Hormonas e seus receptores como alvo de fármacos Química Farmacêutica

Introdução HORMONAS são mensageiros químicos produzidos por glândulas endócrinas e que são depois transportados via corrente sanguínea para tecidos ou órgãos alvo distantes, onde se ligam a receptores específicos, produzindo uma resposta. reguladora Função morfogénica integrativa SISTEMA ENDÓCRINO é uma complexa rede de glândulas produtoras de hormonas que controla as funções básicas do organismo, tais como metabolismo, crescimento e desenvolvimento sexual. É crucial para a manutenção da homeostasia. (HORMONAS) Actualmente sabe-se que uma hormona pode também ser produzida por tecidos não glandulares, em vários locais do organismo, e que pode ser transportada por outros vias, para alem da sanguínea. Além disso, pode actuar tanto em células vizinhas como na própria célula que a produziu sem entrar na circulação. HOMEOSTASIA: capacidade do organismo ou de uma célula manter o balanço interno das suas funções. FUNÇÃO REGULADORA: a homeostasia é mantida pela acção de hormonas que regulam o metabolismo hidrossalino, glicidico , lipidico e proteico. Outras funções reguladoras importantes são as respostas a infecções, traumas, stress psicológico, etc. FUNÇÃO MORFOGÉNICA: as hormonas desempenham um papel importante no crescimento e desenvolvimento de um organismo FUNÇÃO INTEGRATIVA: embora cada hormona tenha, no geral, uma função especifica, várias hormonas podem actuar em conjunto para regular uma determinada função

Anatomia das principais glândulas produtores de hormonas Introdução EMBORA NÃO SENDO GLANDULAS O CORAÇÃO também tem uma função endócrina, produz péptidos natriutéricos que funcionam como hormonas; O CÉREBRO órgão endócrino parcial devido à existência de péptidos neuro-hormonais (efeito neurotransmissor e/ou neuro-hormanal) Anatomia das principais glândulas produtores de hormonas

Regulação da secreção hormonal: Introdução Regulação da secreção hormonal: Hipófise anterior Controlo hormonal Própria hormona (feedback positivo ou negativo) A hipófise anterior ocupa uma posição central no controlo da secreção hormonal, uma vez que produz várias hormonas que regulam glândulas endócrinas (ex. tiróide, supra-renais e gónadas). A produção de uma hormona também pode ser regulado pela sua própria actividade metabólica através de um sistema de feedback positivo e negativo. FEEDBACK POSITIVO: um aumento de um produto do sistema faz aumentar a actividade do sistema, resultando no aumento da taxa de produção do desse produto FEEDBACK NEGATIVO: um aumento do produto diminui a actividade do sistema, resultando numa diminuição do produto Controlo pelo SNC

Receptores hormonais Características do complexo hormona-receptor: Introdução Receptores hormonais Características do complexo hormona-receptor:  altamente específico  encontra-se em equilíbrio  é saturável  elevada afinidade A resposta biológica a uma hormona inicia-se com a ligação desta aos receptores da célula alvo. O receptor fornece à célula alvo um mecanismo para reconhecer e concentrar a hormona e depois o complexo hormona-receptor faz com que a célula comece uma cadeia de eventos que constituem os efeitos biológicos em questão. CARACTERISTICAS DO COMPLEXO H-R: 1- altamente especifico para que a célula alvo seja somente afectada pela hormona activa e não por outras substâncias às quais possa estar exposta; 3- saturável devido à presença de um nº finito de receptores nas células 4- alevada afinidade permite que os complexos se formem na presença de niveis muito baixos de hormonas circulantes

Mecanismo de acção das hormonas Introdução Mecanismo de acção das hormonas 1- Hormonas não esteróides As hormonas podem ser agrupadas em 3 classes tendo conta a sua estrutura: esteróides, peptídicas e derivada de aa

Mecanismo de acção das hormonas Introdução Mecanismo de acção das hormonas 2- Hormonas esteróides A maioria destas hormonas é lipossoluvel sendo transportadas no plasma ligadas a proteínas transportadores. Na forma livre entram na célula por difusão passiva e ligam-se a receptores citoplasmáticos. O complexo H-R activo entra no nucleo e liga-se ao DNA induzindo ou reprimindo a taxa de transcrição génica. O mRNA formado conduz à síntese de proteínas ou enzimas citoplasmáticas especificas que por sua vez intervêm no efeito da hormona.

Distúrbios endócrinos Introdução Distúrbios endócrinos ● Excesso ou deficiência de hormonas ● Produção de hormonas anormais ● Resistência à acção hormonal ● Anormalidades no transporte ou no metabolismo hormonal ● Anormalidades endócrinas múltiplas Causas: Há actualmente ensaios disponiveis para dosear a maioria das hormonas encontradas nos fluidos corporais. Técnicas de bioensaio baseiam-se em observações das respostas fisiologicas especificas para a hormona que está a ser doseada; in vivo: envolve a injecção de materiais em teste, em animais previamente preparados sendo depois medidas as respostas da glândula alvo; in vitro: envolve a incubação de tecidos, membranas, celulas dispersas ou linhagens, num meio de cultura definido Ensaios com receptor dependem da interacção in vitro de uma hormona como o seu receptor; neste tipo de ensaios a hormona não marcada desloca dos seus receptores quantidades vestigiais de hormona radioactiva ● Técnicas de bioensaio in vivo e in vitro ● Ensaios com receptor ● Técnicas de imunoensaio Técnicas analíticas:

Componente da membrana plasmática 1. Hormonas esteróides Hormonas sexuais: estrogénios, progestinas e androgénios Adrenocorticóides: glucocorticóides e mineralocorticóides Colesterol Componente da membrana plasmática Precursor biossintético de esteróides nas glândulas supra-renais, ovários, testículos e placenta Todos os esteróides são baseados num esqueleto esterano: 1 ciclo-pentano-fenantreno totalmente hidrogenado Anel A  ligação; Anel B  acção

Hormonas sexuais Estrogénios Hormonas esteróides Hormonas sexuais Estrogénios ● Hormonas esteróides femininas segregadas pelos ovários quando são estimulados pela FSH. ● Responsáveis pelo aparecimento dos caracteres sexuais secundários e pela regulação do ciclo reprodutivo feminino (ovulação). ● São compostos facilmente isolados na urina de grávidas ● Estrogénios naturais: estrona, estradiol e estriol ● Estrogénios semi-sintéticos têm uma eficácia oral aumentada e são usados normalmente em contraceptivos orais. A estimulação dos ovários faz com que os níveis de estrogénios aumentem até a meio de ciclo menstrual (altura em que ocorre ovulação), mantém-se a concentração constante e depois decai se não ocorrer fertilização. O resultado final é a menstruação. É preferivel o uso de antiestrogénios porque os efeitos secundários são menores. Por outro lado em tratamentos prolongados com estrogénios pode haver estimulação de cancros da mama existentes em mulheres pós-menopausa.

(antagonistas de estrogénios) Hormonas esteróides Hormonas sexuais Estrogénios  pílulas contraceptivas  para substituir ou aumentar hormonas cuja produção natural é insuficiente  tratamento de cancro da próstata androgénio-dependente e cancros da mama não operáveis em homens e em mulheres pós-menopausa. Usos terapêuticos: Fármacos de fertilidade (Clomiphen) e Agentes antitumurais (Tamoxifen) Antiestrogénios (antagonistas de estrogénios)

Hormonas sexuais B) Progestinas Hormonas esteróides Hormonas sexuais B) Progestinas ● Hormonas esteróides femininas segregadas pelos ovários ● São essenciais para manter a gravidez, preparam o útero para receber o ovo fertilizado. ● Progesterona é a única progestina natural. É produzida pelo corpo lúteo e em caso de gravidez passa a ser produzida pela placenta. Através de um efeito de feedback no hipotálamo, previne a ovulação e pára a contracção uterina evitando assim o desalojamento do ovo ou embrião. ● Derivados progesterona semi-sintéticos (ex.: levonorgestrel, desogestrel,…) são usados normalmente em contraceptivos orais. Corpo luteo é um tecido endócrino formado no ovário pelo foliculo ovárico que sofreu ruptura

Hormonas sexuais Contraceptivos orais: 1- Inibidores de ovulação Hormonas esteróides Hormonas sexuais Contraceptivos orais: 1- Inibidores de ovulação Ingestão de estrogénios exógenos Ingestão progestina Hipófise inibição Ovário Inibição da ovulação As pílulas contraceptivas combinadas são as mais convenientes e a mais eficazes. Têm também outras vantagens:  Redução da incidência de cancro do endométrio e da mama  Menor perda de sangue menstrual e regularização dos ciclos  Diminuição da severidade do SPM e melhoramento do acne e hirsutismo INIBIDORES DA OVULAÇÃO: a administração de estrogénios exogenos (etinilestradiol ou mestranol) durante a 1ª metade do ciclo menstrual suprime a produção de FSH, inibindo assim a maturação dos foliculos e consequentemente a ovulação. A adição de uma progestina na 2ª metade do ciclo permite obter gradualmente a fase secretória do endométrio.

Hormonas sexuais Contraceptivos orais: Hormonas esteróides Hormonas sexuais Contraceptivos orais: 2- Mini-pílulas: administração de uma pequena dose de progestina na forma de acetato de medroxiprogesterona. Não há inibição da ovulação apenas interfere com endométrio e muco cervical. 3- Pílula do dia seguinte: administração de uma dose elevada de um estrogénio e de uma progestina, preferencialmente 12-24h após a relação sexual. Induz sangramento menstrual prevenindo assim a implantação do ovo fertilizado.

Hormonas sexuais C) Androgénios ● Hormonas esteróides masculinas ● Controlam o desenvolvimento das características masculinas: produção esperma e crescimento dos órgãos sexuais, próstata e vesículas seminais. ● Controlam também efeitos metabólicos durante o crescimento na adolescência e estimulam a síntese de proteínas (provocam “retenção de nitrogénio”) ● Testosterona é segregada pelos testículos; uma pequena quantidade também pode ser produzida pelas glândulas supra-renais.

(antagonistas de estrogénios) Hormonas esteróides Hormonas sexuais C) Androgénios ● O uso de esteróides anabólicos (ex.:nandrolona) por atletas é uma prática perigosa e proibida. O seu uso provoca aumento da massa muscular e uma recuperação mais rápida após lesão. Na próstata a Testosterona é reduzida enzimaticamente a DHT (dihidrotestosterona) que depois se liga com afinidade elevada a 1 receptor citosólico. Antiandrogénios (antagonistas de estrogénios) Inibem a retenção de DTH na próstata Feminização nos fetos masculinos Diminuição da libido Tratamento de cancro da próstata Em mulheres, para ↓ características masculinas

Adrenocorticóides Glucocorticóides B) Mineralocorticóides Hormonas esteróides Adrenocorticóides Glucocorticóides ● Actuam no metabolismo de glícidos, lípidos e de proteínas ● Principal alvo: fígado ● Hormonas naturais: cortisol e corticosterona ● Actividade anti-inflamatória nível celular e molecular B) Mineralocorticóides ● Regulam o balanço de electrólitos através da retenção de Na+ ● Antagonistas da aldosterona são úteis como agentes diuréticos

2. Hormonas peptídicas O cérebro permite a sobreposição dos sistemas nervoso e endócrino. Parte do hipotálamo produz algumas hormonas peptídicas que via circulação atingem a hipófise, situada imediatamente abaixo do hipotálamo. Estas hormonas regulam a síntese e secreção de hormonas peptídicas produzidas na hipófise e por isso são chamadas de factores de secreção ou de inibição da secreção, conforme o caso. O hipotálamo produz hormonas peptídicas que actuam na hipófise anterior ou que são armazenadas na parte posterior desta. Por sua vez a hipófise produz hormonas peptídicas que actuam em vários órgãos estimulando a produção de outras hormonas.

Hormonas hipotálamo-hipófise Hormonas peptídicas Hormonas hipotálamo-hipófise Somatocrinina (GHRH) Somatostatina (GH-RIH) Hormona de crescimento (GH) ● Acromegalia ● Nanismo ● Acção pancreática, suprimindo a produção de insulina e glucagon acromegalia è uma forma de gigantismo provocada pelo excesso de produção de GH pela hipófise, resultando no crescimento exagerado e anormal de extremidades (nariz, joehos, dedos, pés) e dos ossos longos.

Hormonas da tiróide e das glândulas paratiróidais Hormonas peptídicas Hormonas da tiróide e das glândulas paratiróidais ● Iodotironinas: Tiroxina (95%) e triiodotironina (5%) ● Calcitonina: reduz os níveis de Ca2+ no sangue por aumento da excreção de Ca2+ e de PO42- na urina, assim como por inibição da absorção destes iões no intestino. ● Hormona paratiróidal (paratirina): efeito oposto ao da calcitonina Hipoparatiroidismo conduz ao aumento de excitação nervosa. Os baixos níveis de Ca2+ no sangue provocam impulsos nervosos espontâneos e contínuos que estimulam a contracção muscular.

Hormonas do pâncreas Insulina Glucagon Hormonas peptídicas ● Facilita o transporte de glucose para as células ● ↑ actividade intracelular da glucacinase ● ↑ da incorporação de aminoácidos em proteínas ● Estimulação da tradução do DNA ● ↑ da síntese lipídica ● Estimulação do transporte de Na+, K+, Pi para as células Diabetes mellitus Diabetes mellitus desordem na qual as celulas não conseguem absorver glucose devido a produção insuficiente de insulina pelo pancreas ou pelo facto das células não responderem aos efeitos da insulina produzida. Glucagon ● Desponta a glicogenólise aumentando assim os níveis de glucose no sangue ● Activa a fosforilação de proteínas nos organelos celulares

Hormonas do coração (factores natriuréticos) Hormonas peptídicas Hormonas do coração (factores natriuréticos) Péptido natriurético atrial (ANP) ● Actua no tecido vascular, renal e supra-renal ● Função principal é a regulação do volume e pressão do sangue

Conclusões As hormonas são óptimos pontos de partida para o design de fármacos e para a descoberta de novos químicos com potencialidades terapêuticas. Uma vez que as hormonas são mensageiros moleculares que têm a capacidade de influenciar vários processo metabólicos e químicos no organismo, o design de agonistas ou antagonistas para um determinado receptor hormonal concede a capacidade de seleccionar modificações da função hormonal. Por outro lado, como são moléculas pequenas, podem ser rapidamente produzidos análogos e explorados como possíveis fármacos. Hormonas esteróides continuam a ser estudados no seu papel terapêutico no tratamento de cancro. Hormonas peptídicas é também uma área de estudo em continuação.

FIM Obrigada pela atenção!