Dynamical diseases Doenças da dinâmica A caracteristica fundamental destas doenças é a existência de uma modificação marcada da dinâmica de uma, ou mais,

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1 Dynamical diseases Doenças da dinâmica A caracteristica fundamental destas doenças é a existência de uma modificação marcada da dinâmica de uma, ou mais, variáveis biológicas.  O aspecto mais tipico é que uma variável que normalmente tem um valor quase constante, ou apresenta apenas pequenas variações aleatórias, repentinamente desenvolve oscilações de grande amplitude. Alternativamente:  Pode acontecer que novos ritmos apareçam;  Ou que certas actividades normalmente ritmicas desapareçam.

2 Dynamical diseases Exemplos de doenças dinâmicas:  Inchaços periodicos das articulações;  Flutuações periodicas da hematopoiése – por ex: neutropénia cilclica e anemia aplástica;  Leucémia crónica mielogénica e granulocitica;  Alterações da dinamica do controle da glucose em diabéticos;  Enxaquecas periódicas;  Epilepsias; Ref: Leon Glass and Michael Mackey, From Clocks to Chaos: the Rhythms of Life. Princeton University Press, 1 st Edition 1988.

3 Dynamical diseases Exemplos de doenças dinâmicas:  Inchaços periodicos das articulações;  Flutuações periodicas da hematopoiése – por ex: neutropénia cilclica e anemia aplástica;  Leucémia crónica mielogénica e granulocitica;  Alterações da dinamica do controle da glucose em diabéticos;  Enxaquecas periódicas;  Epilepsias; Ref: Leon Glass and Michael Mackey, From Clocks to Chaos: the Rhythms of Life. Princeton University Press, 1 st Edition 1988.

4 Dynamical diseases (a) Distribuição no tempo do numero de leucócitos numa rapariga de 12 anos com o diagnóstico de leucémia granulocitica crónica. (b) Série temporal produzida por um modelo (não- linear) da hematopoiese

5 Dynamical diseases Exemplos de doenças dinâmicas:  Inchaços periodicos das articulações;  Flutuações periodicas da hematopoiése – por ex: neutropénia cilclica e anemia aplástica;  Leucémia crónica mielogénica e granulocitica;  Alterações da dinamica do controle da glucose em diabéticos;  Enxaquecas periódicas;  Epilepsias; Ref: Leon Glass and Michael Mackey, From Clocks to Chaos: the Rhythms of Life. Princeton University Press, 1 st Edition 1988.

6 Histograma de Intervalos Diário de bordo Enxaqueca Distribuição ? Circunstâncias iniciais ? JejumViagem

7 Dynamical diseases Exemplos de doenças dinâmicas:  Inchaços periodicos das articulações;  Flutuações periodicas da hematopoiése – por ex: neutropénia cilclica e anemia aplástica;  Leucémia crónica mielogénica e granulocitica;  Alterações da dinamica do controle da glucose em diabéticos;  Enxaquecas periódicas;  Epilepsias ; Ref: Leon Glass and Michael Mackey, From Clocks to Chaos: the Rhythms of Life. Princeton University Press, 1 st Edition 1988.

8 Epilepsias Em geral as epilepsias caracterisam-se pela ocorrência, de forma súbita, e repetida, de perturbações do funcionamento cerebral e do comportamento. Estas perturbações manifestam-se sob a forma de sintomas motores, sensoriais, psiquicos ou do sistema nervoso autónomo. Em muitos casos, mas não em todos, existe uma perturbação transitória da consciência.

9 Epilepsias Investigações epidemiológicas revelam que a propbabilidade de ter ataques epilépticos na vida é de 3.2%. A incidência da epilepsia varia entre 20- 70/100.000/ano. A maior parte dos ataques epilépticos pode ser controlada por meio de medicamentos anti- epilépticos, mas uma minoria de cêrca de 25% é refractária.

10 EEG and Video during an epileptic absence

11 Epilepsias O aspecto essencial nestes doentes, que sofrem ataques epilépticos ou ausências, é que fóra dos ataques estes doentes têm um comportamento normal. Isto significa que estes doentes podem apresentar dois tipos de comportamento totalmente diferentes: Normal, Ausências. Em linguagem matemática podemos dizer que o sistema neuronal é bi-estável. Como é isto possivel?

12 Sistemas dinamicos não-lineares Duffing Equation http://theory2.phys.cwru.edu/~pete/java_chaos/DuffingApplet.html Para responder a esta pergunta é útil reflectir sobre o comportamento de sistemas de equações não-lineares:

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14 Sistemas dinamicos não-lineares Conclusões: 1.Sistemas não-lineares podem mostrar transições entre regimes distintos; 2.Estas transições podem ser causadas por infimas variações do valor de um parâmetro; 3.Este comportamento pode ser posto em evidência por meio de mapas de fase.

15 Sistemas dinamicos não-lineares É este modelo matemático relevante para melhor compreender a forma de epilepsia caracterisada por ausências? Para responder a esta pergunta é importante dispôr de um modelo computacional das redes neuronais responsáveis pela ocorrência das ausências.

16 Epilepsias - Ausências Bottom View Rostral View Top View Caudal View Left Lateral View Right Lateral View Brain areas (lateral surfaces) that are engaged in the initial transient of epileptic activity, displayed in red colors.

17 Epilepsias - Ausências Right Sagittal View Left Sagittal View Brain areas (medial cortical –cingulate, parietal, temporal, frontal - and thalamic surfaces) that are engaged in the initial transient of an epileptic absence, displayed in red colors.

18 Thalamocortical network © SEIN, 2003 Medical Physics Department Extracellular activity of a RE neuron (yellow) and cortical field potential (green) recorded in the GAERS during a spike and wave discharge downloaded from Crunelli Research Group: www. thalamus.org.uk pyramidal cell GABAergic interneuron thalamic reticular (RE) neuron thalamocortical (TC) neuron In both TC and RE cells burst firing is provided by I T calcium current

19 Model scheme © SEIN, 2003 pyramidal cells population thalamocortical cells population interneuronal population thalamic RE cells population external inputs burst generation process

20 Example of a bifurcation between two states: “normal” & “seizure” (absence type), both in the model and in EEG real signals.

21 Histerése

22 Simulation example Simulated epoch Power spectra Spindle - rat On-going state- model Paroxysm - rat Paroxysmal state - model two stable statesThis is evidence for bi-stability: one network

23 Influence of noise variance © SEIN, 2003 Medical Physics Department

24 Modelos de Epilepsias - Ausências Um modelo de um sistema fisiológico é especialmente interessante se pode prevêr comportamentos ainda desconhecidos. É isto válido para este caso?

25 Distribution of Durations either of paroxysmal events or of inter- paroxysmal events © SEIN, 2003 Medical Physics Department Probability of termination in unit time : p Probability of survival of unit time : 1- p Process duration Number of processes Exponential distribution of process durations P(t) = (1-p)(1-p)….(1-p)p 1 - p = e -λ  p = 1 - e -λ P(t) = (1 - e -λ )e -λt e -λ  1 - λ P(t) = λe -λt Termination of a process is random in time with constant probability simple calculation In common language: In math language: λe -λt log time Prediction

26 Distributions of epochs duration - comparison of simulated and rat experimental data © SEIN, 2003 Medical Physics Department

27 Quasi- exponential (a ~ 1) distribution. of SWDs in rat (Nijmegen)

28 Quasi-exponential distribution of duration of 3 Hz paroxysms in a patient with absence non-convulsive seizures during the night

29 Previsões do modelo A previsão do modelo é que as transições entre o comportamento normal e a ausência epiléptica devem ocorrer de uma forma aleatória. Isto foi verificado tanto no estudo teórico do modelo computacional como experimentalmente pela determinação das distribuições dos intervalos entre crises paroxisticas e da duração destas. A hipótese que estas distribuições são exponenciais não foi rejeitada neste grupo de observações experimentais, tanto no rato como no homem.

30 Previsões do modelo No entanto…. Pode esta conclusão ser generalisada a todos os casos reais? Não exactamente….

31 Gamma distribution of SWDs duration of GAER rats

32 Neuronal modelling of epileptic phenomena O que é que estes desvios de uma distribuição exponencial significam? O facto de termos encontrado em certos casos experimentais que a distribuição é de ‘tipo gama’ significa que a probabilidade da ocorrência de uma crise paroxistica não é constante. Nestes casos a probabilidade de uma crise paroxistica ocorrer depois de outra crise é maior consoante o intervalo fôr menor.

33 Neuronal modelling of epileptic phenomena Portanto temos de modificar o modelo? Isto sugere que é necessário incluir um parâmetro com memória – isto é que depende do uso anterior.

34 Neuronal modelling of epileptic phenomena Estes resultados sugerem que em certos casos de ausências é necessário incluír parâmetros com propriedades plásticas. Isto leva a formular uma nova hipótese: Que a acumulação de iões de K+ ocorre durante uma crise paroxistica o que afecta a excitabilidade das redes neuronais.

35 Epilepsias como doenças dinâmicas Os estudos do modelo, em comparação com os dados experimentais, permitem tirar algumas conclusões:

36 Epilepsias como doenças dinâmicas: algumas conclusões 1. Uma medida da estabilidade de uma rede neuronal é a distância (separatrix) entre a bacia de atracção no estado normal e a que corresponde ao estado epileptiforme. 2. Sob o ponto de vista da dinâmica como se distingue um cérebro normal de um cérebro anormal, isto é que apresenta ataques epilépticos (ausências) repetidos? 3. Num cérebro epiléptico esta distância é muitissimo mais pequena que num cérebro normal.

37 Thalamo-cortical networks may possess bi-stability.In Phase-space: the normal steady-state is within the separatrix ( ), the complex oscillatory (paroxysmal) state is outside. The distance between steady-state and separatrix is much larger in the normal than in the epileptic brain. In this case random fluctuations can easier lead to a transition to paroxysmal activity. Phase-space

38 Epilepsias como doenças dinâmicas: algumas conclusões 4. Podemos distinguir 2 formas pelas quais a transição entre o estado ‘normal’ e o estado ‘epiléptico’ pode ocorrer: (i) Devido a flutuações aleatórias, potanto não previsiveis. (ii) Devido a variações de certos parâmetros criticos, tanto (a) endógenos como (b) exógenos. Estas transições podem ser previsiveis.

39 IPS (10 Hz), EO, 9 yr, F 123456789101112 Exemplo de fotosensibilidade – Stimulo:10Hz

40 Neuronal modelling of epileptic phenomena Real EEG signals Neuronal networks Models/Simulated EEGsStatistics/ Dynamics Signal analysis Statistics/ Dynamics

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42 Bifurcation diagram © SEIN, 2003 Medical Physics Department only paroxysmal normal and paroxysmal only normal Input distribution Normal activity - steady state Paroxysmal activity - limit cycle This shows evidence for bi-stable dynamics