Estudo de Preformulação

Definição Estudo das propriedades físico-químicas dos mais diversos fármacos novos ou utilizados na terapia Influência na resposta: Físico-mecânica Dissolução Biodisponibilidade Consequentemente – Eficácia de uma formulação

Estudo multidisciplinar Vários níveis Molécula Partícula Bulk (* maior ênfase – rotina das indústrias)

Estudos preliminares - molécula Lipofilicidade Log de P Pró-fármacos Base para avaliação da permeabilidade (I, II, III e IV FDA)

Base para avaliação da permeabilidade (I, II, III e IV FDA) I – alta solubilidade e alta permeabilidade II – Baixa solubilidade e alta permeabilidade III - alta solubilidade e baixa permeabilidade IV -Baixa solubilidade e baixa permeabilidade

Estudos preliminares - molécula Lipofilicidade Eritromicina Propil estolato sal de ác. Láurico 4 x mais absorvida, não solúvel em água , não hidrolisada

Estudos preliminares - molécula Log P = Coef de partição (realizado em octanol/água Claritomicina X Eritromicina sulfato pH acima de 6.8 Claritromicina - Log P – 5x maior Estabilidade em meio ácido 10 x maior “in vivo” Balanço estabilidade/ lipofilicidade, decorrente da sua ionização, garante maior absorção

Estudos preliminares - molécula Ionização: Influência a lipofilicidade, solubilidade e até mesmo aspectos formulativos Eritromicina + peróxido de Benzoíla formulada com carbopol. Precipitação e aglomeração com carbopol Incompatibilidade de cargas. Recomenda-se uso de quitosano

Estudos preliminares - molécula Dissolução X Lipofilicidade Solubilidade intrínseca Ionização do Fármacos Solubilização micelar Formação de sais Inclusos e complexos

Solubilidade boa solubilidade em meio aquoso Solubilidade intrínseca auxiliar na escolha de um meio discriminador teste de dissolução de suas formulações derivadas substância - solubilidade menor ou igual a 1.0 mg/mL na escala de pH de 1 a 7 problema potencial de biodisponibilidade

Aparato para o teste de avaliação de solubilidade intrínseca

Dissolução X Lipofilicidade Vantagens Produtos mais puros Solúveis (em geral) Biodisponibilidade e seu controle Desvantagens Cristalinidade Hidratação Estabilidade

Objetivos de boa formulação farmacêutica Robustez Estabilidade Produtividade Dissolução Biodisponibilidade

Parâmetros a serem avaliados Garantir uma robustez e validação Caracterização da matéria-prima Cristalinidade e polimorfismo Higroscopia Densidade real/aparente Fluxo e características dos pós (geometria/diâmetro) Solubilidade e dissolução Estabilidade

Preformulação – Avaliação da partícula Cristalino X Amorfo Cristais – menor solubilidade Maior estabilidade Geometria e granulometria mais uniforme Boa compactabilidade; Densidade real maior Maior tapped e bulk density Sofrem transições polimórficas (excipientes)

Cristalino X Amorfo RESTRIÇÕES: Polimorfismos e formação de clatratos ou solvatos; Solvatos - solventes estequiométricos Clatratos- aleatório-não reprodutível Maior número de moléculas de solvente menor solubilidade Interconversão durante o processamento

Cristalinidade e polimorfismo Definição Propriedades de substâncias orgânicas cristalizarem com diferentes formas Energia de rede cristalina - determina diferentes estabilidades do cristal Consequência - Diferentes solubilidades, higroscopia e estabilidade. A estruturas fundamental do cristal determinar diferentes habitos.

Preformulação – Avaliação da partícula Polimorfismo Monotropos – uma forma cristalina Enantiotropos – mais de uma forma cristalina

Preformulação – Avaliação da partícula Relação direta com o processo de fabricação Fusão do polímorfo metaestável/precipitação na forma mais estável Secagem – Dissolução parcial do metastável e precipitação (Relativo a umidade – no processo de granulação e revestimento) Polimorfo metaestável – (armazenagem a seco, baixa temperaturas e em cristais grosseiros)

Polimorfismo - Estavudina 3 polimorfos I, II e III – diferentes PF. 171.6, 168.9 e 141.9oC; Polimorfo III hidratado (3:1 de água). I – cristais em forma de bastão; II – agulhas curtas ou bastão; III – Irregular; consequência na moagem.

Polimorfismo - Estavudina Dissolução Forma I: menos solúvel Forma II: Se converte na forma III em solução Forma III : mais solúvel em isopropanol

Polimorfismo - Estavudina Condições Forma I 88,8mg/ml/ cm2/seg Forma II 106,8mg/ml/ cm2/seg Forma III 90,6mg/ml/ cm2/seg 50 ºC por 4 semanas I II III 60 ºC por 24h à vácuo 80 ºC por 24h à vácuo

Polimorfismo - Estavudina Determinação de polimorfismo Microscopia eletrônica de Varredura (SEM) Difração de raios-X (XRD) Análise Térmica

Polimorfismo - naproxeno

Preformulação – Avaliação da partícula Geometria da partícula Influência direta no fluxo Partículas esferóides – melhor fluxo; Mistura X segregação Cristais X amorfos Divisão do material Processo de fabricação

Preformulação – Avaliação da partícula Lactose anidra: Agregados de cristais muito pequenos na forma de agulhas Hidrato: Cristais médios cúbicos; FastFlo ou similares: Agregados arredondados coesos de pequenos cristais

Preformulação – Avaliação da partícula Distribuição de tamanho Influencia todos os fenômenos de mistura Consequentemente a segregação Influencia ainda uniformidade do processo de enchimento Volumétrico (Sólidos orais)

Preformulação – Avaliação da partícula Distribuição de tamanho: uso de moinhos de martelo alimentação sufocada x livre

Distribuição de tamanho Peneiras classificadoras uso na rotina de trabalho Para pós grosseiros (850-425μm) Medianos (425-250μm): 100g de pó por 20min Pós finos (125-180μm): 25g de pó por 30 min

Distribuição de tamanho Microscopia + análise de imagem: método absoluto (uso de software) Correlação distribuição granulométrica e Biodisponibilidade Outras técnicas: Difração de Raios-X Análise Térmica

Densidade real Indica a porosidade do material Noção da eficiência de mistura É o menor volume que pode ocupar uma determinada massa de pó: Tamanho dos punções Determinação com uso de picnômetro em não solvente.

Densidade aparente Dependente da técnica: Preparação do granulado Do fármaco Liofilização Cristalização, precipitação

Tapped density e bulk densidade

Propriedades do Bulk Propriedades que necessitam de grandes quantidades de material para sua medida. Derivam-se das propriedades das partículas

Propriedades do Bulk Área superficial (volume e geometria da partícula) Influencia todos fenômenos físico-químicos correlatos Compressibilidade x compactabilidade Fluxo Higroscopia Solubilidade e dissolução Estabilidade

Compressibilidade x compactabilidade relacionam-se diretamente ao desempenho do material sob compressão compressibilidade - habilidade de um pó de diminuir no volume sob a pressão compactabilidade - habilidade de um pó de ser comprimido gerando uma formulação com dureza e friabilidade adequada

FLUXO DA MISTURA DE PÓS Carga elétrica Densidade Umidade absorvida Geometria e tamanho da partícula Equipamento Sotax para medida de fluxo de pós

Compressibilidade X fluxo material compressibilidade fluxo Emcompress 15% excelente Lactose. H2O 19% aceitável Talco 49% muito ruim Lactose Fastflo 12%

Higroscopia Em excesso – adesão aos punções Aumenta o limite elástico; acima de 3,0% Resistência a consolidação 0,5 – 3,0% Efeito de lubrificação Incrementar processo de consolidação.

Higroscopia Fármacos problemáticos Atenolol Extratos secos vegetais Ácido ascórbico Ranitidina

Solubilidade Determinar possíveis interações entre a droga e o solvente liberação, biodisponibilidade e absorção temperatura, pH, velocidade de dissolução, pKa H2O; NaCl 0,9%; 0,01M HCl; 0,1M HCl e 0,1M NaOH

Dissolução Determinar potenciais problemas de biodisponibilidade de uma formulação Estrutura química Cristalinidade habito Tamanho da partícula Área superficial

Dissolução processo - um soluto sólido de razoáveis características de solubilidade entra em solução O teste de dissolução in vitro deve simular a condição sink in vivo grande volume de meio de dissolução Soluto não atinja mais do que 10-15 - solubilidade máxima

Estabilidade Kraft > poliéster > Alumíno PVC > PVDC > ACLAR > Alu-Alu PET > PE > Vidro - estratégia de mercado Estudo de casos – sólidos orais: Ranitidina (HCl).................................33,5 Kg Celulose microcristalina......................14,0 Kg Lactose...............................................10,0 Kg PVP K30.............................................2,0 Kg Aerosil.................................................0,4 Kg Estearato de magnésio.......................0,3 Kg Explosol..............................................2,0Kg Secagem em leito 40o C – granular com isopropanol ou etanol Comprimidos de 150 mg –20 000 comp. Revestir com metocel 1,20 Kg e PEG 6000 0,04 Kg em isopropanol Alternativas ? amarela; degrada e amolece.

Estabilidade Metil dopa: granular com etanol/agua 70:30 e manitol na fase interna. Adicionar metabissulfito e EDTA .2Na (0,5% cada) na água do líquido de Granulação PVP K25 3,0%. Ou 2,5% (com com a metiformina) Cuidados adicionais com a dissolução. Íntima dependência com a matéria-prima. Uso de silicatos e tensoativos. Orfenadrina;cafeina;dipirona – prémix 5,0% ou mistura em leito; Os dois primeiros formam mistura eutética; granular em separado. Cafeina e paracetamol; granular em separado. Sulfato Ferroso; Vitamina C ; Efervescentes de AAS ; escurece e amolece. Quelato - magnésio do material de embalagem. Tipo de polieteileno e alumínio. Papel no filme de alumínio