1 FIOCRUZ Substâncias com potencial atividade anti-HIV e/ou antimalarial. Claudia Regina Brandão Gomes Instituto de Tecnologia em Fármacos - Far-Manguinhos.

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1 1 FIOCRUZ Substâncias com potencial atividade anti-HIV e/ou antimalarial. Claudia Regina Brandão Gomes Instituto de Tecnologia em Fármacos - Far-Manguinhos Fiocruz

2 2 FIOCRUZ

3 3

4 4 Dados da UNAIDS – WHO (Dezembro de 2007)

5 5 FIOCRUZ Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)

6 6 FIOCRUZ Ciclo de vida do HIV

7 7 FIOCRUZ Inibidores da Transcriptase Reversa do HIV análogos de nucleosídeos.

8 8 FIOCRUZ Inibidores da Transcriptase Reversa do HIV análogos de nucleotídeos.

9 9 FIOCRUZ Inibidores da Transcriptase Reversa do HIV não nucleosídicos.

10 10 FIOCRUZ Licença Compulsória do Efavirenz O efavirenz é utilizado por pacientes no Brasil (38% dos pacientes em tratamento) Desde novembro de 2006, o governo brasileiro vem tentando negociar com a empresa detentora da patente deste medicamento – a Merck Sharp & Dohme – uma redu ç ão do pre ç o

11 11 FIOCRUZ Inibidor de Fusão Fuzeon

12 12 FIOCRUZ Alguns inibidores da Protease do HIV.

13 13 FIOCRUZ No Mestrado

14 14 FIOCRUZ

15 15 FIOCRUZ No Doutorado

16 16 FIOCRUZ

17 17 FIOCRUZ HEPT Ainda no Doutorado

18 18 FIOCRUZ NH 2 EtO 2 C HEtO CO 2 Et N H EtO 2 CCO 2 Et N H O CO 2 Et Etanol refluxo Dowtherm A refluxo 1) BSTFA / CTMS / CH 3 CN 2) cadeia acíclica / TMSOTf R R R O O O OO H 2 SO 4 O OAcAcO cadeia acíclica quinolonas R = 6-Me; 6-NO 2 ; 7-Me N O CO 2 Et R O AcO 6a : R = 6-Me; 6b : R = 7-Me; 6c : R = 6-NO 2 1) NaOH / EtOH 0,07N 2) Dowex 50 H+ N O CO 2 H R O HO 7a : R = 6-Me; 7b : R = 7-Me; 7c : R = 6-NO 2

19 19 FIOCRUZ

20 20 FIOCRUZ

21 21 FIOCRUZ Oswaldo Cruz Formou-se em medicina em Especializou-se em Bacteriologia. Em 1900 é inaugurado Instituto Soroterápico Federal. Em 1902, Oswaldo Cruz assume a direção-geral do Instituto.

22 22 FIOCRUZ Do Instituto Soroterápico Federal à Fundação Oswaldo Cruz Instituto de Patologia Experimental de Manguinhos 1908 Instituto Oswaldo Cruz 1974 Fundação Oswaldo Cruz

23 23 FIOCRUZ Parte do Organograma da Fundação Oswaldo Cruz.

24 24 FIOCRUZ IPEC INCQS

25 25 FIOCRUZ ICICT

26 26 FIOCRUZ Centro de Pesquisa Aggeu Magalhães Centro de Pesquisa René Rachou Centro de Pesquisa Leônidas e Maria Deane

27 27 FIOCRUZ Bio-Manguinhos Antigo Laboratório de Tecnologia em Produtos Biológicos de Manguinhos. Maior produtor de vacinas e kits e reagentes para diagnóstico de doenças infecto-parasitárias da América Latina.

28 28 FIOCRUZ Antigo Laboratório de Tecnologia em Quimioterápicos de Manguinhos. Instituto de Tecnologia em Fármacos / Far-Manguinhos Capacidade instalada de 1,62 bilhão de unidades farmacêuticas. Far-Manguinhos

29 29 FIOCRUZ Instituto de Tecnologia em Fármacos / Far-Manguinhos. Missão Contribuir para a promoção da saúde pública por meio da produção de medicamentos, do desenvolvimento tecnológico e da difusão de conhecimentos. Visão Ser um centro de referência da pesquisa, do desenvolvimento e da produção farmacêutica brasileira.

30 30 FIOCRUZ Os laboratórios atuam nas seguintes áreas: Química de produtos naturais Síntese orgânica Farmacologia aplicada Plataforma analítica

31 31 FIOCRUZ Síntese Orgânica A prioridade do setor é buscar soluções para a síntese de fármacos com atividade sobre AIDS e doenças negligenciadas, como: AIDS malária doença de Chagas leishmaniose tuberculose hanseníase

32 32 FIOCRUZ Síntese em escala laboratorial de antiretrovirais O início do Grupo AIDS em Far-Manguinhos

33 33 FIOCRUZ

34 34 FIOCRUZ Mapa da Malária no mundo OMS 2007

35 35 FIOCRUZ Mapa da Malária no Brasil

36 36 FIOCRUZ Ciclo de vida do Plasmodium Anopheles fêmea Cunico, W.; Carvalho, S.A.; Gomes, C.R.B.; Marques, G.H. Rev. Bras. Farm. 2008, 89, 49.

37 37 FIOCRUZ Malária Situação atual: Baixo investimento Resistência aos fármacos Alta toxicidade dos fármacos mais utilizados Necessidade de fármacos com novos mecanismos de ação (alvos terapêuticos)

38 38 FIOCRUZ Alguns Fármacos utilizados no tratamento da malária. Cunico, W.; Carvalho, S.A.; Gomes, C.R.B.; Marques, G.H. Rev. Bras. Farm. 2008, 89, 49.

39 39 FIOCRUZ Fixed-dose Artesunate-based Combination Therapies for Malaria (FACT) Cunico, W.; Carvalho, S.A.; Gomes, C.R.B.; Marques, G.H. Rev. Bras. Farm. 2008, 89, 49.

40 40 FIOCRUZ Mecanismo de Hidrólise do substrato natural da Aspartil protease O objetivo é mimetizar o estado transição impedindo a hidrólise da amida

41 41 FIOCRUZ Moléculas desenvolvidas como isósteros do intermediário da hidrólise da amida

42 42 FIOCRUZ Síntese de análogos de inibidores da protease do HIV.

43 43 FIOCRUZ Planejamento das moléculas Propostas

44 44 FIOCRUZ Síntese das benzilpiperazinas Mehanna, A. S.; Kim, J. Y. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, Craig, J. C.; Young, R. J. Org. Syntheses Coll. Vol , 88. Howell, S. J.; Spencer, N.; Philp, D. Tetrahedron 2001, 57, 4945.

45 45 FIOCRUZ HH9a HNH 2 9m OCH 2 O- 9g OMe 9f HNO 2 9e HOMe9d HCl9c HF9b m.p. ( 0 C)Yield (%)R2R2 R1R1 Síntese dos intermediários

46 46 FIOCRUZ Atividade antimalarial in vitro (IC 50 em g/mL)

47 47 FIOCRUZ

48 48 FIOCRUZ Raio-X de um derivado da série 3

49 49 FIOCRUZ

50 50 FIOCRUZ

51 51 FIOCRUZ Ph BocHNN OHN IC 50 = 7,7 ± 0,5 9d O

52 52 FIOCRUZ Síntese das moléculas propostas Série 10

53 53 FIOCRUZ Atividade antimalarial in vitro (IC 50 em g/mL)

54 54 FIOCRUZ IC Ligação hidrogênio da Plm II com a substância 10f Substância 5l em amarelo, EH58 em lilás

55 55 FIOCRUZ

56 56 FIOCRUZ Síntese das moléculas propostas Série 11

57 57 FIOCRUZ Atividade antimalarial in vitro (IC 50 em g/mL)

58 58 FIOCRUZ Síntese das moléculas propostas Série 12 Trabalho de final de curso – Diego Ornelas – IQ/UFF

59 59 FIOCRUZ Atividade antimalarial in vitro (IC 50 em g/mL)

60 60 FIOCRUZ Síntese das moléculas propostas Série 13

61 61 FIOCRUZ Outros projetos em andamento Hidroxietilpiperonilaminas

62 62 FIOCRUZ Análise Retrossintética

63 63 FIOCRUZ Hidroxietilisopropilaminas

64 64 FIOCRUZ Análise Retrossintética

65 65 FIOCRUZ Conclusão Baixa eficácia no tratamento da AIDS Cepas de Plasmodium resistentes aos fármacos em uso clínico Moléculas com atividade antimalarial superior ao do Saquinavir.

66 66 FIOCRUZ Agradecimentos

67 67 FIOCRUZ Agradecimentos Dr. Ernesto Caffarena Programa de Computação Científica (PROCC/Fiocruz). Dra. Carmen Penido Departamento de Farmacologia Aplicada Fiocruz. Dr. Eduardo Caio Torres Instituto Oswaldo Cruz/ Fiocruz Dra Maria Cecília Bastos Vieira de Souza e Dr. Vitor Francisco Ferreira Instituto de Química da UFF Dra Izabel Cristina Frugullhetti Instituto de Biologia da UFF Dr. Wilson Cunico Universidade Federal de Pelotas Dra. Antoniana U. Krettli Centro de Pesquisa René Rachou, Fiocruz/MG Dr. Marcus Vínicius Nora de Souza

68 68 FIOCRUZ

69 69 FIOCRUZ

70 70 FIOCRUZ

71 71 FIOCRUZ


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