Estudo de Preformulação

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1 Estudo de Preformulação

2 Definição Estudo das propriedades físico-químicas dos mais diversos fármacos novos ou utilizados na terapia Influência na resposta: Físico-mecânica Dissolução Biodisponibilidade Consequentemente – Eficácia de uma formulação

3 Estudo multidisciplinar
Vários níveis Molécula Partícula Bulk (* maior ênfase – rotina das indústrias)

4 Estudos preliminares - molécula
Lipofilicidade Log de P Pró-fármacos Base para avaliação da permeabilidade (I, II, III e IV FDA)

5 Base para avaliação da permeabilidade (I, II, III e IV FDA)
I – alta solubilidade e alta permeabilidade II – Baixa solubilidade e alta permeabilidade III - alta solubilidade e baixa permeabilidade IV -Baixa solubilidade e baixa permeabilidade

6 Estudos preliminares - molécula
Lipofilicidade Eritromicina Propil estolato sal de ác. Láurico 4 x mais absorvida, não solúvel em água , não hidrolisada

7 Estudos preliminares - molécula
Log P = Coef de partição (realizado em octanol/água Claritomicina X Eritromicina sulfato pH acima de 6.8 Claritromicina - Log P – 5x maior Estabilidade em meio ácido 10 x maior “in vivo” Balanço estabilidade/ lipofilicidade, decorrente da sua ionização, garante maior absorção

8 Estudos preliminares - molécula
Ionização: Influência a lipofilicidade, solubilidade e até mesmo aspectos formulativos Eritromicina + peróxido de Benzoíla formulada com carbopol. Precipitação e aglomeração com carbopol Incompatibilidade de cargas. Recomenda-se uso de quitosano

9 Estudos preliminares - molécula
Dissolução X Lipofilicidade Solubilidade intrínseca Ionização do Fármacos Solubilização micelar Formação de sais Inclusos e complexos

10 Solubilidade boa solubilidade em meio aquoso Solubilidade intrínseca
auxiliar na escolha de um meio discriminador teste de dissolução de suas formulações derivadas substância - solubilidade menor ou igual a 1.0 mg/mL na escala de pH de 1 a 7 problema potencial de biodisponibilidade

11 Aparato para o teste de avaliação de solubilidade intrínseca

12 Dissolução X Lipofilicidade
Vantagens Produtos mais puros Solúveis (em geral) Biodisponibilidade e seu controle Desvantagens Cristalinidade Hidratação Estabilidade

13 Objetivos de boa formulação farmacêutica
Robustez Estabilidade Produtividade Dissolução Biodisponibilidade

14 Parâmetros a serem avaliados
Garantir uma robustez e validação Caracterização da matéria-prima Cristalinidade e polimorfismo Higroscopia Densidade real/aparente Fluxo e características dos pós (geometria/diâmetro) Solubilidade e dissolução Estabilidade

15 Preformulação – Avaliação da partícula
Cristalino X Amorfo Cristais – menor solubilidade Maior estabilidade Geometria e granulometria mais uniforme Boa compactabilidade; Densidade real maior Maior tapped e bulk density Sofrem transições polimórficas (excipientes)

16 Cristalino X Amorfo RESTRIÇÕES:
Polimorfismos e formação de clatratos ou solvatos; Solvatos - solventes estequiométricos Clatratos- aleatório-não reprodutível Maior número de moléculas de solvente menor solubilidade Interconversão durante o processamento

17 Cristalinidade e polimorfismo
Definição Propriedades de substâncias orgânicas cristalizarem com diferentes formas Energia de rede cristalina - determina diferentes estabilidades do cristal Consequência - Diferentes solubilidades, higroscopia e estabilidade. A estruturas fundamental do cristal determinar diferentes habitos.

18 Preformulação – Avaliação da partícula
Polimorfismo Monotropos – uma forma cristalina Enantiotropos – mais de uma forma cristalina

19 Preformulação – Avaliação da partícula
Relação direta com o processo de fabricação Fusão do polímorfo metaestável/precipitação na forma mais estável Secagem – Dissolução parcial do metastável e precipitação (Relativo a umidade – no processo de granulação e revestimento) Polimorfo metaestável – (armazenagem a seco, baixa temperaturas e em cristais grosseiros)

20 Polimorfismo - Estavudina
3 polimorfos I, II e III – diferentes PF. 171.6, e 141.9oC; Polimorfo III hidratado (3:1 de água). I – cristais em forma de bastão; II – agulhas curtas ou bastão; III – Irregular; consequência na moagem.

21 Polimorfismo - Estavudina
Dissolução Forma I: menos solúvel Forma II: Se converte na forma III em solução Forma III : mais solúvel em isopropanol

22 Polimorfismo - Estavudina
Condições Forma I 88,8mg/ml/ cm2/seg Forma II 106,8mg/ml/ cm2/seg Forma III 90,6mg/ml/ cm2/seg 50 ºC por 4 semanas I II III 60 ºC por 24h à vácuo 80 ºC por 24h à vácuo

23 Polimorfismo - Estavudina
Determinação de polimorfismo Microscopia eletrônica de Varredura (SEM) Difração de raios-X (XRD) Análise Térmica

24 Polimorfismo - naproxeno

25 Preformulação – Avaliação da partícula
Geometria da partícula Influência direta no fluxo Partículas esferóides – melhor fluxo; Mistura X segregação Cristais X amorfos Divisão do material Processo de fabricação

26 Preformulação – Avaliação da partícula
Lactose anidra: Agregados de cristais muito pequenos na forma de agulhas Hidrato: Cristais médios cúbicos; FastFlo ou similares: Agregados arredondados coesos de pequenos cristais

27 Preformulação – Avaliação da partícula
Distribuição de tamanho Influencia todos os fenômenos de mistura Consequentemente a segregação Influencia ainda uniformidade do processo de enchimento Volumétrico (Sólidos orais)

28 Preformulação – Avaliação da partícula
Distribuição de tamanho: uso de moinhos de martelo alimentação sufocada x livre

29 Distribuição de tamanho
Peneiras classificadoras uso na rotina de trabalho Para pós grosseiros ( μm) Medianos ( μm): 100g de pó por 20min Pós finos ( μm): 25g de pó por 30 min

30 Distribuição de tamanho
Microscopia + análise de imagem: método absoluto (uso de software) Correlação distribuição granulométrica e Biodisponibilidade Outras técnicas: Difração de Raios-X Análise Térmica

31 Densidade real Indica a porosidade do material
Noção da eficiência de mistura É o menor volume que pode ocupar uma determinada massa de pó: Tamanho dos punções Determinação com uso de picnômetro em não solvente.

32 Densidade aparente Dependente da técnica: Preparação do granulado
Do fármaco Liofilização Cristalização, precipitação

33 Tapped density e bulk densidade

34 Propriedades do Bulk Propriedades que necessitam de grandes quantidades de material para sua medida. Derivam-se das propriedades das partículas

35 Propriedades do Bulk Área superficial (volume e geometria da partícula) Influencia todos fenômenos físico-químicos correlatos Compressibilidade x compactabilidade Fluxo Higroscopia Solubilidade e dissolução Estabilidade

36 Compressibilidade x compactabilidade
relacionam-se diretamente ao desempenho do material sob compressão compressibilidade - habilidade de um pó de diminuir no volume sob a pressão compactabilidade - habilidade de um pó de ser comprimido gerando uma formulação com dureza e friabilidade adequada

37 FLUXO DA MISTURA DE PÓS Carga elétrica Densidade Umidade absorvida
Geometria e tamanho da partícula Equipamento Sotax para medida de fluxo de pós

38 Compressibilidade X fluxo
material compressibilidade fluxo Emcompress 15% excelente Lactose. H2O 19% aceitável Talco 49% muito ruim Lactose Fastflo 12%

39 Higroscopia Em excesso – adesão aos punções Aumenta o limite elástico;
acima de 3,0% Resistência a consolidação 0,5 – 3,0% Efeito de lubrificação Incrementar processo de consolidação.

40 Higroscopia Fármacos problemáticos Atenolol Extratos secos vegetais
Ácido ascórbico Ranitidina

41 Solubilidade Determinar possíveis interações entre a droga e o solvente liberação, biodisponibilidade e absorção temperatura, pH, velocidade de dissolução, pKa H2O; NaCl 0,9%; 0,01M HCl; 0,1M HCl e 0,1M NaOH

42 Dissolução Determinar potenciais problemas de biodisponibilidade de uma formulação Estrutura química Cristalinidade habito Tamanho da partícula Área superficial

43 Dissolução processo - um soluto sólido de razoáveis características de solubilidade entra em solução O teste de dissolução in vitro deve simular a condição sink in vivo grande volume de meio de dissolução Soluto não atinja mais do que 10-15 - solubilidade máxima

44 Estabilidade Kraft > poliéster > Alumíno
PVC > PVDC > ACLAR > Alu-Alu PET > PE > Vidro - estratégia de mercado Estudo de casos – sólidos orais: Ranitidina (HCl) ,5 Kg Celulose microcristalina ,0 Kg Lactose ,0 Kg PVP K ,0 Kg Aerosil ,4 Kg Estearato de magnésio ,3 Kg Explosol ,0Kg Secagem em leito 40o C – granular com isopropanol ou etanol Comprimidos de 150 mg – comp. Revestir com metocel 1,20 Kg e PEG ,04 Kg em isopropanol Alternativas ? amarela; degrada e amolece.

45 Estabilidade Metil dopa: granular com etanol/agua 70:30
e manitol na fase interna. Adicionar metabissulfito e EDTA .2Na (0,5% cada) na água do líquido de Granulação PVP K25 3,0%. Ou 2,5% (com com a metiformina) Cuidados adicionais com a dissolução. Íntima dependência com a matéria-prima. Uso de silicatos e tensoativos. Orfenadrina;cafeina;dipirona – prémix 5,0% ou mistura em leito; Os dois primeiros formam mistura eutética; granular em separado. Cafeina e paracetamol; granular em separado. Sulfato Ferroso; Vitamina C ; Efervescentes de AAS ; escurece e amolece. Quelato - magnésio do material de embalagem. Tipo de polieteileno e alumínio. Papel no filme de alumínio