Fármacos e Quiralidade: uma abordagem sobre formas puras e racêmicas. Ana Paula Sena Costa Farmácia

FÁRMACOS QUIRAIS Imagens no espelho uma da outra e não são sobreponíveis, nem por rotação nem por translação; Enantiômero é um de dois estereoisômeros de um composto quiral - pode ser a base do efeito terapêutico pretendido. Quiralidade é um fenômeno em que um objeto ou um sistema não pode ser sobreposto à sua imagem especular. A quiralidade manifesta-se qndo há um centro de assimetria. Retirado de http://qnesc.sbq.org.br/online/cadernos/03/quiral.pdf

Apresentado por Ana Paula Sena Costa FÁRMACOS QUIRAIS Misturas Racêmicas - mistura de enantiômeros; 50% Levógiro (L,-) + 50% Dextrógiro(D,+) Enantiômeros Puros – presença de um dos dois enantiômeros ; Notação R (sentido de rotação horário) e S (sentido de rotação anti- horário). Notação R e S: determinar qual é o arranjo espacial correto para cada esterereoisômero do fármaco separado. Apresentado por Ana Paula Sena Costa

SÍNTESE DE FORMAS RACÊMICAS E ENANTIÔMERAS PURAS Síntese Orgância - construção de moléculas orgânicas através de processos químicos; Racêmica ou assimétrica A síntese orgânica aplica os conhecimentos da química orgânica, visando, entre outras coisas, a preparação de novas moléculas ou de moléculas já conhecidas. O enorme desenvolvimento dessa área do conhecimento, nos últimos vinte anos, possibilitou um grande avanço da química, principalmente na preparação de fármacos. Uma síntese orgânica de moléculas que contêm centros assimétricos pode ser classificada como racêmica ou assimétrica. O produto de uma síntese racêmica será um fármaco composto de uma mistura de seus possíveis estereoisômeros em partes iguais. Por outro lado, o produto de uma síntese assimétrica será um fármaco de elevada pureza óptica, ou seja, se estiver contaminado com o outro estereoisômero será em quantidades inferiores a 5%.

Apresentado por Ana Paula Sena Costa FÁRMACOS QUIRAIS Formas Racêmicas X Formas Puras Dose aumentada, pois somente metade tem o efeito farmacológico desejado; Paciente ingere, a cada dose, 50% de uma substância química desnecessária; Efeitos colaterais; Custo. Apresentado por Ana Paula Sena Costa

FÁRMACOS QUIRAIS O único fator, no nosso entender, que dificulta a venda de fármacos quirais em sua forma opticamente pura é o custo de uma síntese assimétrica. Normalmente, os métodos usados são caros, o que eleva o preço final do fármaco para o consumidor. Fonte: Adaptado de Federsel (1993) e Chan (1993)

ORIENTAÇÃO ESPACIAL INTERAÇÃO COM RECEPTOR BIOLÓGICO Enantiômero 1 Enantiômero 2 A orientação espacial de uma molécula é importante na interação com o seu receptor biológico. Considerando que o local último onde um fármaco irá exercer a sua ação – o receptor alvo – é majoritariamente de natureza quiral, incluindo proteínas e polissacarídeos, fácil é deduzir que a tridimensionalidade tem um papel determinante no fenômeno do reconhecimento molecular entre a molécula do fármaco e a biomacromolécula receptora. Receptor biológico Retirado: http://www.qmc.ufsc.br/qmcweb/artigos/drogas_quirais.html Apresentado por Ana Paula Sena Costa

QUIRALIDADE E TERAPÊUTICA DE FÁRMACOS 1- A atividade biológica desejada é atribuída a apenas um dos enantiômeros, enquanto que o outro é inativo: Ibuprofeno (Advil, Motrin, Nuprin): vendido na forma racêmica. Isômero (S): anti-inflamatório, analgésico. Isômero (R): não tem ação. Apresentado por Ana Paula Sena Costa

QUIRALIDADE E TERAPÊUTICA DE FÁRMACOS 2 - Ambos os enantiômeros apresentam potência e atividades similares: Prometazina (conhecido comercialmente Fenergan) – Anti-histamínico H1 Terfenidina (retirada do mercado) - Anti-histamínico H1 Estes são dois casos típicos onde a produção (com subseqüente administração) do isômero puro não oferece nenhuma vantagem frente à forma de racemato.   Terfenadina Apresentado por Ana Paula Sena Costa

QUIRALIDADE E TERAPÊUTICA DE FÁRMACOS 3 - Enantiômeros com atividades similares mais potências diferentes: FÁRMACO EFEITO ADRENALINA A FORMA (-) É 20 VEZES MAIS ATIVA E IGUALMENTE MAIS TÓXICA SALBUTAMOL A FORMA R (-) É 80 VEZES MAIS ATIVA QUE A FORMA S (+) ANFETAMINA A FORMA (+) É 2 VEZES MAIS ATIVA QUE O ENATIÔMERO (-) WARFARINA ISÔMERO S (-) É CERCA DE 2 A 5 VEZES MAIOR QUE R (+) CITALOPRAM ENANTIÔMERO PURO S (+) MUITO MAIS POTENTE QUE O SEU ANTÍPODA VERAPAMIL R (+) É 8 A 10 VEZES MENOS POTENTE NA SUA AÇÃO CÁRDIO-DEPRESSORA PROPAFENONA S (+) EFEITO B-BLOQUEADOR 100 VEZES MAIOR QUE R (-) Apresentado por Ana Paula Sena Costa

QUIRALIDADE E TERAPÊUTICA DE FÁRMACOS 4 - Um enantiômero antagoniza o efeito secundário de outro: Indacrinona (anti - hipertensivo) Enantiômero (+) atividade diurética e também pelo efeito secundário enquanto que seu par (-) atua reduzindo os níveis de ácido úrico. Indacrinona Apresentado por Ana Paula Sena Costa

QUIRALIDADE E TERAPÊUTICA DE FÁRMACOS 5 - Um enantiômero pode ser o responsável principal pela ação terapêutica desejada e o outro pelos efeitos secundários: L – Dopa (anti-parksoniano) a maioria dos efeitos colaterais, como granulocitopenia, é devida ao isômero D-Dopa. Apresentado por Ana Paula Sena Costa

QUIRALIDADE E TERAPÊUTICA DE FÁRMACOS 6 - Atividade existe para os dois isômeros, mas o efeito indesejado é atribuído a apenas um deles: Prilocaína (ação anestésica local) Atividade anestésica - ambos os isômeros Toxicidade devida a apenas um dos enantiômeros. Talidomida (forma racêmica para aliviar a náusea matinal em mulheres grávidas) isômero (S): teratogênico isômero (R): sedativo e analgésico Apresentado por Ana Paula Sena Costa

TRÁGICO CASO DA TALIDOMIDA Mais de 10000 crianças foram afetadas por este fármaco e 40% destas morreram no primeiro ano de vida. Figura – Vítimas de malformações pela Talidomida. Apresentado por Ana Paula Sena Costa

QUIRALIDADE E TERAPÊUTICA DE FÁRMACOS 7 - Cada enantiômero possui diferentes tipos de atividade de interesse terapêutico: α-dextropropoxifeno Darvon®, (2S, 3R)-(+)-dextropropoxifeno que possui atividade analgésica; Novrad®, (2R, 3S)-(-)-levopropoxifeno é um antitussígeno, atividade totalmente distante dos efeitos analgésicos. Apresentado por Ana Paula Sena Costa

QUIRALIDADE E TERAPÊUTICA DE FÁRMACOS 8 - Um mistura de diastereoisômeros pode levar a efeitos benéficos: Labetalol (anti-hipertensivo) isômero RR atividade b-bloqueador e o isômero SR alfa-bloqueador; os outros 50% dos isômeros são inativos, podendo ser considerados como impureza. (...) que não são separadas, pois consiste em um processo caro. Apresentado por Ana Paula Sena Costa

Apresentado por Ana Paula Sena Costa CONCLUSÃO Enantiômeros - compostos quimicamente diferentes, pois biologicamente eles comportam-se de maneira diferenciada; Grande avanço na síntese assimétrica; Vantagens de fármacos enantiômeros puros; Segurança, eficácia e efetividade. Apresentado por Ana Paula Sena Costa

Apresentado por Ana Paula Sena Costa BIBLIOGRAFIA FERREIRA, V. F.; BARREIRO, E. J. L. & COSTA, P. R. R., 1996. Substâncias enantiomericamente puras: Motivações acadêmicas e implicações industriais. Ciência Hoje. Eliel, E. L.; Wilen, S. H.; Stereochemistry of Organic Compounds, New York, John Wiley, 1994. LEDNICER, D. Strategies for organic drug synthesis and design. Nova Iorque: John Wiley & Sons, p. 53-57, 1998. Smith D. F. Em: Smith D. F. (ed.). Handbook of Stereoisomers: Therapeutic Drugs, Boca Raton, Florida, CRC Press, 1989; 1-6. Lima V. L. E. Química Nova, 1997; 20(6): 657. Hyneck, M.; Dent, J.; Hook, J. Chirality: Pharmacological Action and Drug Development. in: Chirality in Drug Design and Synthesis. C. BROWN ed. Londres, Academic Press, 1990. Apresentado por Ana Paula Sena Costa

Apresentado por Ana Paula Sena Costa Obrigado pela Atenção!!!! Apresentado por Ana Paula Sena Costa