A sepse neonatal como fator de risco para alteração no neurodesenvolvimento em prematuros de muito baixo peso ao nascer Rachel C. Ferreira, Rosane R. Mello, Kátia S. Silva Instituto Fernandes Figueira, Fundação Oswaldo Cruz FIOCRUZ), Rio de Janeiro, RJ, J Pediatr (Rio J). 2014;90:293-9  Larissa Sad (R2 em Pediatria/HRAS/HMIB/SES/DF) Orientador: Dr José Ricardo Laranjeiras www.paulomargotto.com.br Brasília, 8 de dezembro de 2014

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Introdução A sepse  manifestações sistêmicas decorrentes da invasão e multiplicação bacteriana na corrente sanguínea, podendo ocasionar elevada mortalidade e morbidade neonatal. Recém-nascidos (RN) prematuros apresentam maior risco de desenvolver sepse. Infecções perinatais e neonatais apresentam associação com: Alterações do neurodesenvolvimento em RN prematuros. Atraso do desenvolvimento Paralisia cerebral Mortalidade neonatal.

Objetivo Avaliar a sepse neonatal como fator de risco para a alteração no neurodesenvolvimento de crianças nascidas prematuras de muito baixo peso, aos 12 meses de idade corrigida.

Métodos Coorte prospectiva Realizado em Unidade de referência para RN de alto risco em um Hospital terciário.

Métodos Critérios de inclusão: Período: nascidos de 2004 a 2010 Recém nascidos prematuros Peso de nascimento inferior a 1.500 g Período: nascidos de 2004 a 2010

Métodos Critérios de exlusão Malformações congênitas; Síndromes genéticas; Nascidos em outras maternidades; Óbitos neonatais e pós-neonatais; Crianças não avaliadas pela escala Bayley

Métodos Sepse neonatal Presença de hemocultura positiva Sinais clínicos (Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Neonatologia: critérios nacionais de infecções relacionadas à assistência à saúde. 2a versão. 2010) Taquipnéia, retração esternal e/ou subcostal, gemência e cianose, apnéia, instabilidade na temperatura corporal, hiper ou hipoglicemia, perfusão periférica insatisfatória, intolerância alimentar, hipotensão arterial e hipoatividade. Sinais laboratoriais sugestivos de infecção Hemograma com três ou mais parâmetros alterados Proteína C-reativa > 0,5 mg/dL, hemocultura negativa ou não realizada, ausência de evidência de infecção em outro sítio e terapia antimicrobiana instituída e mantida. Leucocitose (≥ 25.000 leucócitos ao nascimento ou ≥ 30.000 entre 12-24 h ou > 21.000 leucócitos com mais de 48 h de vida); leucopenia (≤ 5.000 leucócitos); neutrofilia ou neutropenia; elevação do número de neutrófilos imaturos; índice neutrofílico aumentado; razão dos neutrófilos imaturos sobre segmentados ≥ 0,3; neutrófilos com vacuolização e granulação tóxica; plaquetopenia (< 150.000) (Rodwell RL et al, 1988)

Métodos Os RN após a alta da UTI foram acompanhados no Ambulatório de Seguimento de RN de Risco, e a avaliação clínica/neurológica foi realizada por Pediatra e Fisioterapêuta mensalmente, até os 12 meses. Observação da postura e movimentação espontânea, tônus muscular nos vários segmentos corporais (cervical, axial, membros e cintura escapular), assimetrias e reflexos, de acordo com o protocolo Amiel-Tison e Grenier e os marcos do desenvolvimento motor. Alteração neuromotora  uma ou mais alterações associadas nos vários segmentos corporais, como: alteração do tônus muscular, alteração da postura, alteração da movimentação espontânea, exame neurológico alterado e Atraso do desenvolvimento motor  criança não adquiriu os marcos motores adequados para a idade corrigida.

Métodos A Escala Bayley do Desenvolvimento Infantil foi aplicada por Psicólogas habilitadas aos 12 meses de idade corrigida, sendo avaliadas as áreas mental e psicomotora. Normais  iguais ou superiores a 85; Atraso moderado entre 70 e 84; Atraso significativo  inferiores a 70.

Métodos Os desfechos do estudo foram: Desenvolvimento neuromotor aos 12 meses (incluindo a avaliação clínica/neurológica e os resultados da área motora da escala Bayley) Desenvolvimento mental.

Métodos O desenvolvimento neuromotor e o desenvolvimento mental aos 12 meses das crianças que apresentaram sepse neonatal foram comparados aos das crianças sem sepse. A associação entre a variável de exposição (sepse) e as variáveis desfecho (desenvolvimento neuromotor e mental) foi verificada através de análise multivariada (regressão logística). A presença de potenciais fatores de confusão foi avaliada a partir da associação das covariáveis com a exposição e com os desfechos

Métodos Covariáveis: Dados demográficos; Condição socioeconômica familiar; Aspectos relacionados ao período perinatal, Intervenções e morbidades neonatais. As informações pós-neonatais Frequeência à creche Internação no primeiro ano de vida.

Métodos Displasia broncopulmonar (DBP)  uso de oxigênio por 28 dias ou mais. Enterocolite necrotisante  casos de necessidade de tratamento clínico ou cirúrgico. Persistência do canal arterial  presença de sopro cardíaco, taquicardia, precórdio hiperdinâmico e pulso amplo e confirmado por ecocardiograma. Foram realizados exames de ultrassonografia cerebral seriados nas primeiras duas semanas de vida, na alta hospitalar e na investigação da lesão cerebral

Análise estatística Utilizados os programas Epi Info versão 3.5.1 e SPSS 17. Testes estatísticos para diferenças de médias (F statistics ou Kruskal Wallis) e proporções (Qui- quadrado) Nível de significância (P) foi de 0,05. A associação entre as variáveis de exposição e de desfechos foi verificada através do cálculo da odds ratio (OR). Como foi feita a regressão logística para avaliar a possível identificação de fatores de confundimento:

Análise estatística Foram selecionadas as variáveis que apresentaram associação tanto com a exposição principal – sepse confirmada, sepse clínica e sepse (confirmada e clínica associadas) – quanto com os desfechos (desenvolvimento neuromotor e mental), com nível de significância inferior a 0,20. Foi investigada a variação na magnitude da associação entre a sepse e o desenvolvimento neuromotor e entre sepse e Vdesenvolvimento mental quando ajustadas para cada uma destas variáveis do estudo, definidas como potenciais fatores de confundimento na etapa pregressa. As variáveis cujo ajuste causou uma mudança maior que 10% no risco da variável exposição principal (sepse) foram selecionadas para os modelos multivariados (regressão logística), que foram construídos separadamente para cada desfecho. No modelo final, foram consideradas as variáveis com nível de significância de 0,05. Consultem Regressão Logística (como fazer no SPSS e como interpretar) em:

Resultados No período estudado foram admitidos 448 RN de muito baixo peso. Foram excluídas: 105 crianças Óbitos: 86 Não compareceram à primeira consulta após a alta: 9 Portanto, iniciaram o acompanhamento no Ambulatório de Seguimento 248 crianças. 6 óbitos no primeiro ano de vida 48 não compareceram às consultas População final do estudo  194 crianças Características da população (Tabela 1; Tabela 2) (população com alta gravidade clínica, onde quase a metade apresentou sepse e cerca de 1/3,DBP)

Resultados

Foi estatisticamente significativa a diferença entre os grupos no que se refere à ocorrência dos desfechos, sendo mais frequente no grupo com sepse (tabela 3) No desenvolvimento motor, foi constatada uma frequência duas vezes maior de PDI alterado (< 85) nas crianças com sepse (55,8%) do que nos pacientes sem sepse (23,1%). Foi significativa a diferença entre as médias do PDI das crianças com sepse (81 DP 15,4) e das sem sepse (90,8 DP:13,9), Foi significativa a diferença entre as médias do MDI das crianças com sepse (83 DP 14,3) e das sem sepse (89,2 DP 12).

Resultados Sepse X Desenvolvimento neuromotor e mental: Na análise bivariada entre a variável de exposição (sepse) e os desfechos (desenvolvimento neuromotor e desenvolvimento mental): Sepse X Desenvolvimento neuromotor e mental: Crianças com sepse apresentaram 4 vezes mais chances de apresentar alteração do desenvolvimento neuromotor aos 12 meses do que aquelas que não apresentaram infecção (OR: 4,16 IC: 2,26-7,65) Sepse confirmada X desfecho neuromotor: Crianças com sepse confirmada apresentaram cerca de 3 vezes mais chances de ter alteração neuromotora aos 12 meses (OR: 2,99 IC: 1,25-7,17) do que as crianças sem sepse confirmada.

Resultados Fatores de confusão na associação da sepse com o desenvolvimento neuromotor: Peso < 1.000 g; Idade gestacional < 28 semanas; Sexo masculino; Pneumonia neonatal; Hemorragia Peri- intraventricular; Assistência ventilatória; Persistência do canal arterial; Displasia broncopulmonar.

Resultados A Tabela 4 mostra que, para o desenvolvimento neuromotor, após ajuste para cada uma das possíveis variáveis de confundimento, foram selecionadas para o modelo logístico multivariado as variáveis DBP, PCA e sexo masculino. a sepse neonatal permaneceu significativamente associada a alterações do desenvolvimento neuromotor aos 12 meses de idade corrigida. As crianças com sepse apresentaram 2,5 vezes mais chances de desenvolver alteração do desenvolvimento neuromotor em relação àquelas sem sepse (OR: 2,50; IC: 1,23- 5,10). Pôde ser observado que a DBP apresentou significância estatística limítrofe para associação com a alteração do desenvolvimento neuromotor (OR: 2,06 IC: 0,97-4,4).

Resultados Considerando separadamente a sepse confirmada como exposição, após ajuste para cada uma das possíveis variáveis de confundimento, foram selecionadas para entrar no modelo logístico multivariado: DBP, PCA e idade gestacional inferior a 28 semanas. Após o controle destes fatores de risco: a sepse confirmada não mostrou associação com alterações do desenvolvimento neuromotor (OR: 1,6 IC: 0,6-4,2). Considerando a sepse clínica como exposição, após o controle dos fatores de risco, a sepse clínica permaneceu significativamente associada a alterações do desenvolvimento neuromotor (OR: 1,99 IC: 1,02-3,9). (Tabela 4)

Resultados Na análise bivariada entre a variável de exposição (sepse) e o desfecho (desenvolvimento mental), foi verificado que as crianças com sepse apresentaram 1,9 vezes mais chance de alteração MDI do que aquelas sem sepse (OR+1,9 com IC: 1,05-3,40). Na análise bivariada, a variável sepse confirmada (OR: 1,82; IC: 0,78-4,24) e sepse clínica (OR: 1,50; IC: 0,8- 2,78) não mostraram associação com o desfecho alteração no MDI.

Após o controle destes fatores de de risco: Resultados Para o desenvolvimento mental, após ajuste para cada uma das possíveis variáveis de confundimento, foram selecionadas para o modelo logístico multivariado as variáveis DBP, pneumonia neonatal e sexo masculino. Após o controle destes fatores de de risco: a sepse neonatal perdeu a significância estatística, não permanecendo associada a alterações do desenvolvimento mental aos 12 meses de idade corrigida (OR: 1,05: IC: 0,52-2,14) (Tabela 4).

Discussão O presente estudo demonstrou que as crianças prematuras de muito baixo peso que apresentaram infecção neonatal têm 2,5 vezes mais chances de apresentar desenvolvimento neuromotor alterado aos 12 meses de idade corrigida, independentemente dos outros fatores de risco Sepse confirmada como fator de risco para alteração do desenvolvimento neuromotor, após controlar para os outros fatores de confundimento, a associação perdeu a significância estatística provavelmente pelo pequeno número de casos confirmados No entanto a sepse clínica demonstrou um fator independente para a alteração neuromotora

Discussão Em estudo multicêntrico com mais de 6.000 crianças, RN com sepse clínica apresentaram chances (OR: 1,6; IC: 1,3-2,0) similares às crianças com sepse confirmada (OR: 1,5; IC: 1,2-1,9) de alteração neuromotora grave entre 18 e 22 meses (Stoll BJ et al, 2004). No estudo de Kohlendorfer et al (2009), as crianças que desenvolveram sepse neonatal apresentavam três vezes mais chances de desenvolvimento neuromotor e cognitivo alterados (PDI e MDI < 85) aos 12 meses de idade corrigida.

Discussão No estudo de Schlapbach LJ et al (uma coorte suiça), as crianças com sepse confirmada apresentavam três vezes mais chances de desenvolver paralisia cerebral, comparadas às sem sepse. Foi observado que as crianças com infecção clínica apresentaram quase duas vezes mais chances de terem paralisia cerebral, porém não houve significância estatística No entanto, no estudo de Schlapbach LJA et al, sepse clínica e a sepse confirmada não mostraram associação com atraso cognitivo.

Discussão Apesar de a hemocultura ser considerada como padrãoouro para sepse, sua sensibilidade é inferior a 50% (Haque KN et al, 2010) os autores incluíram sepse clínca, pois caso contrário haveria uma subestimação dos efeitos da sepse no desenvolvimento neuromotor. Vários autores consideram, em seus artigos recentemente publicados, a sepse clínica separadamente ou associada (referência 26 a 28) à sepse confirmada e empregam critérios semelhantes aos utilizados neste estudo para a classificação da sepse clínica (referências 6,10,28)

Discussão Alterações neuromotoras em crianças nascidas prematuras com infecção neonatal podem ser mediadas pela lesão da substância branca (referências 5,29). Ainda não se sabe qual o mecanismo que gera a lesão da substância branca. Suscetibilidade dos precursores dos oligodendrócitos à inflamação, hipóxia e isquemia (referência 28) No entanto, outros autores Helmes e al (referência 30) não evidenciaram assoiação entre sepse e lesão da substância branca, assim como alterações no neurodesenvolvimento aos 15 meses nos recém-nascidos pré-temos

Discussão Deve ser considerado que parte das alterações neuromotoras podem ser decorrentes das anormalidades neurológicas transitórias observadas nos bebês prematuros até os 18 meses de idade corrigida (Brandt et al, referência 31). Gianní et al (referência 32) enfatizaram a importância da estimulação e intervenção precoces nestas crianças para promoção de um melhor desenvolvimento neuropsicomotor. A idade escolhida para o ponto de coorte (12 meses de idade corrigida) teve como objetivo a detecção precoce de alterações do neurodesenvolvimento e, portanto, uma abordagem terapêutica precoce mais adequada possível, visando promover um desenvolvimento apropriado no futuro.

Conclusão A sepse neonatal comportou-se como fator de risco independente para desenvolvimento neuromotor alterado de crianças prematuras na faixa etária avaliada (12 meses), porém sem associação com o desenvolvimento mental. Sugere-se, a partir dos resultados encontrados, que a criança que desenvolveu sepse no período neonatal, confirmada ou clínica, tenha um acompanhamento diferenciado do seu desenvolvimento neuromotor.

Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Consultem também ESTUDANDO JUNTOS! AQUI E AGORA!

Como interpretamos o leucograma na Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB Infecções bacterianas Autor(es): Paulo R. Margotto, Martha Gonçalves Vieira, Marta David Rocha Exames Complementares Hemograma (HC) - total de neutrófilos ( Manroe e cl) - I/T : VPP: 43% /VPN : 100% - Imaturos - Leucocitose > 25000/mm3 - Leucopenia < 5000/mm3 Realizar com 12 horas de vida - Contagem de Plaquetas: < 150000/mm3 - Proteina C Reativa - Gasometria: Acidose metabólica persistente pH < 7,25 (RN >=1500g) pH:<7,20 (RN<1500g) / HCO3- < 15 Os exames laboratoriais tentam aumentar a avaliação clinica; havendo conflito entre história clínica e exames laboratoriais, INICIAR A ANTIBIOTICOTERAPIA (Os sinais clínicos são os sinais mais importantes!)

SEPSE NEONATAL ÍNDICES DE NEUTRÓFILOS Manroe et al, 1979

SEPSE NEONATAL ÍNDICES DE NEUTRÓFILOS Manroe et al, 1979

SEPSE NEONATAL ÍNDICES DE NEUTRÓFILOS Manroe et al, 1979

SEPSE NEONATAL ÍNDICES DE NEUTRÓFILOS Manroe et al, 1979

SEPSE NEONATAL Mouzinho,1994

SEPSE NEONATAL Células p/mm3 Manroe et al, 1979

SEPSE NEONATAL Manroe et al, 1979

SEPSE NEONATAL Manroe et al, 1979

Stoll BJ, 2005

Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS/ESCS

SEPSE NEONATAL ÍNDICES DE NEUTRÓFILOS inibidor do fator de estimulação de colônias de granulócitos (Zuppa AA et al, 2002) Sexo feminino: 2000 neutrófilos/mm3 a mais x sexo masculino* Trabalho de parto difícil: 3500 neutrófilos/mm3 a mais* Manroe et al, 1979 ; Schmutz, 2008*

Procianoy et al (2010):Sepse e neutropenia em RN de mãe com pré-eclâmpsia A neutropenia foi mais freqüente nos RN do grupo da pré-eclâmpsia; sem diferença na sepse entre os dois grupos

Quando iniciamos o antibiótico (ampicilina + gentamicina)?

Uso Racional de Antibióticos Quando iniciar antibiótico: - Bolsa rota > 24 h - ITU não tratada ou tratada < 72 h - Febre materna - Leucocitose materna - LA fétido ou purulento - Colonização materna pelo Streptococcus grupo ß - Gemelaridade (RN < 1000g): 5 X risco de SGB - Hemograma, PCR, hemocultura - PCR diário (3 dias) RN assintomático com IG < 34 semanas com fatores clássicos INICIAR O ANTIBIÓTICO

Uso Racional de Antibióticos Delimitação da Idade Gestacional < 34 semanas IG na qual inicia - se o aparecimento de substâncias protetoras no LA: peptideos catiônicos, Betalisina, Complexo de zinco, Transferina, peroxidase, Todas as classes de imunoglobulinas Mataloun, 1997

Uso Racional de Antibióticos RN assintomático com IG >34 semanas com ou sem fatores de risco clássicos: Não iniciamos o antibiótico Hemograma com 12 - 24 - 48 h PCR seriado (3 dias) O hemograma não deve ser usado como o único parâmetro de decisão A decisão mais difícil:deve ser a RETIRADA

Uso Racional de Antibióticos Iniciar o antibiótico se: DMH* que não responde ao surfactante / cursa com hipotensão necessitando de drogas vasoativas Acidose metabólica persistente Hiperglicemia Distermia Má perfusão *DMH: doença da membrana hialina

Observem... Flidel-Rimon O et al(2012):Israel Guidelines para detecção de sepse neonatal precoce 2096 RN estudados (36,8±3,8sem) -(1662 assint 635 antib sepse em 1(0,06%) 434 sint 234 com fatores de riscos sepse em 20 (4,6%) Mais de 99% dos RN assintomáticos foram expostos a antibioticoterapia intravenosa na ausência de infecção

QUANDO SUSPENDEMOS O ANTIBIÓTICO EMPÍRICO? Devido ao maior risco de enterocolite necrosante/morte e sepse tardia (aumenta a cada dia do uso de antibioticoterapia empírica, isto é, uso do antibiótico sem infecção), suspendemos o antibiótico entre o 3º ao 5º dia com hemogramas, PCR normais (triagem negativa),sem crescimento bacteriano e RN com boa aparência. Lembrar que após 36 horas, 99% das hemoculturas para bactérias tornam-se positivas; culturas crescendo S epidermidis foram virtualmente todas positivas após 36-48 horas de incubação. -Se a triagem for positiva e a hemocultura for negativa, tratar por 7 dias se a mãe não recebeu antibióticos intraparto e 48 horas se a mãe recebeu antibióticos intraparto.

Uso Racional de Antibióticos Antibioticoterapia empírica prolongada (≥5dias;culturas negativas) Alexandre et al (2011):estudo caso-controle (com e sem enterocolite necrosante- ECN) Após 1-2 dias de exposição ao antibiótico, o risco de desenvolver ECN aumentou 1,19 vezes e continuou a aumentar com a exposição adicional ao antibiótico ( 1,43 para 3-4 dias; 1,71 para 5-6 dias; 2,05 para 7-8 dias; 2,45 para 9 a 10 dias e 2,94 acima de 10 dias) Nos RN SEM SEPSE, A exposição ao antibiótico foi um risco significativamente independente para ECN

Uso Racional de Antibióticos Antibioticoterapia empírica prolongada (≥5dias;culturas negativas) Kupala VS, 2011:365 RN ≤32sem;≤1500g Regressão logística (controle de IG, peso, rotura prematura de membrana, vent mec, uso de leite materno para cada dia de antibioticoterapia empírica inicial, a odds ratio (OR) para sepse tardia, enterocolite necrosante ou morte e para sepse tardia, aumentou significativamente.

PORTANTO.... O diagnóstico e tratamento de neonatos  com suspeita de sepse de início precoce  baseia-se em princípios científicos modificados  pela "arte e experiência" do profissional A terapia antimicrobiana deve ser descontinuada em 48 horas em situações clínica em que a probabilidade da sepse é baixa. Management of Neonates With Suspected or Proven Early-Onset Bacterial Sepsis. Polin RA; the COMMITTEE ON FETUS AND NEWBORN. Pediatrics. 2012 May;129(5):1006-1015. Epub 2012 Apr 30. Artigo Integral!

Sepse tardia (>3 dias de vida): presença do cateter venoso central, hospitalização prolongada e o uso da nutrição parenteral > 14 dias estiveram fortemente associados com sepse nosocomial, sendo que a nutrição parenteral foi o único fator independentemente associado. O episódio de febre (>38,2ºC) foi o melhor sinal clínico associado com sepse nosocomial, mesmo em prematuros (valor preditivo positivo de 65%). Rastreamento laboratorial: Temos valorizado o seguinte escore de três pontos, significando um rastreamento laboratorial positivo para o diagnóstico da sepse tardia: * Hemograma alterado: 2 pontos (leucopenia ou leucocitose, granulações tóxicas ou ao menos duas alterações nos critérios de Manroe e cl) * Plaquetopenia : 1 ponto * Acidose metabólica persistente : 1 ponto O esquema inicial de antibióticos deve ser baseado no conhecimento epidemiológico de resistência bacteriana da Unidade; considerar a possibilidade de rodízio de esquema de antibióticos, principalmente as cefalosporinas de 3ª geração.

[Survival and morbidity of premature babies with less than 32 weeks of gestation in the central region of Brazil]. de Castro MP, Rugolo LM, Margotto PR. Rev Bras Ginecol Obstet. 2012 May;34(5):235-42. Portuguese. Quando se compara os resultados do estudo atual com dados de outros serviços, observa-se que a incidência de hemorragia intraventricular grave está acima do esperado, o que aponta para a necessidade de aprimorar os cuidados oferecidos a esses pacientes, bem como de controle mais cuidadoso dos fatores de risco associados à lesão cerebral, como a sepse neonatal, que foi elevada neste estudo

O mesmo ocorreu com a infecção sem cultura positiva Infecção pós-natal está associada com amplas anormalidades no desenvolvimento cerebral em recém-nascidos prematuros Autor(es): Chau V et al. Realizado por Paulo R. Margotto        Examinando a relação entre a infecção com cultura positiva e lesão na substância branca no primeiro scan, ajustando para a idade gestacional, peso ao nascer, canal arterial pérvio, enterocolite necrosante, hipotensão e dias de ventilação mecânica, infecções com culturas positivas persistiram como um fator de risco significante para a lesão na substância branca (OR=3,4;IC a 95%:1,06-10,6 – p=0,04). O risco de hemorragia cerebelar aumentou na infecção com cultura positiva (OR:8,9;IC a 95%:1,4-55.9 – p=0.02). O mesmo ocorreu com a infecção sem cultura positiva (OR=15,7;IC a 95%:1,8-133.4- p=0.01), quando ajustado para a idade gestacional ao nascer, peso ao nascer e severidade da hemorragia intraventricular.

Infecção pós-natal está associada com amplas anormalidades no desenvolvimento cerebral em recém-nascidos prematuros Autor(es): Chau V et al. Realizado por Paulo R. Margotto        A infecção pós-natal, mesmo sem uma cultura positiva, é um importante fator de risco para anormalidades generalizadas no desenvolvimento do cérebro tanto do ponto de vista metabólico como microestrutural. Estas anormalidades ultrapassam as aparentes lesões cerebrais com a RM convencional, como a lesão na substância branca. A evidência que a infecção pós-natal é um importante fator de risco para o desenvolvimento cerebral alterado tem implicações clínicas diretas e críticas, devido à natureza tratável e evitável desta condição.

Linder et al relataram aumento de oito vezes na incidência de hemorragia intraventricular em RN pré-termos com sepse precoce. Glass et al. evidenciaram associação significativa entre infecção neonatal recorrente e lesão da substância branca (OR=10,9; IC95% 2,5–47,6; p<0,01) e essa associação manteve-se significativa após ajuste para a IG e presença de displasia broncopulmonar (p<0,04).

Infecções pós-natais recorrentes são associadas com lesão progressiva da substância branca em recém-nascidos prematuros Autor(es): Glass HC et al. Apresentação: Isabel Paz, Joaquim Bezerra, Lucas Queiroz, Paulo R. Margotto       Infecções com cultura positiva recorrentes continuaram associadas a lesão progressiva de substância branca mesmo após ajuste para Idade Gestacional (OR: 8,3; 95% IC: 1,5 – 45,3; p=0,016) Associação com doença pulmonar crônica não apresentou significância estatística após o mesmo ajuste

Patogênese da associação é desconhecida Infecção em SNC: invasão direta de microorganismos (?) Infecções em outros sítios: Agressão a pré-oligodendrócitos por radicais livres e citocinas inflamatórias, em períodos de isquemia e reperfusão Estudos em prematuros mostram relação de níveis de citocinas inflamatórias e lesão de substância branca (Hansen-Pupp et al; Ellison et al)

(capítulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, 3ª Edição, Lesão neurológica isquêmica e hemorrágica do prematuro: patogenia, fatores de risco, diagnóstico e tratamento Autor(es): Paulo R. Margotto       (capítulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, 3ª Edição, ESCS, 2013 Há evidências, principalmente em estudos com animais, de que a endotoxina leva à lesão na substância branca, provavelmente por um efeito direto na mielinização periventricular das células gliais ou devido a efeito no endotélio vascular, com impacto secundário nas células gliais. A endotoxina estimula a produção, a partir dos leucócitos e de células endoteliais, de várias citocinas, como o fator de necrose tumoral alfa e a interleucina-2, que são altamente tóxicos à oligodendróglia. Há evidências atuais de que as citocinas podem ser mediadoras da lesão neuronal e da substância branca. Kadhim et al. detectaram alta expressão de TNF-alfa nos cérebros dos RN com LPV, principalmente no grupo com infecções bacterianas, assim como alta expressão de interleucina-2, que por sua vez poderia induzir a produção de citocinas pró-inflamatórias neurotóxicas (TNF-alfa e interleucina -1β).

Infecção neonatal e neurodesenvolvimento em recém-nascidos muito pré-termo aos 5 anos de idade Autor(es): Ayoub Mitha, Laurence Foix-L'Hélias, Catherine Arnaud et al (França). Apresentação:Karina Guimarães, Gabriela Ferreira e Paulo R. Margotto       

Este estudo evidenciou maior risco de paralisia cerebral aos 5 anos de idade se infecção neonatal presente, principalmente se sepse precoce e sepse tardia e sepse tardia, isoladamente; não houve associação com a sepse precoce após ajuste, provavelmente devido a falta de poder estatístico. Não houve associação de severo déficit cognitivo e infecções neonatais;o mecanismo subjacente do déficit cognitivo é mais complexo, provavelmente envolvendo a combinação de lesão cerebral, persistente inflamação e mudanças epigenéticas resiltando na deficiente matuiração cerebral e desenvolvimento. O maior risco de paralisia cerebral em casos de infecção neonatal é consistente com os efeitos neurotóxicos de mediadores infecciosos e inflamatórios na substância branca, especialmente se sepse precoce e sepse tardia

Portanto... Paulo R. Margotto Aos 5 anos, ex-prematuros entre 22 e 32 semanas que apresentaram sepse precoce e sepse tardia ou somente sepse tardia, apresentaram significativamente 2,3 e 1,7 vezes mais paralisia cerebral, respectivamente (este é o primeiro estudo com foco na associação de infecção neonatal e desenvolvimento neurológico em crianças muito prematuras). O estudo de Chau et al (2012) mostrou que infecção, mesmo sem cultura positiva constitui um importante fator de risco para amplas anormalidades no desenvolvimento do cérebro nos RN prematuros. Este maior risco de paralisia cerebral em casos de infecção neonatal é consistente com os efeitos neurotóxicos de mediadores infecciosos e inflamatórios na substância branca, especialmente se sepse precoce e sepse tardia. MENSAGEM Reduzindo as taxas de infecção neonatal, com certeza estaremos contribuindo com o melhor neurodesenvolvimento das crianças muito prematuras.

INFLAMAÇÃO, CITOCINAS E INJÚRIA CEREBRAL PERINATAL Autor(es): E INFLAMAÇÃO, CITOCINAS E INJÚRIA CEREBRAL PERINATAL Autor(es): E. Saliba, C. Rausset, S. Cantagrel, A. Henrot, S. Chalon, C. Andres        Quando a infecção intrauterina/inflamação e leucomalácia periventricular (LPV): a micróglia é ativada pelos produtos moleculares dos microrganismos e produz ROS E RNS que levam a morte celular. Relato recente evidencia que o RNS produzidos pela ativação da micróglia é o peroxinitrito, um radical mortalmente produzido do óxido nitrito e ânion superoxido. A ativação da micróglia no contexto da infecção é postulado ocorrer através de receptores celulares de superfície específico, isto é, o TLR. (TOLL-LIKE RECEPTORS). Tem sido demonstrado recentemente que a micróglia contem TLR4, um receptor especifico para a lipopolissacarídeos, que é o produto molecular chave de muitos microrganismos gram-negativos e que quando ativado pelo lipopolissacarídeo, esta micróglia secreta produtos difusíveis que são altamente tóxicos aos pré-oligodendrócitos. Estes produtos podem ser em parte considerável, ROS e RNS. Assim, parece estar estabelecido o link entre infecção e a vulnerabilidade dos pré-oligodendrócitos aos ROS e RNS no componente difuso da LPV

Inflamação induzida por infecção e lesão cerebral em prematuros Autor(es): Tobias Strunk, Terrie Inder, Xiaoyang Wang, David Burgner, Carina Mallard, Ofer Levy.Apresentação:Juliana Ferreira Gonçalves, Liv Janoville Santana Sobral        A lesão mais frequente associada com inflamação em prematuros é a da substância branca, que é caracteriza-se por leucomalácia periventricular focal, necrose difusa ou ambos. A lesão da substância branca é a perda de oligodendrócitos imaturos (que amadureceriam para axônios com mielina) mas que são particularmente suscetíveis ao estresse oxidativo e inflamação, além de inibição da proliferação de células precursoras neuronais e ativação de astrogliose. Na última década, estudos observacionais têm proporcionado detalhes sobre a associação entre sepse neonatal e evento neurológico e neurocognitivo adverso a longo prazo. Dados norte-americanos mostram que qualquer forma de infecção neonatal, incluindo infecção clínica, sepse comprovada por cultura, meningite e enterocolite necrosante, é associada com déficit de crescimento e risco aumentado de retardo do neurodesenvolvimento. Estudos na Europa e no Canadá mostram uma associação entre sepse tardia e déficit do neurodesenvolvimento na infância, com infecções de repetição e patógenos gram-negativos conferindo maior risco.

Efeito no Neurodesenvolvimento Mecanismos conhecidos e desconhecidos de lesão neurológica induzida por bacteremia: Produtos bacterianos na circulação, ativam receptores endoteliais (Toll-like). Liberação de mediadores inflamatórios no SNC. Extravasamento de produtos bacterianos através da barreira hemato-encefálica que ativa a micróglia a liberar mediadores inflamatórios Entrada de leucócitos no SNC Difusão de citocinas e quimiocinas da circulação periférica para a barreira hemato-encefálica. Lancet infect Dis 2014; 14: 751-62 75

Concluído na Pousada do Rio Quente, uma das maiores fontes termais do Mundo!