Profa Dra Maria Ignez Saito Unidade de Adolescentes Vacina quadrivalente contra o HPV: Desafios e reflexões Profa Dra Maria Ignez Saito Unidade de Adolescentes ICr – HC FMUSP Declaração de potencial conflito de interesse: Speaker - Vacina quadrivalente contra HPV - MSD

DST/Sífilis DST/AIDS DST/HPV

HPV e Morbidade A infecção pelo HPV é bastante comum e geralmente de pouca significância clínica (80% a 90% resolução espontânea no primeiro ano). A maioria dos casos de morbidade esta associada à displasia cervical ou às verrugas genitais. Os mecanismos de transformação do HPV foram elucidados e ficou demonstrado seu desempenho como “vírus tumoral”, que carrega genes, interfere no controle do ciclo celular, levando a um crescimento descontrolado de células. A manifestação mais grave do vírus é o câncer cervical A displasia cervical é causada tanto pelos tipos oncogênicos como pelos não oncogênicos e as verrugas pelos não oncogênicos Neoplasia intraeptelial cervical: NIC1 – Displasia leve inclui verrugas anogenitais NIC2 – Displasia moderada NIC3 – Displasia grave inclui carcinoma in situ

HPV Vírus com molécula de DNA circular de duplo filamento.1 >100 tipos identificados2 ~30–40 anogenitais2,3 ~15–20 de tipo oncogênico *,2,3, incluem 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 584 HPV 16 (54%) e HPV 18 (13%) foram responsáveis pela maioria dos cânceres cervicais em todo o mundo.5 Tipos não-oncogênicos ** incluem: 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54.4 HPV 6 e 11 são mais frequentemente associados a verrugas genitais externas.3 4. Ponto Principal Existem vários tipos de HPV. Globalmente, dos ~15-20 tipos oncogênicos, HPV 16 e HPV 18 são responsáveis por mais de 10% dos cânceres cervicais. Antecedentes Papilomavírus como o HPV são vírus circulares de duplo filamento,¹ Mais de 100 tipos de HPV já foram detectados.² com > 80 tipos seqüenciados e classificados. 3 Aproximadamente 30-40 tipos de HPV são anogenitais, dos quais ~15-20 são oncogênicos .2,3 Em uma meta-análise internacional, o HPV 16 e o HPV 18 foram considerados oncogênicos e são responsáveis por mais de 70% de todos os cânceres cervicais. Os cinco tipos mais prevalentes seguintes (31, 33, 45, 52, 58),são responsáveis por mais 17% dos casos.4 Outros tipos oncogênicos de HPV incluem os tipos 35, 39, 51, e 56.4 Os HPV tipo 6 e 11 são não são oncogênicos e estão associados a verrugas genitais.3 Referência 1. Howley PM, Lowy DR. Os papilomavírus e suas replicações. Em: Knipe DM, Howley PM, eds. Fields Virology. 4ª. ed. Filadélfia, Pa: Lippincott-Raven; 2001:2197–2229. 2. Schiffman M, Castle PE. Papilomavírus Humano: Epidemiologia e Saúde Pública. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930–934. 3. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, e outros. Verrugas Genitais Externas: Diagnóstico, tratamento e prevenção. Clin Infect Dis. 2002;35(supl 2):S210–S224. 4. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, e outros.Classificação epidemiológica dos tipos de papilomavírus associados ao câncer cervical. N Engl J Med. 2003;348:518–527. *alto risco; **baixo risco. 1. Howley PM. In: Campos da Virologia. Filadélfia, Pa: Lippincott-Raven; 1996:2045–2076. 2. Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930–934. 3. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210–S224. 4. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, e outros. N Engl J Med. 2003;348:518–527. 5. Clifford GM, Smith JS, Aguado T, Franceschi S. Br J Cancer. 2003:89;101–105.

HPV: Vírus Democrata! População com poucos recursos… População com mais recursos…

Estatísticas Globais do HPV O risco em vida de acordo com os Centros de Controle de Doenças dos Estados Unidos para homens e mulheres SEXUALMENTE ATIVOS É DE PELO MENOS 50%.1 O risco mais alto de infecção pelo HPV ocorre em adolescentes, mas o risco de infecção permanece ao longo da vida. 13. Ponto Principal A infecção pelo HPV está amplamente difundida. Antecedentes Aproximadamente 630 milhões de pessoas estão infectadas pelo HPV em todo o mundo.¹ O Centro para Controle e Prevenção de Doenças relatou que o risco em vida da aquisição da infecção pelo HPV em homens e mulheres sexualmente ativos é de pelo menos 50%.² Referências 1. OMS. Vacinas Avançadas:Pesquisa e Desenvolvimento:Iniciativa para a Pesquisas de Vacinas. Genebra, Suíça: Organização Mundial de Saúde; 2003. 2. Centros para o Controle e Prevenção de Doenças.Dados sobre a Infecção pelo HPV. Rockville, Md: CDC Rede Nacional de Prevenção e Informação 2004. Disponível em : http://www.cdc.gov/std/HPV/hpv.pdf. Acessado em 21 de setembro de 2004. 1. Centros para o Controle e Prevenção de Doenças. Rockville, Md: CDC Rede Nacional de Informação e Prevenção; 2004.

Mecanismos da Transmissão e Aquisição do HPV Contato Sexual Por intermédio de intercurso sexual Genital-genital, manual-genital, oral-genital A infecção genital pelo HPV em virgens é rara, mas pode resultar de contato sexual não penetrativo O uso de preservativo pode reduzir o risco, mas não é totalmente seguro Rotas não-sexuais. Mãe para o recém-nascido (transmissão vertical, rara) Objetos (roupas íntimas, luvas cirúrgicas, fórceps para biópsias, etc.) Hipóteses ainda não devidamente documentadas 19. Ponto Principal A infecção pelo HPV é normalmente transmitida pelo contato sexual, principalmente via intercurso sexual, muito embora ela possa também decorrer de contato sexual não-penetrativo. Antecedentes O maior risco comportamental associado à aquisição da vírus do HPV é o contato sexual, especificamente o número de novos parceiros por mês.1,2 O intercurso sexual é importante na transmissão do HPV.2 Outros tipos de contato genital (genital–genital, manual–genital, oral–genital),que podem ter início em idade mais precoce do que a própria relação penetrativa, também pode levar à infecção pelo HPV.1,3,4 Um estudo recente com 603 mulheres em idade universitária ( 19 anos de idade por ocasião da matrícula) mostrou, em dois anos, uma taxa de incidência de HPV genital de 39% entre mulheres sexualmente ativas e 8 % entre mulheres virgens.1 Infecções genitais pelo HPV em virgens são raras, mas podem resultar de contato não penetrativo.1 O uso de preservativos pode reduzir o risco de infecção mas não é totalmente seguro.1 Outras rotas não-sexuais da infecção pelo HPV incluem a transmissão vertical ( da mãe para o recém-nascido), muito embora esta possibilidade seja rara.5 Uma conseqüência potencial da transmissão vertical do HPV é a papilomatose respiratória recorrente (RRP, na sigla em inglês) , crescimento epitelial benigno no trato respiratório. Na laringe, esses crescimentos pode ocasionar rouquidão e obstrução das vias aéreas, o que é potencialmente fatal. Esta complicação surge mais frequentemente em crianças de até 5 anos de idade. 6 A transmissão do HPV pode ocorrer via contato com objetos (fomites, em inglês) como roupas íntimas, luvas cirúrgicas e fórceps para biópsia. Esta rota de transmissão é uma hipótese ainda não devidamente documentada e é considerada rara.7,8 Referências 1. Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. “Infecção genital pelo papilomavírus humano:Fatores de incidência e risco em uma coorte de estudantes universitárias”. Am J Epidemiol. 2003;157:218–226. 2. Kjaer SK, Chackerian B, van den Brule AJC, et al. “O papilomavírus humano de alto risco é transmitido sexualmente: Evidências a partir de um estudo de acompanhamento com virgens iniciando atividade sexual ( intercurso). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001;10:101–106. 3. Fairley CK, Gay NJ, Forbes A, Abramson M, Garland SM. “Transmissão de verrugas genitais por meio de contato manual:Uma análise de dados de prevalência”. Epidemiol Infect. 1995;115:169–176. 4. Herrero R, Castellsague X, Pawlita M, et al. “Papilomavírus humano e câncer oral: Um estudo multicentro pela Agência Internacional para a Pesquisa do Câncer”. J Natl Cancer Inst. 2003;95:1772–1783. 5. Smith EM, Ritchie JM, Yankowitz J, et al. “ Prevalência e tipos de papilomavírus humano em recém-nascidos e pais: Concordância e modos de transmissão”.Sex Transm Dis. 2004;31:57–62. 6. Kashima HK, Mounts P, Shah K. “Papilomatose respiratória recorrente”. Obstet Gynecol Clin North Am. 1996;23:699–706. 7. Ferenczy A, Bergeron C, Richart RM. “O DNA do papilomavírus humano em objetos usados para o tratamento de pacientes com infecções pelo HPV”. Obstet Gynecol. 1989;74:950–954. 8. Roden RBS, Lowy DR, Schiller JT.” O papilomavírus é resistente à dissecação” J Infect Dis. 1997;176:1076–1079.

realmente assusta você, Esse tal do HPV realmente assusta você, não é mesmo?

Adolescência Transformação Prevenção e Risco

ATIVIDADE SEXUAL PRECOCE E DESPROTEGIDA ADOLESCÊNCIA: ATIVIDADE SEXUAL PRECOCE E DESPROTEGIDA UNESCO: 2004 (14 capitais) 10 – 19 anos: 12,2% (Florianópolis) a 36,9% (Recife): grávidas alguma vez 10 – 14 anos: 33,3% (Fortaleza): grávidas alguma vez Desde a década de 80 até junho de 2008 o Ministério da Saúde notificou 506.499 casos de Aids no Brasil 11.079 casos em jovens 13 a 19 anos 17.304 casos em menores de 13 anos Jovens de 15 a 24 anos representam aproximadamente 45%das novas infecções de HIV no mundo Machado JKC. Tese de Mestrado. Santa Casa de Misericórdia, 2009

HPV - Infecção/ Prevenção Sexo feminino Idade precoce da primeira relação sexual Idade precoce (faixa de pico: 20–24 anos de idade) Número de parceiros recentes e ao longo da vida vida Comportamento sexual do parceiro masculino Uso de contraceptivo oral Sexo masculino Idade precoce (faixa de pico: 25–29 anos de idade) Número de parceiras durante vida sexual ativa Não ser circuncidado 21.Ponto Principal O fator de risco predominante para a infecção pelo HPV está ligado ao comportamento sexual dos dois parceiros. Antecedentes Uma série de fatores direta e indiretamente ligados ao comportamento sexual estão associados ao crescente risco de infecção pelo HPV tanto em homens como em mulheres. Os fatores mais consistentemente relacionados à infecção feminina são idade precoce, relacionamento sexual em idade precoce e comportamento sexual, particularmente com um numero alto de parceiros. 1,2 O comportamento sexual dos parceiros masculinos,² o fumo, ² o uso de contraceptivo oral ³ e ausência de circuncisão no parceiro masculino também parecem aumentar o risco. Os fatores de risco para a infecção pelo HPV entre homens são semelhantes aos das mulheres a incluem idade precoce, numero de parceiros sexuais e não ser circuncidado. 5 Referência 1. Burk RD, Ho GY, Beardsley L, Lempa M, Peters M, Bierman R. O comportamento sexual e as características do parceiro são os fatores de risco predominantes para a infecção genital. J Infect Dis. 1996;174:679–689. 2. Murthy NS, Mathew A. Fatores de risco para lesões pré-cancerosas do colo do útero.Eur J Cancer Prev. 2000;9:5–14. 3. Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Infecção genital pelo papilomavírus humano:Incidência e fatores de risco em uma coorte de estudantes universitárias do sexo feminino. Am J Epidemiol. 2003;157:218–226. 4. Schiffman M, Castle PE.Papilomavírus humano: Epidemiologia e saúde pública. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930–934. 5. Svare EI, Kjaer SK, Worm AM, Osterlind A, Meijer CJ, van den Brule AJ. Os fatores de risco para o DNA do HPV genital em homens se assemelham àqueles encontrados em mulheres: Um estudo com homens pacientes de uma clinica DST dinamarquesa. Sex Transm Infect. 2002;78:215–218. Total abstinência de contato genital é o mais efetivo método de prevenção. Mútua monogamia por toda a vida.

Verrugas Genitais: Uma Doença dos Jovens1 Índices de diagnósticos de verrugas anogenitais (primeiro ataque) em clínicas de medicina geniturinária na Inglaterra e no País de Gales (2000) Índice por 100.000 Habitantes 22. Ponto Principal As verrugas genitais são uma doença de jovens. Antecedentes Como é mostrado no gráfico, os índices de diagnóstico de verrugas genitais foi mais alto em adolescentes e jovens da Inglaterra e do País de Gales (2000). Este crescimento pode refletir uma iniciação sexual mais precoce do que a vista uma década atrás na França e na Finlândia.1,2 O índice mais alto de diagnósticos em 2000 ocorreu em homens e mulheres com idade entre 20-24 anos (715/100,000 e 699/100,000, respectivamente). Uma taxa similar foi observada em mulheres com 16-19 anos.³ Referências 1. Bozon M. Em que idade homens e mulheres tem sua primeira relação sexual? Comparações mundiais e tendências recentes. Popul Soc (Paris). 2003;391:1–4. 2. Lehtinen M, Paavonen J. Eficácia da vacinação contra o papilomavírus humano.Int J STD AIDS. 2003;14:787–792. 3. 1.Relatório trimestral sobre infecções transmitidas sexualmente: Verrugas anogenitais e infecções pelo HSV na Inglaterra e no País de Gales.CDR Wkly. 2001;11(35). Available at: http://www.hpa.org.uk/cdr/archives/2001/cdr3501.pdf. Accessed June 10, 2005. Idade (Anos) 1. CDR Wkly (Online). 2001:11(35). Disponível em: http://www.hpa.org.uk/cdr/archives/2001/cdr3501.pdf.

% Associada a Certos Tipos de HPV Incidência Mundial Estimada do HPV - Doenças e Diagnósticos Relacionados Câncer cervical: 0.493 milhões em 20021 Câncer % Associada a Certos Tipos de HPV Lesões pré-cancerosas de alto risco: 10 milhões 2 Cervico-uterino* ≥95% Lesões cervicais de baixo risco:30 milhões Vaginal* 50% Vulvar* >50% Verrugas genitais: 30 milhões 3 Peniano 50% Anal >70% Infecção pelo HPV sem anormalidades detectáveis: 300 milhões 2 Orofaríngeo 20% Não-melanoma da pele/célula escamosa cutânea 90%** 3. Pontos Principais A infecção pelo HPV é bastante comum, mas, na maioria do casos, ela não apresenta significância clínica.De todas as doenças relacionadas ao HPV, o câncer cervical é a manifestação mais séria do vírus. Entretanto,a maioria dos casos de morbidez relacionadas ao HPV está associada à displasia cervical ou verrugas genitais. A displasia cervical é causada tanto por tipos oncogênicos quanto por tipos não-oncogênicos . As verrugas genitais são causadas por tipos não oncogênicos. Antecedentes De acordo com estimativas da Organização Mundial de Saúde, a incidência mundial anual da infecção pelo HPV e da displasia de baixo e alto grau é de 300 milhões, 30 milhões e 10 milhões de casos respectivamente. .1 A OMS estima que 30 milhões de casos de verruga genital ocorrem a cada ano. 2 A maioria dos casos de infecção cervical pelo HPV não apresenta anormalidades citológicas detectáveis e muitas delas são autolimitadas. No entanto, um importante subconjunto vai se associar posteriormente à doença. 1 A infecção por tipos oncogênicos , notadamente os tipos 16 e 18, está associada a lesões tanto de baixo quanto de alto grau. As infecções com estes tipos de HPV podem levar ao câncer cervical. Tipos não-oncogênicos de HPV principalmente tipos 6 e 11, são associados a lesões cervicais de baixo grau e verrugas genitais.3,4 Em um estudo efetuado por Gissman e colegas (N= 63), o DNA dos vírus dos HPV 6 e 11 foram detectados em >90% das verrugas anogenitais. 5 Referências 1. Organização Mundial de Saúde.O estágio atual do desenvolvimento de vacinas profiláticas contra a infecção pelo papilomavírus humano. Relatório de uma reunião técnica, 16–18 fevereiro 1999. Genebra,Suíça: Organização Mundial de Saúde; 1999:1–22. 2. Organização Mundial de Saúde. Infecções sexualmente transmitidas aumentando–250 milhões de novas infecções anualmente. Departamento de Informações da OMS.Destaques da OMS. 1990;152:1–6. 3. Burd EM. O papilomavírus humano e o câncer cervical. Clin Microbiol Rev. 2003;16:1–17. 4. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, e outros. Verrugas genitais externas: diagnóstico, tratamento e prevenção. Clin Infect Dis. 2002;35(supl 2):S210–S224. 5. Gissmann L, Wolnik L, Ikenberg H, Koldovsky U, Schnurch HG, zur Hausen H. Seqüências do papilomavírus humano tipos 6 e 11 em papilomas genitais e laríngeos e em alguns tipos de câncer cervical. Proc Natl Acad Sci USA. 1983;80:560–563. 1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. CA Cancer J Clin. 2005;55:74–108. 2. Organização Mundial de Saúde. Genebra, Suíça: Organização Mundialo de Saúde; 1999:1–22. 3. Organização Mundial de Saúde. Departamento de Informações da OMS. Destaque da OMS. 1990;152:1–6. Dos agentes infecciosos relacionados com Ca: 30% HPV 60% Hepatite B, C e Helicobacter pilori 10% outros

CONDILOMAS GENITAIS: PATOLOGIA DE INCIDÊNCIA CRESCENTE Incidência de condilomas genitais no Reino Unido (1993–2002) PAGE 14 PHLS. CDR Weekly 2001;11(35). 2. Bozon M. A quel âge les femmes et les hommes commentcent-ils leur vie sexuelle? Comparaisons mondiales et évolutions récentes. Population et Sociétés 2003;391:1–4. 14

HPV e Verrugas Anogenitais. Infectividade >75% remissão expontânea - até 40% Terapias tópicas e cirúrgicas; tratamento pode ser doloroso e constrangedor. Taxas de recorrência variam bastante. HPV 6 e 11 são responsáveis por >90% das verrugas anogenitais¹ Risco estimado de desenvolvimento de verrugas genitais ~10% 24. Ponto Principal O tratamento das verrugas anogenitais pode ser doloroso e constrangedor. Muitos pacientes tem recorrência após o tratamento. Antecedentes Estudos mostram que as verrugas anogenitais externas não tratadas mostram desaparecimento espontâneo em até 40% dos pacientes.¹ Mesmo assim, o diagnóstico tende a criar preocupação e ansiedade nos pacientes e pode gerar mudanças no estilo de vida com relação ao relacionamento sexual. Além disso, o tratamento pode ser doloroso e constrangedor.² As verrugas anogenitais externas podem ser muito contagiosas; mais de 75% dos parceiros sexuais desenvolvem verrugas quando expostos.³ O tratamento químico para as verrugas anogenitais inclui o podofilox, imiquod, resina de podofilina, ácido tricloroacético e interferons. Entretanto, o tratamento com interferons deixou de ser recomendado para o uso de rotina. As terapias ablativas atuais incluem o tratamento com crioterapia, remoção cirúrgica e tratamento a laser.4 As taxas de recorrência variam bastante. As taxas aproximadas de recorrência para os diversos tratamento são 5%–30% para o podofilox, 5%–50% para o tratamento a laser, 15% para o imiquimod, 20% para a excisão cirúrgica, 20%–40% para a crioterapia , 20%–65% para a resina de podofilina e 35% para o ácido tricloroacético.4 Referências 1. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, e outros. Verrugas genitais externas: diagnóstico, tratamento e prevenção. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210–S224. 2. Maw RD, Reitano M, Roy M. Uma pesquisa internacional com pacientes com verrugas genitais: Percepções com relação ao tratamento e impacto sobre o estilo de vida. Int J STD AIDS. 1998;9:571–578. 3. Soper DE. Infecções geniturinárias e doenças sexualmente transmitidas. In: Berek JS, ed. Novak’s Gynecology. 13th ed. Filadélfia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2002:453–470. 4. Kodner CM, Nasraty S. Tratamento de verrugas genitais. Am Fam Physician. 2004;70:2335–2342, 2345–2346.

Papilomatose Respiratória Recorrente Papilomatose Respiratória Recorrente (PRR)1 Afeta crianças e adultos Geralmente causada pelos tipos de HPV 6 ou 11 Embora histologicamente benigna, a PRR causa morbidade e mortalidade significantes devido à sua natureza recorrente.1 A PRR desempenha possível papel nos cânceres do pescoço e da cabeça.1,2 17 Ponto Principal A papilomatose respiratória recorrente (PRR) é uma lesão não-maligna da laringe e da traquéia causada pelos HPV tipos 6 e 11. Em crianças, a PRR pode causar obstrução de vias aéreas e cirurgia freqüente. Antecedentes A papilomatose respiratória recorrente (PRR) é uma lesão benigna da laringe e da traquéia causada pelo HPV tipos 6 e 11.1,2 A maioria dos estudos a respeito indica que a PRR em crianças ocorre após a exposição do trato aerodigestivo superior da criança ao colo do útero ou vagina da mãe com infecção genital pelo HPV durante o parto. Muito embora lesões as lesões se assemelhem histologicamente e patologicamente em crianças e adultos, clinicamente, elas se comportam de forma muito diferente. Em crianças, a PRR pode ser uma ameaça à vida, se os papilomas obstruírem as vias aéreas, podendo ser uma doença devastadora , necessitando de até 150 cirurgias durante o período de vida de uma criança. De modo contrário, adultos com PRR requerem apenas algumas incisões cirúrgicas para eliminar a doença.¹ Embora não seja muito freqüente, a PRR pode conter o HPV 16, que é encontrado em um significante subconjunto de cânceres do pescoço e da cabeça. 3 Referências 1. McClay JE. Papilomatose respiratória recorrente.Disponível em: http://www.emedicine.com/ent/topic594.htm. Acessado em 26/01/ 2005. 2. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, e outros.Verrugas genitais externas: Diagnóstico, tratamento e prevenção. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210–S224. 3. Abramson AL, Nouri M, Mullooly V, Fisch G, Steinberg BM.As infecções latentes na laringe e na traquéia pelo papilomavírus humano são semelhantes. J Med Virol. 2004;72:473–477. Abramson AL, Nouri M, Mullooly V, Fisch G, Steinberg BM. J Med Virol. 2004;72:473–477. Steinberg BM, DiLorenzo TP. Cancer Metastasis Rev. 1996;15:91–112.

Tipos oncogênicos de HPV - Importante causa do Câncer Cervical. O HPV é a causa principal do câncer cervical. O câncer cervical é o tipo mais frequente de câncer depois do de mama O câncer cervical é uma doença tanto de jovens como de mulheres mais velhas nos países em desenvolvimento, com alta incidência na América Latina. 28. Ponto Principal Tipos oncogênicos de HPV são a causa principal do câncer cervical Antecedentes Em uma meta-análise, tipos específicos de HPV oncogênico foram identificados em 63%-97% em casos de câncer cervical invasivo em todo o mundo.¹ Entre 85 estudos medindo a prevalência do HPV em câncer cervical invasivo,por intermédio de testes baseados na reação em cadeia da polimerase (PCR, em inglês)(N= 10.058), o HPV 16 foi o tipo predominante em casos de carcinoma com células escamosas (46%-63%) seguido pelo HPV 18 (10%–14%), 45 (2%–8%), 31 (2%–7%), e 33 (3%–5%), exceto na Ásia, onde os HPV 58 e 52 foram encontrados em 6% e 4% dos casos, respectivamente. Em casos de adenocarcinoma e carcinoma adenoescamosos, o HPV 18 foi predominante (37%-41%) seguido pelo tipo 16 (26%–36%) e tipo 45 (5%–7%). A detecção geral do DNA do HPV em câncer cervical invasivo foi similar em diferentes regiões do mundo. Devido à inadequação de amostras ou integração de eventos afetando o gene HPV L1, o alvo do teste baseado na reação em cadeia da polimerase (PCR, em inglês), algumas prevalências projetadas podem realmente estar subestimadas. Walboomers e colegas conduziram um estudo para avaliar a prevalência do DNA do HPV mais precisamente.2 Um teste baseado em RCP foi utilizado; entretanto, em casos de HPV negativo, a biopsia foi reanalizada por um procedimento sanduíche, no qual as seções internas de uma série de tecidos foi analisada por 3 diferentes testes de RCP objetivando diferentes quadros abertos de leitura ( open reading frames) , enquanto que as seções externas foram revisadas para verificar a presença de células malignas. Análises efetuadas em 932 amostras de mulheres com câncer cervical em 22 paises indicaram que a prevalência mundial do HPV em carcinomas cervicais é de 99,7%.² Referências 1. Clifford GM, Smith JS, Plummer M, Muñoz N, Franceschi S.Tipos de papilomavírus humanos no câncer cervical invasivo no mundo: Uma meta-análise. Br J Cancer. 2003;88:63–73. 2. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, e outros. O papilomavírus humano é uma causa necessária do cancer cervicl invasivo em todo o mundo.J Pathol. 1999;189:12–19. Mortalidade: 273.505 mortes anualmente.

Persistência do HPV e Câncer Infecção Persistente: Detecção do mesmo tipos de HPV duas ou mais vezes em um período de alguns meses até 1 ano A integração do HPV ao DNA da célula hospedeira é comumente associada aos tipos oncogênicos de alto risco. A persistência de tipos de HPV de alto risco pode ser crucial para o desenvolvimento do pré-câncer e do câncer cervical, mas não é necessária para a progressão. Outros fatores associados Infecção com tipos múltiplos de HPV Imunossupressão Paridade elevada, tabagismo, fatores nutricionais, anticoncepcionais orais 24. Ponto Principal A infecção persistente pelo HPV é um fator de risco necessário porém insuficiente para o pré-câncer e o carcinoma cervical invasivo. Antecedentes É amplamente aceito que a infecção persistente com tipos de HPV de alto risco é crucial para o desenvolvimento do pré-câncer e do câncer cervical.¹ Os resultados de um estudo (N=618 com mulheres positivas para o HPV) indicou que o risco para o desenvolvimento dos precursores do câncer cervical (HSIL) era 14 vezes maior para mulheres que tiveram pelo menos 3 testes positivos para HPV de alto risco, comparado com o de mulheres que tiveram testes negativos para o HPV de alto risco.² Entretanto, tipos persistentes de HPV de alto risco podem não ser necessários para que a progressão ocorra.³ As razões para a persistência versus desaparecimento da infecção pelo HPV ainda não são completamente compreendidas. Maior idade (≥30 anos) tem sido associada com ainfecção persistente. 4,5 Este dado pode ser parcialmente confundido com a prevalência cumulativa da infecção persistente com a idade; na medida em que estudos investigam a duração da infecção prevalente no momento da admissão, ao invés da infecção incidente durante o período de estudo. Por exemplo, em um estudo com 70 participantes efetuado por Ho e colegas,a infecção persistente e tipo de HPV foram preditivos de lesão intra-epitelial escamosa (SIL , na sigla em inglês). 6 Outro estudo encontrou que, enquanto a idade era determinante para a aquisição da infecção, não era correlacionada com a persistência.7 Outros fatores associados com a persistência do HPV incluem a infecção com múltiplos tipos de HPV e a imunossupressão. 4,6,8 Referência 1. Schiffman M, Kjaer SK.História natural da infecção anogenital pelo papilomavírus humano e neoplasia.J Natl Cancer Inst Monogr. 2003;31:14–19. 2. Moscicki AB, Shiboski S, Broering J, e outrosl. A história natural da infecção pelo papilomavírus medida pelo teste de DNA repetido em adolescentes e mulheres jovens. J Pediatr. 1998;132:277–284. 3. Woodman CBJ, Collins S, Winter H, e outros.História natural da infecção cervical pelo papilomavírus em mulheres jovens: Um estudo longitudinal de coorte. Lancet. 2001;357:1831–1836. 4. Hildesheim A, Schiffman MH, Gravitt PE, e outros.Persistência da infecção pelo papilomavírus com tipo específico entre mulheres citologicamente normais.J Infect Dis. 1994;169:235–240. 5. Castle PE, Schiffman M, Herrero R, e outros. Um estudo prospectivo de tendências etárias na aquisição e persistência do papilomavírus humano em Guanacaste, Costa Rica. J Infect Dis. 2005;191:1808-16. 6. Ho GYF, Burk RD, Klein S, e outros. Infecção persistente pelo papilomavírus humano como um fator de risco para a displasia cervical persistente. J Natl Cancer Inst. 1995;87:1365–1371. 7. Syrjanen S, Shabalova I, Petrovichev N, e outros. Incidência específica da idade e desaparecimento de infecções pelo papilomavírus humano de alto risco em mulheres da antiga União Soviética. Int J STD AIDS. 2005;16:217-23. 8. Kobayashi A, Greenblatt RM, Anastos K, e outros. Atributos funcionais da imunidade mucosal em neoplasias intra-epiteliais e seus efeitos na infecção pelo HIV. Cancer Res. 2004;64:6766–6774. A idade tem sido descrita como fator de risco e de persistência de risco.

Co-fatores para ocorrência de câncer Paridade elevada ajustada pela idade da primeira relação e número de parceiros Tabaco Possíveis mecanismos incluem redução da resposta imunitária do colo do útero Anticoncepcionais combinados Poderiam potencializar a expressão de genes do HPV na cérvix Fatores nutricionais Efeito protetor: provável – folatos, retinol e vit. E possível – verduras, vit. C e B12 Circuncisão Diminui em 3 vezes o risco de câncer de pênis: reduz a superfície de epitélio queratinizado Evita o acúmulo de secreções vaginais infectadas. Co-infecção pelo HIV e Chlamydia trachomatis provável vírus do Herpes

Objetivos centrais de um programa de vacinação contra o HPV A administracão da vacina deve reduzir o risco de: De infecção pelo HPV Câncer cervicouterino Neoplasia intraepitelial cervical Neoplasia intraepitelial vulvar e câncer vulvar Neoplasia intraepitelial vaginal e câncer vaginal Verrugas genitais

Vacina Quadrivalente Recombinante 6,11,16,18 Vacina quadrivalente contra HPV - MSD Julho / 2006 aprovação pelo FDA Agosto / 2006 aprovação pela ANVISA

Vacina Quadrivalente de PPV de L1 do HPV Vacina tetravalente recombinante contra o HPV (tipos 6, 11, 16 e 18) de PPV de L1 PPV produzidas em Saccharomyces cerevisiae Adjuvante de alumínio, 225 μg por dose Volume de injeção, 0,5 ml 3 doses em 6 meses – 9 a 26 anos

Por Que Recomendar a Vacina Contra HPV? Cond. Colo Cond. Penis Cond. Anus Condiloma Vulva Ca Vulva Ca Penis Ca Colo/Vagina

HPV e Imune - resposta A imuno-resposta natural a infecção pelo HPV é demorada e imprevisível. Só em 50% das mulheres com infecção natural a HPV são detectados anticorpos O período que transcorre entre a infecção do queratinócito basal e o aparecimento de lesões é muito variável o que demonstra a capacidade do HPV de escapar do sistema imunológico durante anos A imunidade inata é relevante para o controle do HPV: mulheres com infecção transitória tem menor possibilidade de desenvolver anticorpos ou respostas celulares. O desenvolvimento de anticorpos específicos é mais característico naquelas com história de exposição prolongada As partículas do HPV são eliminadas por descamação natural; não existe morte citopática e portanto pouca inflamação para ativar o sistema imunológico

Vacina Quadrivalente e Imune-resposta As proteínas do capsídeo são os únicos antígenos acessíveis para uma resposta neutralizadora clássica pelos anticorpos para prevenção da infecção (resposta forte e duradoura) A vacina conferirá respostas imunes mais potentes do que aquela da exposição natural: Maior quantidade de antígenos Títulos de anticorpos mais elevados Anticorpos neutralizantes específicos diretamente relacionados a eficácia Novos estudos estabeleceram a possibilidade de proteção cruzada para alguns tipos de HPV (HPV 16 [31,33,35,52,58], 18 [39,45,59])

Classificação Filogenética do HPV Proteção cruzada Classificação Filogenética do HPV Gêneros e Espécies Alta homología entre as proteínas L11 determina a afinidade Espécie A06: Relacionado HPV 56 Espécie A07: Relacionado HPV 18 39,45,59 Espécie A09: Relacionado HPV 16 31,33,35,52,58 Espécie A05: Relacionado HPV 51 1. de Villiers EM, Fauquet C, Broker TR, et al. Virology. 2004;324:17-27.

VACINAS CONTRA HPV –PROTEÇÃO CRUZADA Conselho Consultivo para Práticas de Imunizações (ACIP) Em análise posterior, a eficácia contra HPV 31 relacionada à NIC2+ de acordo com a população por protocolo foi de 89.4% (IC 99.7% [29.0--99.7]). É importante notar que o ACIP se refere apenas a eficácia de proteção cruzada obtida após controle da coinfecção e apenas menciona eficácia contra 31 para a vacina bivalente. A eficácia da vacina quadrivalente contra HPV 31 foi de 70% (CI 95%: 32, 88) (dado não incluído nesta publicação do MMWR – dado publicado no Brown DR et al. J Infect Dis. 2009;199:926–935). CDC. MMWR 59 (20), May 28, 2010. Disponível em http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/wk/mm5920.pdf

Níveis de anticorpos e maior proteção Para as vacinas contra o HPV não foi detectado um nível mínimo de Ac que se correlacione com a protecção conferida Daí a avaliação de eficácia ser baseada em eficácia profilática clínica (prevenção de lesões causadas por HPV) Position Paper OMS Vacinas HPV Abril 2009 Desconhecemos o nível de anticorpos necessário para garantir eficácia protetora. Stanley, M: 22WC.IFCPC. Auckland Out 2008 28

EFICÁCIA DAS VACINAS CONTRA HPV Conselho Consultivo para Práticas de Imunizações (ACIP) Vacina/Desfecho/Tipo de Vacina Controle Eficácia da vacina HPV No. Casos No. Casos % IC* VACINA BIVALENTE (96.1 IC) NIC2/3 ou AIS HPV 16 e/ou 18 7.344 4 7312 56 92.9 (79.9 - 98.3) HPV 16 6303 2 6165 46 95.7 (82.9 - 99.6) HPV 18 6794 2 6746 15 86.7 (39.7 - 98.7) VACIN A QUADRIVALENTE (95 IC) NIC2/3 ou AIS HPV 6,11,16 e/ou 18 7864 2 7865 110 98.2 (93.3 - 99.8) HPV 16 6647 2 6455 81 97.6 (91.1 - 99.7) HPV 18 7382 7316 29 100.0 (86.6 - 100.0) NIV2/3 ou NIVA 2/3 HPV 6,11,16 e/ou 18 7.900 7902 23 100.0 ( 82.6 - 100.0) HPV 16 6.654 6.467 17 100.0 (76.5 - 100.0) HPV 18 7414 7343 2 100.0 (<0 - 100.0) VERRUGAS GENITAIS HPV 6 e 11 6932 2 6856 189 99.0 (96.2 - 99.9) CDC. MMWR 59 (20), May 28, 2010. Disponível em http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/wk/mm5920.pdf

EFICÁCIA DAS VACINAS CONTRA HPV Conselho Consultivo para Práticas de Imunizações (ACIP) Tanto a vacina bivalente como a quadrivalente é recomendada para prevenção de pré-cânceres e cânceres. Ambas as vacinas poderiam proteger contra outros cânceres relacionados ao HPV, porém existem dados atuais suficientes apenas para recomendar a vacina quadrivalente para proteção contra pré-cânceres e cânceres vulvares e vaginais. A vacina quadrivalente também está indicada para prevenção de verrugas genitais. CDC. MMWR 59 (20), May 28, 2010. Disponível em http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/wk/mm5920.pdf

Demonstração da memória imunológica com mudança antigênica em 60 meses Anti-human papillomavirus (HPV) 16 responses* in 16- to 23-year-old females through 5 years of follow-up and evidence of anamnestic response to immune challenge 1/Data on file/ V501-HPV Protocol 007-010 Extension Preliminary 5-Year Follow-up Results for ACM; Memo: May 1, 2006/p. 16/Table 13. 10,000 Immune memory demonstrated after immune challenge 1,000 Anti-HPV response (GMT levels with 95% CI [log10 scale]) 100 Vacina Quadrivalente n = 78 10 Placebo (Sero (-) and PCR (-) n = 70 1/Data on file/V501-007 Results Memo - ACM/p.1/¶2. Key Point Antibody response to GARDASIL® is durable, as evidenced by data through 5 years Postdose 1. Background Subjects from the GARDASIL and placebo arms of the original dose-ranging study were eligible to participate in an extension of the trial, which included scheduled visits for the collection of efficacy samples at Months 54 and 60. In addition, subjects in the extension received an immune challenge at Month 60 and provided serum samples for summarizing immunogenicity at Month 60, and 1 week following Month 60.1 The purpose of the extension was to provide efficacy and immunogenicity follow-up through 5 years Postdose 1 and to assess the impact of an immune challenge given 5 years following the first dose. Two hundred forty one subjects entered the extension phase, 222 of whom received an injection of GARDASIL at Month 60. For subjects who received a primary series of GARDASIL in the base study, the Month-60 vaccination was an immune challenge dose (102 subjects); for subjects who received placebo in the base study, the Month-60 vaccination was their first dose of GARDASIL (119 subjects), to be followed by second and third doses at Months 62 and 66, respectively.1 GMTs and the corresponding 95% confidence intervals for all time points through Month 61 were calculated for subjects in the extension phase of Protocol 007. In order to be eligible to be included in these summaries, subjects must have (1) received all 3 injections of their respective primary series of vaccine/placebo and a vaccination with GARDASIL at Month 60, (2) had serology data within acceptable day ranges of 4 weeks following Month 60, and (3) received no other HPV vaccine.1 As shown in this slide, there is evidence of an anamnestic response to immune challenge. Represented here are immunogenicity results in subjects who were seronegative to the relevant HPV type at Day 1 and PCR-negative to the relevant HPV type through Month 60.1 Anti-HPV responses were similar for HPV Types 6, 11, and 18 through 5 years of follow-up in 16- to 23-year-old females in the same subset analysis.1 GARDASIL is a registered trademark of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. Reference 1. Data on file, MSD. ↴ 2 3 6 7 12 18 24 30 36 54 60 61 Months 60+1 week 1/Data on file/V501-007 Results Memo - ACM/p.1/¶3. Vaccination on Day 0, at 2 and 6 months Immune challenge at 60 months *In subjects naïve to the relevant HPV type from Day 1 through Month 60. Data on file, MSD. 1/Data on file/V501-007 Results Memo - ACM/p.2/¶6. Olsson SE et al. Vaccine 2007; 25: 4931-9 1/Data on file/V501-007 Results Memo - ACM/p.2/¶6; p. 3/¶2. 1/Data on file/V501-007 Results Memo - ACM/p.14/Table 11; p. 15/Table 12; p. 17/Table 14.

American Academy of Pediatrics Comittee on Infectious Diseases Meninas entre 11 e 12 anos deveriam ser imunizadas rotineiramente com 3 doses da vacina quadrivalente contra o HPV Todas as meninas e mulheres entre 13 e 26 anos devem ser vacinadas com a vacina quadrivalente contra o HPV A vacina contra o HPV pode ser administrada com todas as outras vacinas recomendadas na mesma visita e Pode ser dada nas seguintes circunstâncias especiais: Em pacientes com anormalidade ou dúvida no Pap test Pacientes em amamentação Pacientes em imunossupressão por doença ou medicação Administração da vacina não modifica as recomendações do uso de métodos de barreira para prevenção do HPV

Calendários Calendário Oficial – Ministério da Saúde? Academia Americana de Pediatria, Sociedade Brasileira de Pediatria Sociedade Brasileira de Imunização. Calendário Oficial – Ministério da Saúde?

Vacina Quadrivalente Custo X Benefício Impacto da vacina (incidência e prevalência) Imediato sobre a infecção Mediato sobre as verrugas Tardio sobre lesões pré cancerígenas A longo prazo sobre câncer cervical Custo econômico X custo econômico, social e repercussão nas novas gerações A implementação destas vacinas é impossível em países em desenvolvimento e com poucos recursos por ser muito cara?

Organização Mundial de Saúde Vacina / calendário oficial Adolescentes sexo feminino 10 a 13 anos Vacinação antes do início da atividade sexual Cobertura vacinal >70% Duração da proteção > 10 anos Países de baixa renda Posição da OMS - vacina quadrivalente Ca cervical e outras doenças relacionadas ao HPV Priorizar alta cobertura em adolescentes jovens Pode ser utilizada durante o aleitamento materno Intercambialidade deve ser evitada

Sexo masculino - HPV e Imune Resposta: Comparação entre grupos populacionais (p <0.001)* 1/Block/ p.23/Table 2 1/Block/ p.9/¶ 3; p.10/¶ 1,2 Key Point Higher neutralizing antibody responses to each HPV type were observed in adolescents, compared with young adult women. Background Estimated GMTs for neutralizing anti-HPV 6, 11, 16, and 18 for boys and girls 10 to 15 years of age and females 16 to 23 years of age participating in this trial are shown on this slide. A noninferiority analysis demonstrated that immunogenic responses in adolescents were not inferior to those observed in older adolescent and adult females. In fact, younger adolescents showed higher antibody responses, compared with older adolescents or adult females. Month 7 GMTs in adolescents were 1.7- to 2.7-fold higher (noninferior, P <0.001) than in the older group.1 These results support the bridging of efficacy findings in older adolescent and young adult females to younger adolescents.1 Note: Studies to demonstrate the efficacy of prophylactic HPV vaccines in preadolescents and adolescents are not feasible given legal and ethical issues regarding evaluations of sexual activity in this population and the relatively low rate of exposure at this age. This bridging immunogenicity study (Protocol 016) was conducted to determine whether GARDASIL™-induced anti-HPV neutralizing antibody responses in 10- to 15-year-old adolescents are comparable to responses in 16- to 23-year-old women.1 GARDASIL is a trademark of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. Reference 1. Block SL, Nolan T, Sattler C, et al. Comparison of the immunogenicity and reactogenicity of the prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) L1 virus-like particle (VLP) vaccine in male and female adolescents and young adult women. Submitted. 2006. Adolescentes femininas 10–15 anos Adolescentes masculinos 10–15 anos Adolescentes e jovens 16–23 anos Vacina quadrivalente 6, 11, 16, 18 - eficácia proteção contra infecção 86% proteção contra doença 90% 1/Block/ p.2/ abstract; p.23/Table 2 Aprovação da vacina pelo FDA – sexo masculino entre 9 e 26 anos 9/2009 Em avaliação pela ANVISA 1/Block/ p.2/abstract 1/ Block; p.4/¶2

APROVAÇÃO DA VACINA QUADRIVALENTE EM HOMENS Conselho Consultivo para Práticas de Imunizações (ACIP) Esta indicação não é ainda aprovada no Brasil O FDA aprovou o uso da vacina quadrivalente para uso em homens de 9 a 26 anos para prevenção de verrugas genitais causadas para HPV tipo 6 e 11 (out/2009). Em programas nacionais de imunização, quando a cobertura vacinal de mulheres é alta (>80%), modelos matemáticos sugerem que vacina contra HPV em homens em adição a programa de vacinação em mulheres não é a estratégia de vacinação mais custo-efetiva para reduzir o ônus total de condições associadas ao HPV em homens e mulheres. Devido ao fato que o ônus de saúde é maior em mulheres do que homens, melhorar a cobertura em meninas de 11 e 12 anos é estrategicamente mais custo-efetiva do que a adição da vacinação em homens. . CDC. MMWR 59 (20), May 28, 2010. Disponível em http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/wk/mm5920.pdf

APROVAÇÃO DA VACINA QUADRIVALENTE EM HOMENS Conselho Consultivo para Práticas de Imunizações (ACIP) Esta indicação não é ainda aprovada no Brasil Homens que fazem sexo com homens (HSH) são de risco particular para condições associadas aos HPV 6,11,16 e 18; doenças e cânceres entre HSH incluem neoplasia intraepitelial anal, câncer anal e verrugas genitais. A vacina quadrivalente tem alta eficácia na prevenção de neoplasias intraepitelial anal em HSH; entretanto esta informação não estava disponível no encontro do ACIP em outubro de 2009 e não foi revisada pelo FDA. . CDC. MMWR 59 (20), May 28, 2010. Disponível em http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/wk/mm5920.pdf

Vacina Quadrivalente Questões freqüentes Número de doses Efeitos Adversos Adolescentes: Educação e conscientização de adolescentes e familiares Abandono de estereótipos Participação efetiva dos adolescentes Gravidez Mulheres previamente expostas Eficácia Reações adversas Recomendações da vacinação Mulheres entre 26 e 45 anos

RECOMENDAÇÕES VACINAS CONTRA HPV Conselho Consultivo para Práticas de Imunizações (ACIP) Vacinação de rotina em meninas de 11 a 12 anos. A vacinação pode ser iniciada aos 9 anos. É recomendada para adolescentes e mulheres de 13 a 26 anos que não foram previamente vacinadas. Se uma mulher alcança 26 anos sem ter completado o esquema vacinal completo, as doses remanescentes podem ser administradas após os 26 anos. Idealmente, a vacina deve ser administrada antes da exposição potencial ao HPV através do contato sexual. Mulheres em lactação podem receber a vacina contra HPV. CDC. MMWR 59 (20), May 28, 2010. Disponível em http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/wk/mm5920.pdf

RECOMENDAÇÕES VACINAS CONTRA HPV Conselho Consultivo para Práticas de Imunizações (ACIP) Doses realizadas com intervalos menores do que o recomendado devem ser refeitas. Se o esquema vacinal é interrompido, o esquema vacinal não deve ser reiniciado. A administração da vacina contra HPV, simultânea, antes ou depois de outra vacina viva ou inativada é permitida porque a vacina contra HPV não é uma vacina de vírus vivo. Quando possível, a mesma vacina contra HPV deve ser utilizada para completar o esquema vacinal; Nenhum estudo avaliou a intercambialidade entre as vacinas de HPV. Ambas as vacinas contra HPV são “não-vivas” e podem ser administradas para mulheres que são imunossuprimidas (secundário a doença e ou medicações). Entretanto, a resposta imune e a eficácia contra vacina podem ser menores do que em indivíduos imunocompetentes CDC. MMWR 59 (20), May 28, 2010. Disponível em http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/wk/mm5920.pdf

RECOMENDAÇÕES VACINAS CONTRA HPV Conselho Consultivo para Práticas de Imunizações (ACIP) Mulheres que tem anormalidades nos resultados do rastreamento do câncer do colo do útero e/ou história genital de verrugas genitais estão/foram infectadas por um ou mais tipos de HPV. A vacinação é recomendada para estas mulheres, porque a vacinação pode fornecer proteção contra infecção pelos tipos de HPV contidos na vacina e não adquiridos. Mulheres devem ser avisadas que a vacinação não tem efeito terapêutico nas infecções preexistentes por HPV ou nas alterações no Papanicolaou. Avaliações pré-vacinação (por exemplo, Papanicolaou ou rastreamento com teste de DNA de HPV de alto risco, tipagem específica de HPV ou mensuração de anticorpos de HPV) para estabelecer a indicação da vacina contra HPV não são recomendadas em nenhuma idade. CDC. MMWR 59 (20), May 28, 2010. Disponível em http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/wk/mm5920.pdf

Risco de infecção por HPV mantém-se ao longo da vida da mulher Koutsky. Am J Med1997;102:3–8 Jacobs et al. Int J Cancer 2000;87:221–227.

FUTURE III EFICÁCIA EM MULHERES 24-45 ANOS População Por-Protocolo APROVAÇÃO PELA EMEA E INCLUSÃO RCM - SET 09 Eficácia 90,5% (IC 95% 73,7-97,5 ) * *Casos de CIN ou LGE pelo HPV 6/11/16/18 Em avaliação pelo FDA e pela ANVISA Muñoz N_Lancet June,6 2009 (373); 1)49.1457

1ª Avaliação de Impacto Populacional Vacinação contra o HPV Austrália PROPORÇÃO DE NOVOS PACIENTES COM VERRUGAS GENITAIS Mulheres < 28 anos Mulheres ≥ 28 anos Homens homossexuais Homens heterossexuais Herpes genital primário 80% DE ADESÃO DE MENINAS/MULHERES ATÉ 27 ANOS Atualização IPV 2010 – Montreal/Canada Redução de 60% das verrugas em mulheres até 27 anos Redução de 30% em homens heterossexuais não vacinados até 27 anos Taxa constante em homens homossexuais e heterossexuais > 27 anos Meninas/mulheres viajantes e vacinadas em outros países, maior índice de verrugas (vacina bivalente?) Fairley et al. Rapid decline in presentations of genital warts after the implementation of a national quadrivalent human papillomavirus vaccination programme for young women. Sex Transm Infect. 2009 Dec;85(7):499-502.

Conclusão: Comprovou-se em relação a vacina quadrivalente recombinante 6, 11, 16, 18: Alta eficácia na prevenção de câncer cervical, vulvar, vaginal e outras doenças ano-genitais causadas pelos tipos 6, 11, 16 e 18. Substancial redução de CIN 2/3 e AIS comparada ao uso de placebo Imunogenicidade comprovada em adolescentes e mulheres jovens Evidência de resposta anaminéstica Segurança Boa tolerância Boa aceitação Efeitos colaterais locais e apenas febre como efeito adverso sistêmico NO NOTES

AUTORIDADES DE SAÚDE CONFIRMAM PERFIL DE SEGURANÇA DA VACINAÇÃO CONTRA O HPV Mais de 50 milhões de doses distribuídas em todo o mundo Autoridades de Saúde mundiais, norte-americanas, europeias e nacionais têm confirmado o bom perfil de segurança da Vacina Quadrivalente contra HPV http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/VaccineSafety/ucm179549.htm WHO. Weekly Epidemiological Record nº 5 (2009);84:37-40 http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/gardasil/gardasil.htm http://www.cdc.gov/vaccinesafety/vaers/gardasil.htm http://www.dgs.pt Slade B et al. JAMA 2009 (vol 302 nº7);750-757

Prazer: o feminino em questão

Somente a prevenção modifica a história natural da doença História Natural do HPV: o FUTURO está em Nossas Mãos ... Somente a prevenção modifica a história natural da doença