Desenvolvimento de formulações

Apresentação em tema: "Desenvolvimento de formulações"— Transcrição da apresentação:

1 Desenvolvimento de formulações
Mercado da Indústria Farmacêutica Nacional - Transformação: Fundamental para a sustentação da empresa - Inovação Genéricos; Fitoterápicos -Acheflan; Cosmecêuticos; Bioprodutos. Investimentos modestos até o ano 2000. Orientação de qualidade; Velocidade de registro; Desenvolvimento Galênico; Reconhecer a necessidade de mudança.

2 Desenvolvimento de formulações
“Novas” Formulações; Ajuste de processo e produto; Validação de processos; Auxilio ou execução de estudos de estabilidade e assuntos regulatórios. Novas Formulações: A robustez da formulação denota qualidade; Para cada categoria de produto deve se observar uma legislação específica referente ao seu registro na ANVISA; O desenvolvimento racional do produto evita retrabalhos e aumenta rendimentos; O mercado ou a a Própria ANVISA pode determinar novas mudanças.

3 Desenvolvimento de formulações
Estudos de pré-formulação (pertinência – captopril) : Idealizar as formulações; Identidade do ativo e excipientes; Estudos de compatibilidade; Estabilidade em stress; Avaliação das técnicas de análise e ROs; Características da molécula; Características da partícula; Características do Bulk. 2-Estudos de funcionalidade; 3-Qualificação de fornecedores; 4-Desenvolvimento propriamente dito (lote piloto 2999/06) e validação. 10% do lote original !!! Peticionamento eletrônico? Item 1.4 ??

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5 Desenvolvimento de formulações
Cada Tipo de Formulação possui sua peculiaridade: Líquidos orais ; Líquidos estéreis; Sólidos orais; Semi-sólidos. Soluções orais; Uso externo; Injetáveis; Dispersões; Emulsões. Desafios /problemas mais usuais: Solubilidade/Estabilidade; Contaminação microbiológica; Produtividade.

6 Tecnologia de formulações
Desenvolvimento: Escolha da matéria-prima; Propriedades organolépticas; Manutenção da Solubilidade; Garantia da Estabilidade; Produtividade- espuma -envase Matérias-primas: qualidade baixa pode determinar o insucesso do produto: Vitamina C; Norfloxacina e dexametasona fosfato; Metabissulfito; Clorexidina; Hidróxido de magnésio; PEG na paracetamol gotas.

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Principais veículos – importância da escolha: Sorbitol, maltitol, isomalte, Maltodextrina % - edulitos; Xarope simples; Xarope + sorbitol edulcorado; Açúcar líquido; Glicerina e propilenoglicol; PEGs; Amido gelatinizado (pode se usar dissolvido – preparação de pasta); Açúcar líquido 62% (certificação BPF).

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No caso de problemas: de precipitação: Avaliar o uso de tensoativos e co-solventes. Propilenoglicol e glicerina. Tween 20 em nimesulida (emulsão x suspensão); Propilenoglicol (15%) ou uso de 2-soluphor em injetáveis; PEG a 40% Propileno e glicerina 10% em acetaminofem; Uso de plasdone. Útil ? Já é muito viscoso. Efeito da matéria-prima na solubilidade- oxitetraciclina di-hidrato e cloridrato; vitamina C grau infusão, nipagim e metabissulfito de sódio. Cuidado; estabilidade acelerada pode gerar resultado falso; Cloranfenicol ,55 Kg Ácido Bórico ,50 Kg Borato de sódio ,400 Kg Propilenoglicol ,00 L Cloreto de benzalcônio ,02Kg WFI....qsp L

9 Tecnologia de formulações
Em geral incompatível com fosfatos como a clorexidina Excipientes mais comuns: Nipagim, nipazol, benzoato, cloro, sorbato de potássio, metabissulfito de sódio, BHT, BHA, EDTA, citratos, fumaratos, suspensores, tensoativos, co-solventes , álcool benzílico, fosfatos, acetatos, boratos entre outros.

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Oxidação do ativo: Shampoo de Cetoconazol: Cetoconazol ,0 g BHT ,05 g Etanol ,00 g Texapon g Comperlan KD ,0 g Cloreto de sódio ,8 g Nipagim ,12 g Água purificada g Solúvel em pH 4,5 ácido; também oxida em fase sólida. Problemas usuais de estabilidade: Adrenalina; e Quinosol – oxidação/quinona ; Vitamina B1 e metabissulfito de sódio 70% - ; Eritromicina – pH ideal: 7.0 a 7.5; Hidrólise ácida; sensível à metais; Dipirona; amoxicilina; Vitamina C e paracetamol; Sulfato ferroso e Vitamina C . Água oxigenada e peróxido de carbaminda

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Hidróxido de Alumínio Suspensão ; Caking e Contaminação – separação (hidróxido de magnésio puro – diâmetro médio muito reduzido) Gel de hidróxido de alumínio a 4.8%. d = g/mL Kg Magma de Magnésia Kg Benzoato de sódio Kg Ácido benzóico Kg Glicerina USP Kg Sacarina sódica Kg Essência de hortelã Kg Oxitezaina base micronizada Kg Etanol Kg Sorbitol a 70% Kg NH4OH / NaOCl ppm Monocloramina = 40 ppm de cloro Conservante: ajustar teor no granel/ hipoclorito

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Formulações sólidas orais Um dos primeiros passos a ser seguido quando do desenvolvimento de uma formulação sólida oral consiste na avaliação das características do ativo, consideradas detalhadamente nos seus estudos de pré formulação. Preparação do DMF Perguntas a responder: Impacto na dissolução; Compactabilidade e fluxo; Biodisponibilidade. Alterações pós registro Solubilidade ; digoxina e aciclovir; Processo; paracetamol Compactabilidade; vitamina C; Biodisponibilidade – Nimesulida/cetoconazol (classe II). Como as propriedades dos ativos respondem estas perguntas???

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Caracterização da matéria-prima; Cristalinidade e polimorfismo; Higroscopia; Densidade real e aparente; Fluxo e características dos pós (geometria/diâmetro); Solubilidade e dissolução; Estabilidade. Resultado: Drug Master File ! Robustez x Validação Formulação Robusta: Insensível a variações: Processo; Equipamentos; Matérias-primas; Operadores. Maior robustez, mais evidente a validação da formulação.

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Uso de pré-mix de vitamina C (celulose/estearato de magnéiso) AAs (idem) e Acetaminofem (10% PVP ) x preparação interna Polimorfismo: Propriedade de substâncias orgânicas de cristalizar em diferentes formas; influencia na dissolução, compressão e fluxo de um pó. Deve se considerar a melhor alternativa de trabalho: Material Cristalino; Material amorfo; Material anidro; Material hidratado. Determinar caso a caso !!!!

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Ampicilina: 90% dissolvida (60 min) – anidra. 60% dissolvida –tri-hidrato; Ampicilina: 2,1 g/mL em 2h – anidra. 1,08 g/mL em 2h - tri-hidrato. Novobiocina: Amorfo x Cristalina. Mesmo menos solúvel, pode se alcançar a biodisponibilidade adequada; maior hidratação, maior reprodutibilidade. Tipos de polimorfos: Simples, hexagonal, centrado, triclínico , bipiramidal etc... . Polimorfo se refere ao cristal, não ao seu Habito. Polimorfos da clorpropamida: A – 14 moles em 20 min; B- 10 moles em 20 min; C- 6 moles em 20 min; Influencia diretamente a cinética de liberação, crítico em fármacos classe II

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O maior problema que se pode associar a este fenômeno se relaciona a fármacos pouco solúveis. Deve se considerar a classificação biofarmacêutica proposta no anexo da RDC 135 de maio de 2003 Classe I: Alta solubilidade (AS) e Alta permeabilidade (AP); Classe II: Baixa solubilidade (BS) e alta permeabilidade (AP): Classe III: Alta solubilidade (AS) e Baixa permeabilidade (BP); Classe IV: Baixa solubilidade (BS) e Baixa permeabilidade (BP). Alta solubilidade: Maior dose do fármaco solúvel em 250 mL de tampão pH 1,0 e 8,0. Alta permeabilidade: Biodisponibilidade absoluta maior que 90% (estável no TGI). Cuidado com o efeito de ácido cítrico e Carbonato de cálcio no ensaio de dissolução em água; pode tornar o similar com dissolução maior que o referência em água o que não ocorre nos outros pH; efeito da base ou ácido.

17 Tecnologia de formulações Outro aparato descrito na USP

18 Tecnologia de formulações – excipientes e dissolução
Desintegrantes: Sódio amido glicolato; Kolidon CL; AcDiSol. Eficácia, dureza, segregação. Aglutinantes: Lactose - fornecedor. Derivados de açúcares – higroscopia e dureza. Mais indicado – PVP 2,5 a 5,0 % Aumento ou diminuição de dureza com o tempo h. Lubrificantes; Aersosil x Tixosil. Manuseio e eficácia. Resíduo de óxido de magnésio e alcalinidade. Estearato de magnésio

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O que se visualiza é o Habito passível de ser modulado

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Habitat cristalino de Lamivudina (polimorfismo)

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Outro fator relevante e que influencia significativamente a formulação preparada seria a distribuição de tamanho do bulk. Esta ainda Influencia todos os fenômenos de mistura e conseqüentemente a segregação; influencia ainda na uniformidade do processo de Enchimento Volumétrico (Sólidos orais). Métodos de avaliação: Counter: aglomeração em suspensão; Nanosizer: laser – medida indireta e caro (suspensões); Peneiras classificadoras (sólidos orais).

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Tipos de celulose e derivados: FMC corporation: Avicel: PH micra/ mesh PH micra/ mesh PH micra/400 mesh PH micra/ mesh PH200 – 180 micra/ mesh Vivapur; Microcel – Blanver : Cellactose- Meegle

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Densidade aparente: Se relaciona ao ar interpolado no granulado (bulK). Enquanto no caso da densidade real se avalia a partícula em Menor escala, na aparente se avalia grânulos Ou aglomerados formados.

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Ainda se avalia: Higroscopia; Dissolução; Estabilidade; Compressibilidade. Materiais pré granulados ou compactados; paracetamol + PVP 10%, vitamina C + celulose + estearato e AAS na mesma composição; problemas de dissolução e complicações no reprocesso. Teor de umidade: 0.55% a 3,0% Metiformina – dureza aumenta com a compressão. Elevada higroscopia (sai de 8para 20 Kgf). Abaixo de 3,0% não comprime acima deste valor produz adesão aos punções. Matéria-prima com no máximo 0,3% de umidade. incrementa o processo de consolidação. Não gera resistência ao processo (deformação elástica) Fármacos problemáticos: Atenolol – matéria-prima com no máximo 0,1 a 0,3 % de umidade; Extratos secos vegetais; Ácido ascórbico; Ranitidina;

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Cisaprida mono-hidrato mg FlowLac mg VivaPur mg Kolidon Cl mg Aerosil mg Estearato de magnésio mg Polissorbato mg Diclofenaco de sódio ,00mg Lactose supertab ,60mg Avicel ph mg AcDiSol ,00mg Aerosil ,70mg Estearato de magnésio mg

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Paracetamol ,0 mg FlowLac mg Avicel ph ,0mg Aerosil ,75mg Estearato de magnésio ,50mg Explosol ,0mg Alternativas: Granular com PVP K30 a 5,0 % p/v ou utilizar o paracetamol granulado com PVP 10%. Vitamina C: Qualidade da matéria-prima Dureza x coloração. Exigência de utilizar excipientes de qualidade muito elevada. Reduzir a velocidade da mesa para 500 RPM. Granulação em leito ou secagem em leito. Pré mix com celulose e estearato de magnésio. Roller compactation.

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Problemas de oxidação: Metil dopa: granular com etanol/agua 70:30 e manitol na fase interna. Adicionar metabissulfito e EDTA .2Na (0,5% cada) na água do líquido de Granulação PVP K25 3,0%. Ou 2,5% (com com a metiformina) Cuidados adicionais com a dissolução. Íntima dependência com a matéria-prima. Uso de silicatos e tensoativos. Orfenadrina;cafeina;dipirona – prémix 5,0% ou mistura em leito; Os dois primeiros formam mistura eutética; granular em separado. Cafeina e paracetamol; granular em separado. Sulfato Ferroso; Vitamina C ; Efervescentes de AAS ; escurece e amolece. Quelato - magnésio do material de embalagem. Tipo de polieteileno e alumínio. Papel no filme de alumínio

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Kraft > poliéster > Alumíno PVC > PVDC > ACLAR > Alu-Alu PET > PE > Vidro - estratégia de mercado Estudo de casos – sólidos orais: Ranitidina (HCl) ,5 Kg Celulose microcristalina ,0 Kg Lactose ,0 Kg PVP K ,0 Kg Aerosil ,4 Kg Estearato de magnésio ,3 Kg Explosol ,0Kg Secagem em leito 40o C – granular com isopropanol ou etanol Comprimidos de 150 mg – comp. Revestir com metocel 1,20 Kg e PEG ,04 Kg em isopropanol Alternativas ? amarela; degrada e amolece.

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Betametasona micronizada ,33 Kg Dexclorfeniramida ,40 Kg Amido de milho ,0 Kg Lactose ,00 Kg Corante vermelho ,09 Kg Gelatina ,88 Kg PW ,40 L Estearato de magnésio ,60 Kg Maleato de dexclorfeniramina em amido; Preparar solução corante gelatina ou PVP a 55o C; Adcionar a betametasona dispersa na gelatina aos pós; Misturar por 15 min; Secar em leito a 40o C por 20 min.. Misturar com a lactose (advantose) ou fase externa Interação dexclorfeniramina com lactose. Reação de Maillard, estearato e insolubilidade da betametasona. Uso de PVP a 5,0%. Tanto para cápsula quanto para o comprimido. Segue mesma proposta.

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Glibenclamida ,0 mg Manitol ,0 mg Lauril sulfato de sódio ,6 mg Lactose super tab ,0 mg Aerosil ,6 mg Estearato de magnésio ,2 mg AcDiSol ,6 mg PEG ,0 mg Pantoprazol sódico ,6 mg Avicel ph ,0 mg Aerosil ,0 mg Maltose ,0 mg PVP K ,0 mg Kolidon CL ,0 mg Estearato de magnésio ,0 mg

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Exemplo 2: microgrânulos : 1- granular com dynasan 114 e diclofenaco 100 mg e 100 mg com CMC Na 0,2%; 2- secar em leito fluidizado a 55o C;; 3- separar o pó maior que 200 micra; 4- levar à turbina; 5- água por 20 minutos; 6- aplicar o pó de 3; 6- secar na turbina; 7- revestir com eudragite RL e RS 30D; 8- completar com neutros para completar a cápsula. Teor dos grânulos e ajuste do revestimento pela cinética de dissolução. Matriz de óleo de mamona hidrogendao; HPMC ; Revestimento contendo fenilefrina e matriz com loratidina

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Diclofenaco dietil amônio ,16% Propilenoglicol ,00% Chemiynol ,50% (Fenoxietanol, nipagim, nipazol, etil-parabeno e buti-parabeno) EDTA 2. Na ,10% Óleo mineral ,50% Uniliquid (alcool de lanolina + óleo mineral) ,5% (Viscosidade e absorção de água) Sepigel ,5% (Poliacrilamida isoparafina C13-14, laureth-7) PW ,74% Bisnagas especiais para quinosol e sulfadiazina de prata; polietileno ou revestimento interno siliconado. Melhor formulação sempre é a mais barata !!!!