Famílias de Neurotransmissores /Receptores Profa Mariana S. Silveira Aula Famílias de Neurotransmissores /Receptores Integração Sináptica Profa Mariana S. Silveira

RECEPTORES ACh pode agir como NT inibitório ou excitatório, dependendo do alvo.

Monoaminas Monoaminas: Liberação por exocitose. Epinefrina. Norepinefrina. Dopamina. Serotonina. Histamina Liberação por exocitose. Difusão pela fenda sináptica. catecolaminas indolamina

Síntese das catecolaminas

Mecanismo de Ação Monoaminas não agem diretamente em canais iônicos. Exceção é o receptor 5HT-3 (serotonina). Agem através de segundos mensageiros, como cAMP. cAMP ativa PKA que pode fosforilar diversos alvos. Pode levar a abertura de canais iônicos. Dopamina- motivação; recompensa- alvo da cocaína e anfetamina: DAT. Anfetamina é transportada, promovendo efluxo de DA via transportador.

NOREPINEFRINA E SEUS RECEPTORES AÇÃO COMO NEUROMODULADOR

Monoaminas Recaptação de monoaminas na membrana pré-sináptica. Degradação enzimática por MAO (monoamina oxidase) ou COMT (catecol-O-metiltransferase).

Importante modulador do estado emocional Importante modulador do estado emocional. Regulador de apetite, humor, comportamento. Neurotransmissão serotoninérgica é importante alvo de drogas (lícitas e ilicitas). Serotonina

Sistemas Cerebrais de Recompensa a Drogas O sistema de recompensa para cocaína e anfetamina inclui neurônios dopaminérgicos situados na área tegmental ventral, conectados ao núcleo accumbens e outras áreas, tais como o córtex pré-frontal.

Aminoácidos e derivados Glutamato e Aspartato: Principais neurotransmissores excitatórios no SNC. Glutamato: receptor NMDA envolvido com memória. Glicina: inibitório, produz PPSI. Abertura de canais iônicos na membrana pós-sináptica. Hiperpolarização. Auxilia no controle de movimentos. GABA (ácido gamma-aminobutírico): NT mais prevalente no cérebro. Inibitório. Funções motoras do cerebelo

Glutamato

RECEPTOR NMDA

GABA Diversos receptores já descritos: GABAA - canal de Cl- GABAB – metabotrópico (modula canais de K+) GABAC – canal de Cl- (composto por uma única subunidade) Recaptação por transportadores em neurônios e glia (na glia é metabolizado). GAD- descarboxilase do ácido glutâmico.

Wisden & Stephens, Nature, 1999 Ansiedade e Benzodiazepínicos Ansiedade em excesso pode ser controlada  a neurotransmissão inibitória GABAérgica, Com o uso de Benzodiazepínicos. Entretanto ainda não tinha sido possível identificar que receptores de GABA estariam mediando a atenuação da ansiedade. 4 Tipos de receptores GABAA são sensíveis ao Diazepam (apresentam subunidades 1, 2, 3 ou 5) ESTRATÉGIA EXPERIMENTAL As subunidades  podem se tornar insensíveis aos BZD substituindo uma HISARG no sítio de interação da droga. Essa mutação pontual nas linhagens de camundongos permite decifrar que subunidade é responsável pela farmacologia gabaérgica. Assim, com essa mesma estratégia foi possível atribuir propriedades SEDATIVAS e AMNÉSICAS aos BZD as subunidades 1 A hipótese é que a atividade ansiolítica dos BZD deveria ser mediada por subunidades 2 ou 3 com base na expressão neuroanatômica dessas subunidades. 2sistema límbico, córtex cerebral, estriato. 3formação reticular do tronco cerebral Wisden & Stephens, Nature, 1999

Polipeptídeos

O QUE DETERMINA A GRANDE VARIEDADE DE NEUROPEPTÍDEOS BIOLOGICAMENTE ATIVOS JÁ CARACTERIZADOS? HÁ INÚMERAS FAMÍLIAS GÊNICAS QUE CLARAMENTE EVOLUÍRAM DE UM ANCESTRAL COMUM DANDO ORIGEM A PEPTÍDEOS DISTINTOS; EX. b-endorfina, dinorfina e encefalinas. HÁ VÁRIOS PRECURSORES PEPTÍDICOS QUE LEVAM A MÚLTIPLAS CÓPIAS DE UM PEPTÍDEO OU A MAIS DE DOIS PEPTÍDEOS COM PAPÉIS SEMELHANTES OU DISTINTOS; A VARIABILIDADE É AUMENTADA POR PROCESSAMENTO ALTERNATIVO DE mRNAs QUE CODIFICAM PRÉ-PROPEPTÍDEOS.

DIFERENÇAS ENTRE NEUROPEPTÍDEOS E NEUROTRANSMISSORES CLÁSSICOS: Estão presentes no tecido em concentrações mais baixas que os neurotransmissores clássicos mas a afinidade por seus receptores é maior. ACh= 100mM e afinidade: 100mM-1mM Peptídeos= 3-10mM e afinidade: nM a mM São derivados de precursores polipeptídicos inativos de cadeia longa (múltiplas cópias do peptídeo ou peptídeos distintos são comuns). Síntese e processamento no corpo celular na via secretória. São estocados em vesículas grandes elétron-densas (LDCV). Necessidade de alta frequência de estimulação e aumento geral nos níveis de Ca2+ para liberação. Ativam essencialmente receptores metabotrópicos. Não há reutilização de peptídeos

TAC1 Qdo terminar de falar essa parte lembrar de dizer q ainda não é bem compreendidoo q leva ao processamento diferencial de precursores mas q 2 propostas são sugeridas, expressao e diferentes peptidases (falar dos diferentes tipos cuja atividade foi relacionada ao processamento!) e diferenças na glicosilaçao q pode proteger determinados sitios de clivagem.

RECEPTORES DE NEUROPEPTÍDEOS Em geral há mais receptores descritos que neuropeptídeos (mais de um receptor foi caracterizado para o mesmo peptídeo) Diversos peptídeos compartilham os mesmos receptores Isoformas de receptores com diferentes afinidades pelo ligante e/ou acoplamento a diferentes vias de sinalização já foram descritas. Localização de receptores não é restrita a regiões sinápticas

Holmgreen & Jensen, 2001.

Polipeptídeos Plasticidade Sináptica (efeitos neuromodulatórios): Neurônios podem liberar NT clássicos e/ou polipeptídicos. Substância P: Principal NT na dor.

Polipeptídeos Opióides endógenos: Importante modulador da dor (compostos tipo-morfina). Beta-endorfina, encefalinas, dinorfina. Neuropeptídeo Y: Neuropeptídeo mais abundante no cérebro Inibe a ação do glutamato no hipocampo. Poderoso estimulador do apetite.

Tintura de ÓPIO Sertuner (1803) MORFINA Opióides (Morfeu) ABUSO DE DROGAS Opióides Extrato do ópio Preparação da tintura de ópio MORFINA CODEÍNA Papaverina, etc Tintura de ópio Tintura de ÓPIO Sertuner (1803) MORFINA (Morfeu)

Analgésicos – Receptores Opióides Morfina Heroína Codeína Fentanil Pentazocina Nalorfina (AP) (+) (-) (+) (+)    Naloxona Naltrexona Goldstein and Naidu . Mol Pharmacol 36: 265–272, 1989.

NTs atípicos: Canabinóides endógenos, CO, NO Endocanabinóides: Ligam-se no mesmo receptor de THC. Atua como analgésico. Funciona como NT retrógrado. CO: Estimula a produção de cGMP. Promove adaptação ao odor em neurônios olfativos.. NO: Também estimula produção de cGMP. Produzido por neurônios entéricos e nervos que geram resposta erétil. Efeitos se dão em função da rápida ativação de sua enzima de síntese (NOS). Têm em comum o fato de sua liberação não ser vesicular nem por transportador.

Canabinóides

DIVERSIDADE DE RESPOSTAS.

Integração Sináptica PPS podem ser somados produzindo PA. Somação Espacial: Várias sinapses convergindo para um mesmo neurônio. Somação Temporal: Ondas sucessivas de liberação de NTs.

SOMAÇÃO ESPACIAL E TEMPORAL DE PPS

DECAIMENTO ELETROTÔNICO DE CORRENTES SINÁPTICAS E O CONE DE IMPLANTAÇÃO DO AXÔNIO Kole, HP et al – Nature Neuroscience 11: 178-186, 2008 NaV Rho

EFEITO DE SINAPSES INIBITÓRIAS

Integração de Sinais

SINAPSE QUÍMICA: OUTROS CONCEITOS.

1- GABA, UM NEUROTRANSMISSOR CLASSICAMENTE DESCRITO COMO INIBITÓRIO, PODE ATUAR COMO EXCITATÓRIO. 2- MODULAÇÃO DA SINAPSE QUÍMICA POR ASTRÓCITOS.

1- GABA, UM NEUROTRANSMISSOR CLASSICAMENTE DESCRITO COMO INIBITÓRIO, PODE ATUAR COMO EXCITATÓRIO. Caracterização recente desta família de transportadores.

2- MODULAÇÃO DA SINAPSE QUÍMICA POR ASTRÓCITOS. Halassa et al., 2006

Manutenção da estrutura do SN. As células da glia são classicamente apresentadas como células suporte no SN. Manutenção da estrutura do SN. Manutenção do ambiente extracelular do SN. Mielinizaçao dos axônios. regulação do fluxo sanguíneo local em resposta a atividade neuronal (Ca2+). Nos últimos 5 anos uma revolução tem ocorrido nesse campo: As células gliais estão envolvidas com controle ativo da comunicação sináptica assim como: sinaptogênese, geração de neurônios e fortalecimento sináptico. As células gliais são críticas no processo regenerativo do SN pois controlam a permissividade do crescimento axonal. Células da glia secretam inúmeros fatores tróficos que controlam a sobrevida, neuritogênese, apoptose e a proliferação de células. Novas Funções para a glia

3- MODULAÇÃO DA SINAPSE QUÍMICA POR ASTRÓCITOS. RECEPTOR NMDA

REGULAÇÃO DINÂMICA DAS SINAPSES