Fatores que afetam a patogênese Virulência Entrada do vírus no hospedeiro Efeitos da infecção viral nas células (citopatologia) Curso da infecção (Replicação primaria, , disseminação sistêmica, Replicação Secundária) Tropismo celular/tecidual Dano celular/tecidual Resposta imune do hospedeiro Virus Clearance or Persistence

Disseminação Viral -Entrada •Portas de Entrada = –Mucosa do sistema respiratório, digestório, urinário, –conjuntiva/córnea –pele –Sangue: agulhas, picadas, transfusão, sexual From Flint et al Principles of Virology ASM Press

Epiderme: Camada mais externa da epiderme → células mortas não permite a replicação viral; Alguns vírus penetram na epiderme por meio de abrasões e pequenas injúrias (perda de integridadade da epiderme) e alcançam a camada das células basais. No caso de papilomavírus → replicação ocorre com a diferenciação dessas células. Normalmente vírus que fazem infecção localizada. A inoculação mais profunda por mosquitos e agulhas (iatrogênica) já insere os vírus na circulação e outra parte permanece no tecido. Alcançando a derme, os vírus têm acesso a vasos sanguíneos, linfáticos e células dendríticas, etc.

Conjuntiva Normalmente infecção localizada (conjuntivite por adenovírus, por ex.), mas às vezes infecção sistêmica: infecção por enterovírus 70 pode atingir o SNC e infecção experimental com Ebola. Outros vírus estão associados à conjuntivite: coxsackie, echo 7. Infecção por herpesvírus e auto-inoculação por vaccinia.

Entrada via trato respiratório •Área, superfície, do pulmão humano = 140 m2 •Mecanismos de defesa: –Epitélio mucociliar, (células ciliadas, células que secretam muco, linfócitos, macrófagos) –Secreção de IgA •A transmissão respiratória ocorre por: –Aerosois -influenza –Contato direto –rhinovirus •A infecção pode ser –localizada –rinovírus –sistêmica –vírus influenza

Aerosol, saliva e secreções respiratórias

Fator importante: temperatura do trato respiratório

Trato urogenital: Ato sexual pode ocasionar micro-abrasões na vagina ou traumas na uretra, permitindo a entrada de vírus associados a DST. Ex. herpes genital, HIV, HPV (papiloma), HBV, HCV. Adenovirus tipo 11 e 21 causam cistite hemorrágica em adultos jovens.

AS DUAS VIAS NÃO SÃO EXCLUDENTES pode depender da cepa viral porta de entrada fase da patogênese Reovírus: Após inoculação intramuscular: cepa T1L dissemina via sanguínea para o SNC e cepa T3D utiliza via neural: → diferenças na proteína σ1 (gene S1). Entrada pelo trato GI. Cepa T3D → Infecção localizada e cepa T1L → dissemina via sanguínea para outros órgãos. Flavivírus: via sanguínea para atingir os neurônios dos bulbos olfatórios e via neural para prosseguir para o SNC. Polio: algumas cepas disseminam via sanguínea do intestino→ SNC e outras usam também via neural. Via neural do SNC para os músculos. Herpes-zoster: sanguínea para atingir a epiderme (catapora) e depois neural para ficar latente nos gânglios sensoriais e retornar quando reativado (Zoster).

Fatores que afetam a patogênese Virulência Entrada do vírus no hospedeiro Efeitos da infecção viral nas células (citopatologia) Curso da infecção (Replicação primaria, , disseminação sistêmica, Replicação Secundária) Tropismo celular/tecidual Dano celular/tecidual Resposta imune do hospedeiro Virus Clearance or Persistence

DISSEMINAÇÃO VIA SANGUÍNEA entrada no sangue pelos capilares, replicação nas células endoteliais, sistema linfático local ou diretamente (picada ou injeção); replicação no sítio de entrada → liberação das novas partículas virais no fluido extracelular → sistema vascular linfático local → sistema venoso Concentração de partículas virais no sangue é determinada pela taxa de produção de novas partículas nos tecidos e pela taxa de liberação e remoção dos vírus do sangue. Tempo: 1-60 min. Partículas circulantes são removidas por células fagocíticas do sistema reticuloendotelial do fígado, baço, pulmões e linfonodos e complexados a anticorpos circulantes. Viremia: - ativa passiva primária secundária

Fields, 2001

Reovírus patogênese

Patogênese do VZV

VIA NEURAL arbovírus, vírus da raiva, reovírus, Herpesvírus, coronavírus, poliovírus

Herpes - latência

vírus neurotrópico→ tropismo por células do sistema nervoso (disseminação via neural ou sanguínea), vírus neuroinvasivo→ entra no SNC após infecção de um sítio periférico. vírus neurovirulento→ causa doença devido à replicação no sistema nervoso central, manifestada por sintomas neurológicos. Exemplos: Herpes simplex (HSV): pouco neuroinvasivo, alta neurovirulência. Sempre entra no SNP e raramente no SNC, mas quando invade o SNC é normalmente muito grave. Caxumba: altamente neuroinvasivo, baixa neurovirulência. Raiva: altamente neuroinvasivo e altamente neurovirulento. O vírus rapidamente infecta do SNP e dissemina para o SNC com 100% mortalidade, se não for feita terapia antiviral.

Entrada Replicação primária Disseminação Replicação secundária → tropismo Transmissão

O que determina se um vírus faz infecção localizada ou sistêmica? Infecção localizada: infecção na epiderme por papilomavírus, vaccinia, infecções no trato respiratório superior (por ex. rhinovírus), infecção no trato GI (por ex. rotavírus, astrovírus). Infecção sistêmica: varíola, poliomielite, sarampo, catapora

TROPISMO o espectro de tecidos/tipos celulares infectados por determinado vírus no seu hospedeiro animal. Tropismo limitado x pantrópico fatores virais (ex. reovírus) receptores e co-receptores → importantes determinantes do tropismo outros determinantes: fatores transcricionais celulares, proteases celulares e fatores de virulência virais. Fatores virais: Reovirus: entrada pelo trato GI. Cepa T3D → Infecção localizada e cepa T1L → dissemina via sanguínea para outros órgãos. Diferenças na proteína σ1.

TROPISMO Fatores celulares: em muitos casos ainda são desconhecidos HBV → replicação em hepatócitos requer fatores transcricionais como C/EBP, HNF-1, -3, -4 e HBLF; Papilomavírus → enhancer está especialmente ativo em queratinócitos → requer fatores transcricionais próprios. Região de brotamento dos vírus

Entrada Replicação primária Disseminação Replicação secundária → tropismo Transmissão

Transmissão Para que um vírus seja mantido na natureza, eles precisam ser transmitidos de um hospedeiro para outro, da mesma espécie ou não, podendo ocorrer de forma horizontal ou vertical. A transmissão de um organismo para outro (horizontal) pode ocorrer pelo contato direto (sexual, pele – Ex.: HIV, HCV, HSV) ou indireto (objetos, aerossóis - Ex.: Rinovírus), através de um veículo (água ou alimentos - Ex.: Rotavírus), ou por meio de vetores biológicos (animais vertebrados ou invertebrados, como mosquito – Ex.: Vírus da Dengue) ou mecânicos (apenas carreados, como seringa – Ex.: HIV, HCV). Já a transmissão vertical é definida pela passagem do vírus da mãe para o feto/embrião, durante a gestação ou o nascimento (Ex.: vírus da rubéola).