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PublicouMiguel Aleixo Bernardes Alterado mais de 8 anos atrás
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Origens e síntese do acetil-CoA, catabolismo dos aminoácidos cetogénicos e relação com o ciclo de Krebs
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Origens e síntese do Acetil-CoA Acetil CoA GlicogénioTriacilgliceróisProteína Glicose Piruvato Ácidos gordos livres Aminoácidos Proteólise Desaminação oxidativa Glicogenólise Glicólise Descarboxilação Oxidativa Lipólise β -oxidação
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Acetil CoA GlicogénioTriacilgliceró is Proteína Glicose Piruvato Ácidos gordos livres Aminoácidos Proteólise Desaminação oxidativa Glicogenólise Glicólise Descarboxilaç ão Oxidativa Lipólise β -oxidação
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A acetil-CoA é formada a partir da descarboxilação oxidativa do piruvato, realizada sequencialmente pela piruvato desidrogenase –PDH (complexo multienzimático de 3 enzimas), na matriz mitocondrial: Desidrogenase pirúvica (grupo prostético TPP) Dihidrolipoiltranscetilase (grupo prostético Lipoamida) Dihidrolipoildesidrogenase (grupo prostético FAD) – …e 5 coenzimas: Tiamina pirofosfato (TPP) – reage com o piruvato Lipoamida – aceita grupo acetil e transfere-o para o CoA CoA – aceita grupo acetil FAD – aceita equivalentes redutores NAD+ – aceita equivalentes redutores Síntese de Acetil-CoA: 1-Descarboxilação oxidativa do piruvato
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Reacção global: Reacção altamente exergónica É irreversível Ácidos gordos não podem gerar directamente glícidos
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2 - β-oxidação
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3 – Desaminação oxidativa no decurso do seu catabolismo desdobram-se, levando à formação de Acetil-CoA e Acetoacetil-CoA Aminoácidos Cetogénicos
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Acetoacetil-CoA (1) Tirosina transaminação (Glutamato) Para-hidroxifenilpiruvato Fumaril-acetoacetato hidrolisado (Fumarato) Acetoacetato Acetoacetil-CoA
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Acetoacetil-CoA (2) Lisina Leucina Fenilalanina (que se converte em tirosina): fenilalanina + tetrahidrobiopterina + O2 → TIROSINA + dihidrobiopterina + H2O ( por acção da hidroxílase da fenilalanina) Triptofano Glutatil-CoAAcetoacetil-CoA
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Acetil-CoA Conversão de Acetoacetil-CoA em Acetil-CoA
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Acetil-CoA (1) Isoleucina Perda dos grupos α-amina em reacções de transaminação, formando α-cetoácidos ramificados. α-cetoácidos ramificado + CoA + NAD+ → acetil-CoA ramificado + CO2 + NADH + Propionil-CoA ( cisão tiolítica); Leucina Perda dos grupos α-amina em reacções de transaminação, formando α-cetoácidos ramificados α-cetoácidos ramificado + CoA + NAD+ → acil-CoA ramificado + CO2 + NADH Acil-CoA Acetoacetato + Acetil-CoA ( por cisão)
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Acetil-CoA (2) Treonina Treonina desidrogenase 2-amino-3-cetobutirato Acetil-CoA ligase
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Triptofano (gera-se através da hidrólise de um intermediário do catabolismo da 3- hidrocinurenina) Libertação de alanina e 3-hidroxiantranilato Acetil-CoA Acetil-CoA (3)
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Ciclo de Krebs Etapas e intervenientes
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Ciclo de Krebs (ciclo dos ácidos tricarboxílicos, ciclo do ácido cítrico) Hans Krebs (1900-1981) Realiza-se na matriz mitocondrial, porque as principais fontes de acetil-CoA estão na mitocôndria Ciclo anfibólico Objectivo Oxidação completa da acetil-CoA em CO 2 ; Formação de equivalentes redutores. Gerar ATP na cadeia de transporte de electrões e fosforilação oxidativa.
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Substracto: acetil-CoA Produtos: 2 CO 2, 1 GTP (ATP), 3 NADH, 1 FADH 2
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1ª reacção: formação de citrato Citrato sintase: cadeia polipéptidica com 2 domínios diferentes, com o centro activo entre estes. Formação de um composto intermédio bastante energético ( citroil-CoA), que rapidamente se transforma em citrato, libertando CoA. Reacção de condensação altamente exergónica. Formas de regulação da enzima dependente da quantidade dos substractos.
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2ª reacção: formação de isocitrato Reacção catalisada pela enzima aconitase ( ou aconitase hidratase). Composto por 2 reacções envolvendo a perca e recuperação de H 2 O. Formação de cis-aconitato é endergónica. Logo cis-aconitato citrato exergónica, com tendência para se dar. No entanto o isocitrato está em baixa concentração na célula e consome-se rapidamente na próxima reacção, conseguindo a aconitase captar H 2 O,sendo necessário Fe2+ como co-factor.
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3ª reacção: formação de α-cetoglutarato Este conjunto de 3 reacções (descarboxilação oxidativa) é primeiramente catalizado pela enzima isocitrato desidrogenase ( requer a presença de NAD+). Essencial a ligação de Mn2+ ou Mg2+ ao grupo carbonilo do composto intermédio oxalosuccinato para que se forme o produto final. Nesta reacção é produzido NADH e CO 2.
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4ª reacção: formação de succinil-CoA Descarboxilação oxidativa catalizada pelo complexo multienzimático α-cetoglutarato desidrogenase (α-cetoglutarato, dihidrolipoil transsuccinilase e dihidrolipoil desidrogenase), na presença de coenzimas e grupos proestéticos (tiamina pirofosfato, ácido lipoico, CoA, FAD e NAD+), activada pelo Ca2+. Forma-se, igualmente NADH e CO 2. A ligação S-CoA conserva a energia. Na presença de glutamato desidrogenase, um intermediário de α- cetoglutarato pode ser redutoramente aminado e deixar o ciclo ( na presença de NADH e amónia) dando origem ao glutamato.
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5ª reacção: formação de succinato Na presença do nucleósido difosfato cinase. Permitindo a fosforilação a nível do substracto de GDP a GTP. A succinil-CoA sintetase (constituida por 2 subunidades) convertendo o substracto em succinato, quebrando uma ligação bastante energética. Conservando o carácter de alta energia da ligação tiol-éster. Equação reversível comATP e GTP são energeticamente equivalentes
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6ª reacção: formação de fumarato Succinato oxidado a fumarato pela succinato desidrogenase. FAD ligado covalentemente Intimamente ligada na membrana mitocondrial interna. Complexo II da cadeia respiratória ( passagem de electrões) Malonato ( semelhante ao succinato) é um inibidor desta reacção podendo ligar-se ao succinato desidrogenase. Bloquear o Ciclo de Krebs
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7ª reacção: formação de malato O fumarato é hidratado a malato ( mais concretamente L-malato) pela enzima fumarase. Só no fumarato ( devido a ligação dupla) é que esta reacção ocorre.
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8ª reacção: formação de oxaloacetato Catalizada pela enzima malato desidrogenase na presença de NAD+, havendo formação de NADH. Reacção endergónica no sentido directo Baixa concentração de oxaloacetato na célula (novo ciclo) e a oxidação de NADH a NAD+ pela respiração mitocondrial obrigam a reacção a progredir neste sentido. Oxaloacetato Aspartato ( transminação) Piruvato ( descarboxilação)
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Relembrar… A completa oxidação da acetil-CoA em CO2 e H2O conserva energia O ciclo serve como via oxidativa terminal para a maioria dos combustíveis metabólicos
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Ciclo de Krebs Características anfibólicas, energéticas e regulação
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Características Energéticas Equação geral do ciclo
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Características Energéticas Rendimento energético: 3 NADH 1 FADH2 1 GTP/ATP
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Características Energéticas Moléculas de NADH e FADH2, reduzidas nas etapas oxidativas Gerando mais ATP durante a fosforilação oxidativa Transporte de electrões para a cadeia respiratória
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Características anfibólicas O ciclo de Krebs é um ciclo anfibólico Participa em reacções de catabolismo e anabolismo
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Características anfibólicas Catabolismo O ciclo de Krebs participa do catabolismo oxidativo de: Ácidos gordos Oses Aminoácidos que servem como substrato em diferentes etapas do ciclo.
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Características anfibólicas Anabolismo Vários intermediários do ciclo servem como precursores em reacções de biossíntese.
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Características anfibólicas
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Anabolismo As concentrações dos intermediários têm de se manter constantes, caso contrário o ciclo não decorre normalmente. Como tal, os intermediários têm de ser repostos por outros compostos, através de reacções anapleróticas.reacções anapleróticas
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Regulação A regulação faz-se a dois níveis: antes do início do ciclo, na conversão do piruvato em Acetil-CoA; durante o ciclo, nas 3 etapas exergónicas.
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Regulação Regulação da conversão de piruvato em Acetil-CoA Pode ser: Alostérica Covalente Positiva - presença de AMP, CoA, Ca2+, NAD+ Negativa – presença de ATP, ácidos gordos, NADH e Acetil-CoA Acção na presença de ATP sobre uma das subunidades da enzima E1 do complexo PDH
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Regulação Regulação do ciclo Ocorre principalmente em 3 etapas consideradas limitantes: 1- Síntese do citrato; 2- Conversão do isocitrato em α-cetoglutarato; 3- Conversão do α-cetoglutarato em succinil-CoA. Pode também ocorrer nas outras etapas, devido à concentração de substratos e de produtos finais.
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