O uso do Paracetamol para evitar ligação cirúrgica nos recém-nascidos de extrema baixa idade gestacional com persistente canal arterial hemodinamicamente.

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1 O uso do Paracetamol para evitar ligação cirúrgica nos recém-nascidos de extrema baixa idade gestacional com persistente canal arterial hemodinamicamente significativo Acetaminophen to avoid surgical ligation in extremely low gestational age neonates with persistent hemodynamically significant patent ductus arteriosus DE Weisz, FF Martins, LE Nield, A El-Khuffash, A Jain and PJ McNamara (Toronto, Canadá) Journal of Perinatology advance online publication, 7 April 2016; Apresentação: Brunella Oliveira Coordenação: Dr. Paulo R. Margotto www.paulomargotto.com.br Brasília,21 de maio de 2016

2 Introdução  Estudos observacionais têm associado a ligação cirúrgica da persistência do canal arterial (PCA), com o aumento da displasia broncopulmonar, grave retinopatia da prematuridade e comprometimento do desenvolvimento neurológico na infância(1-3).  O preciso mecanismo causal desta associação permanece incerto  Também tem sido relatado o aumento da morbidade com uso de anestésicos gerais e complicações cirúrgicas: pneumotórax, paresia de cordas vocais, distúrbios cardiovasculares.(4)  Estes achados, principalmente relacionados com a ligação cirúrgica precoce de rotina da PCA (5) resultaram em uma tendência temporal a evitar ou retardar a cirurgia através de medidas conservadoras.(6)

3 Introdução  Prematuros extremos com PCA hemodinamicamente significativo, passam por um período conservador, após falha de fechamento farmacoterápico, com o objetivo de facilitar o fechamento ductal espontâneo, evitando a ligadura cirúrgica.(7)  No entanto, a persistência do canal arterial pérvio além da primeira semana de vida por si só tem sido associado com aumento da mortalidade e displasia broncopulmonar, com aumento dos marcadores de shunt ductal associados com piores resultados. (8-10)  Ensaios randomizados apóiam a administração de paracetamol para o fechamento precoce do canal arterial em prematuros. (11,12)  No entanto, limitado número de estudos tem avaliado a efetividade do paracetamol como terapia de resgate para evitar a ligação cirúrgica nos RN de extrema baixa idade gestacional (<28 semanas).13-15  Estudos até o momento têm focado predominantemente em alcançar o fechamento ductal completo. Porém uma abordagem adequada considera que a melhora clínica evita a ligação e pode ser alcançada com uma redução da derivação de volume.

4 Objetivo  Avaliar a eficácia do tratamento com paracetamol oral facilitando o fechamento ductal em pacientes com PCA moderada ou grave com indicação de ligadura cirúrgica após falha ou contraindicação à indometacina.

5 Material de Métodos  Este foi um estudo de coorte retrospectivo.  Realizado na Unidade de Cuidados Intensivos Neonatais no Sunnybrook Health Sciences Centre (Toronto, Canadá).  Pacientes com PCA hemodinamicamente significativa foram avaliados por neonatologista especializado em ecocardiografia e cardiologista pediátrico no momento do diagnóstico e antes da ligadura cirúrgica.

6 Material e Métodos  Foram considerados até dois cursos de terapia com indometacina ou tratamento conservador através de estratégias ventilatórias, como o uso criterioso de pressão positiva ao final da expiração para reduzir edema alveolar e hipercapnia permissiva com ligeira acidose (pH 7,25-7,30; pCO2 50 a 60 mmHg) para modular a resistência vascular pulmonar e desvio ductal. (16)  RESTRIÇÃO DE FLÚIDOS e alterações no alvo na SatO2 (oximetria de pulso)não foram utilizados na Unidade dos autores devido a limitada evidência de eficácia no tratamento da PCA (17).

7 Material e Métodos  Critérios clínicos para ligadura cirúrgica: Sinais de grande shunt ductal: sopro, cardiomegalia e congestão pulmonar; Insuficiência respiratória concomitante e/ou hipoperfusão de órgãos-alvo.

8 Material e Métodos  São candidatos considerados à ligadura cirúrgica: Crianças que são dependentes de ventilação mecânica invasiva; Altos níveis de ventilação não-invasiva com pressão positiva; Ventilação de alta frequência não-invasiva oscilatória com alta pressão ou FiO2 e incapacidade de desmamar.

9 Material e Métodos  Depois de serem encaminhadas para a ligação, as crianças são triadas de acordo com a clínica e gravidade ecocardiográfica (18) e, posteriormente, transportados para um local quaternário, Centro de Referência Cirúrgica para a operação.

10 Material e Métodos  Devido aos relatos do fechamento da PCA com o tratamento com paracetamol (19,20), levou a uma mudança na prática clínica e julho de 2012 e assim: Crianças consideradas para ligadura cirúrgica foram tratadas com paracetamol oral - 15 mg/kg/dose, 6/6h, por 3 a 7 dias;  Todos os bebês tratados com paracetamol foram submetidos a um ecocardiograma com abrangente avaliação antes e dentro de 3 dias após o tratamento.  As enzimas hepáticas foram avaliadas a critério do neonatologista assistente.(15,21)  Crianças que não mostraram melhora significativa nos sinais clínicos e/ou índices de volume de shunt no ecocardiograma foram encaminhados para ligadura cirúrgica.

11 Material e Métodos  Crianças eleitas foram identificados através de um banco de dados e ecocardiografia;  Critérios de exclusão: cromossomopatia ou outra doença cardíaca congênita (exceto pequeno ou moderado defeito do septo atrial secundum ou pequeno defeito do septo ventricular).

12 Material e Métodos  Dois neonatologistas com experiência em ecocardiografia (DEW, FM) e cego para os resultados dos pacientes de forma independente avaliaram todas as ecocardiografias (pré e pós-paracetamol).  Índices ecocardiográficos de significância hemodinâmica da persistência do canal arterial foram medidos individualmente e considerados como “leve”, “moderado” ou “grave”; (TABELA 1)  Dados demográficos, clínicos e resultados pré e pós-operatórios foram posteriormente coletados por um único investigador (DEW).

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14 Material e Método  O desfecho primário : Frequência de crianças que demonstraram melhora significativa nos índices ecocardiográficos do volume do shunt (mudando desde um moderado ou grave a um shunt ductal leve ou fechado) e diminuição da ligadura cirúrgica após o tratamento com paracetamol.

15 Material e Métodos  Os desfechos secundários : Mortalidade. Enterocolite necrosante (de acôrdo com os estágios modificados de Bell 22 ) Retinopatia da prematuridade severa; Displasia broncopulmonar moderada a grave (dependência de O2 ou pressão positiva com 36 semanas de idade pós-concepção)

16  Estatística descritiva foi utilizada para resumir características perinatal, pré- tatamento e pós-tratamento para todas as crianças  Média com desvio padrão e mediana com intervalo interquartil (IQR)) foram usadas para caracterizar dados com distribuição simétrica e assimétrica, respectivamente.  As características dos responsíveis ao paracetamol e não responsíveis foram comparadas pelo teste do quiquadrado para variáveis categóricas e t-test emparelhado ou teste Wilcoxon quand indicado, para variáveis contínuas.  Mudanças pré e pós nos índices do ecocardiograma do volume do shunt ductal foram avaliados usando o t-test emparelhado (variáveis contimuas0 ou o teste de McNemar (variáveis categóricas).  A variabilidade interobservador para a avaliação sumária da significância hemodinâmica do cal arterial foi avaliada usando o estatística kappa de Cohen.  O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Local Material e Métodos Análise Estatística

17 Observação do Editor do site Para melhor entender o Teste de McNemar e a Estatística kappa de Cohen, consultem, Aqui e Agora! Bioestat í stica Computacional: Í ndice de concordância intra e entre- observadores - Estat í stica k / Coeficiente (tau) de Kendall Autor(es): Paulo R. Margotto Estat í stica computacional: Uso do SPSS - o essencial Autor(es): Paulo R. Margotto

18 Resultados  De 01 de julho de 2012 a 31 de Dezembro de 2014, 401 crianças foram admitidos na Unidade de Cuidados Intensivos Neonatal;  Destas, 32 crianças com PCA moderada ou grave foram consideradas candidatos para ligadura cirúrgica após falha de tratamento com indometacina;  4 crianças não foram tratados com paracetamol devido à enterocolite necrosante e sofreram ligadura cirúrgica;

19 Resultados  28 crianças foram tratadas com paracetamol oral: 1 criança morreu no quinto dia de tratamento devido à choque séptico; 1 criança foi excluída do estudo devido à presença de estenose subaórtica;

20 Resultados  26 crianças restantes : Idade gestacional (IG) ao nascimento: 24,4 semanas (24,3 a 26,0); Peso ao nascer: 700g (633-910); 88% receberam corticosteróides no pré-natal; 62% foram de gestação única; 38% eram do sexo masculino; 81% foram intubados na sala de parto, dos quais todos foram tratados com surfactante exógeno; 73% receberam indometacina profilática na Sala de Parto ;

21 Resultados 69% foram submetidas a ventilação invasiva antes do tratamento; 35% das crianças sofreram 3 ou 4 hemorragias intraventriculares; 23% desenvolveram sepse com cultura positiva; Idade gestacional pós-concepção (IGpc) no início do tratamento: 25 sem - 28,6 semanas;

22 Resultados Peso no início do tratamento: 900g (817-1179g); 94% utilizaram ventilação invasiva dentro da Unidade de Cuidados Intensivos em algum momento do curso; A dose de indometacina total foi de 1,45 mg /kg; O tratamento com paracetamol oral foi por uma média de 7 dias.

23 Resultados  Ecocardiograma no início do tratamento : Diâmetro PCA de 2,6 (± 0,5) mm Pico de velocidade sistólica de 2,2 (± 0,5) ms Mínima velocidade diastólica de 3,6 (± 1,3) Saída do ventrículo esquerdo de 417 (± 89) ml/kg/min Relação LA de 2,1 (1,8 a2.2) 80% tinha inversão de fluxo diastólico na aorta abdominal 68% tinham ausência ou fluxo reverso diastólico na artéria celíaca.

24 Resultados  26 crianças tratadas com paracetamol : 12 crianças (46%) tiveram uma melhora significativa nos índices de volume de derivação no ecocardiograma: 3 PCA fechadas e 9 reduzidas a um pequeno shunt, e não foram submetidos a ligação; (Tabela 2) 14 crianças não tiveram melhora ecocardiográfica, dos quais 8 foram submetidos à ligação cirúrgica; 6 dos 14 não responsíveis não foram submetidos à ligação cirúrgica

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26 Resultados Em 4 crianças o procedimento foi adiado pois apresentaram melhora clínica em suporte ventilatório (1 depois morreu devido a enterocolite necrosante, 3 sobreviveram com persistência do canal arterial na alta); 1 criança morreu após retirada de suporte de vida devido à hemorragia intraventricular grave; 1 criança teve o fechamento do canal arterial após um curso tardio de indometacina. Responsíveis e não responsíveis tiveram semelhantes características perinatais e clínicas e ecocardiográficas pré-tratamento e morbidades neonatais (Tabela 3) A concordância para a avaliação sumária ecocardiográfica da severidade do volume do shunt da PCA (moderada ou grave versos leve ou fechada) foi excelente ( kappa = 0,92, IC a 95% de intervalo de confiança 0,77-1,00)

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28 Resultados  16 crianças tiveram a monitorização das enzimas hepáticas: TGP pré e pós-tratamento foi 7UI/l (5-9) e 12UI/l (de 9 a 16), respectivamente (valores de referência <54 UI/l). TGO foi de 25 UI/l (17 a 33) e 45 UI/l (23 a 53), respectivamente (intervalo de referência 14 e 75 UI/l). Uma criança teve elevação da TGP (61UI/l) e TGO (114UI/l) na conclusão, do tratamento com o paracetamol, embora este coincidiu com o desenvolvimento de sepse com cultura positiva e meningite.

29 Discussão  Nesta coorte de pacientes com PCA moderada ou grave que tinham alto risco de ligadura cirúrgica, a terapia de resgate tardia com paracetamol oral foi associada com a melhoria nos índices de volume do shunt na ecocardiografia e evitou a ligadura cirúrgica em quase metade dos recém-nascidos.  Estes achados sugerem que a terapia com paracetamol pode ajudar a superar a atual incerteza sobre a condução dos recém-nascidos com PCA com alterações hemodinâmicas significativas.

30 Discussão  O ótimo equilíbrio entre ligadura cirúrgica X Exposição prolongada ao shunt ductal permanece desconhecido no presente momento.  Paradoxalmente alguns estudos mostram resultados favoráveis em atrasar a ligadura ou fazê-la em pacientes altamente selecionados (5,7), enquanto outros sugerem que a exposição prolongada a uma PCA hemodianmicamente significativa é detrimental e deveria ser evitado(8,10)  Paracetamol pode fornecer uma opção alternativa para a tentativa do fechamento médico tentada após o insucesso da terapia com inibidor da ciclo-oxigenase, em vez de um período prolongado de tratamento conservador ou ligadura cirúrgica de rotina imediata.  A alta taxa de fechamento da PCA ou significante restrição neste estudo sugere que o tratamento com o paracetamol pode reduzir a ligadura cirúrgica,, incluindo os riscos imediatos incipientes da transferência dos pacientes e morbidade perioperatória

31  O uso de resgate do paracetamol oral para facilitar o fechamento tardio da PCA em prematuros extremos em risco de ligadura cirúrgica é baseado em 3 pequenas séries prévias de RN de extrema baixa idade gestacional que compreendeu um total de 27 crianças, onde em 44% (12/27) ocorreu o fechamento da PCA. (13-15)  Embora outras pequenas séries(19,20,24) relataram maiores taxas de fechamento ductal com paracetamol oral, suas populações de estudo eram composta de prematuro mais maduros (≥28 semanas) que raramente requerem fechamento cirúrgico.  Uma recente série de casos de 36 prematuros extremos com PCA persistente mostrou que 89% tiveram fechamento da PCA ou restrição significativa após um curso de paracetamol por via intravenosa; no entanto, esta formulação não está disponível em todas as jurisdições (25). Discussão

32 Mecanismo de ação do paracetamol:  continua a ser mal compreendido. O paracetamol inibe a porção de peroxidase do complexo sintetase da prostaglandina H2, reduzindo assim a produção de prostaglandina E2, conhecidos por contribuir para a permeabilidade ductal precoce.  Embora o paracetamol é conhecido por mediar a reduções em prostaglandina E2 no sistema nervoso central, os seus potenciais efeitos circulatórios periféricos são comparavelmente novos. (26,27)  Dose:? Embora limitados estudos observacionais e animais, têm sugerido que o efeito da constrição ductal do paracetamol pode ser dependente da dose e que um curso prolongado pode melhorar as taxas de fechamento da PCA. (15) A dose ótima e a duração do tratamento necessita de mais estudo.  Não há estudos controlados que avaliem a eficácia do paracetamol como terapia tardia de resgate na PCA persistente nas crianças consideradas para a ligação cirúrgica. Discussão

33  Pontos fortes deste estudo : Este representa a maior série de casos até a data sobre o resgate com paracetamol oral em lactentes com PCA encaminhados para ligadura cirúrgica; A determinação ecocardiográfica da significância da hemodinâmica do ducto foi realizada de maneira uniforme, de forma confiável e usando um conjunto abrangente de índices validados individualmente; Os pacientes incluídos neste estudo representam a maioria das crianças pré-termo extremas (media da IG ao nascer 24 semanas) e compreendem a população conhecida por ser empiricamente de maior risco para a ligadura cirúrgica.

34 Discussão  Limitações do estudo: Falta de uma população de controle não tratada (assm não se pode diferenciar entre o efeito do paracetamol e a possibilidade do fechamento espontâneo dda PCA durante o curso de tratamento. Recente estudo de uma de prematuros extremos relatou o fechamento espontâneo da PCA em 73% no terceiro dia de vida (no entanto não foi relatada a taxa de fechamento no subgrupo com persiste PCA prolongada).(28) Apesar da possibilidade de fechamento ductal espontâneo no presente estudo não pode ser excluído, os presentes dados fornecem uma referência para comparação observacional com futuros estudos e suporta um estudo randomizado, controlado por placebo de terapia de resgate com paracetamol oral em lactentes sendo encaminhados para ligadura cirúrgica. Embora não houve prejuízos, não foi possível excluir a contribuição da PCA persistente ou da terapia com paracetamol sobre a mortalidade em crianças que morreram durante ou após o seu ciclo de tratamento.

35  Embora a taxa de mortalidade (7,7%) e displasia broncopulmonar (54%) na presente coorte de prematuros de extrema baixa idade gestacional com persistente e prolongada tenha sido semelhante a outros dados publicados ( 8,10) este estudo não dispôs de um grupo controle e, portanto, o mais amplo impacto dessa mudança na prática requer mais estudos.  Finalmente, a presente classificação do sumário do volume de shunt da PCA como leve / moderada / grave foi baseado em uma nova agregação não ponderada des marcadores da ecocardiografia que não foi validada contra resultados clínicos.  No entanto, os componentes individuais (por exemplo, inversão do fluxo diastólica na aorta abdominal, débito do ventrículo esquerdo) foram previamente validados como marcadores confiáveis de alto volume de shunt de volume alto ou mostrou correlacionar-se com os resultados neonatais. (29-31)  Esta classificação sumária representa a prática atual destes autores de incorporar um conjunto padrão de parâmetros da eco que apresente uma avaliação ultrassonográfico robusta da PCA hemodinamicamente significativa que minimiza o efeito de erros de medição em parâmetros individuais.  A concordância entre observadores no presente estudo apoia a sua confiabilidade como uma somatória da avaliação ecocardiografia da PCA Discussão

36 Conclusão  A terapia de resgate tardia com paracetamol oral para PCA moderada ou grave foi associada à significativa melhora nos índices da ecocardiografia no volume de shunt e evitou a ligadura cirúrgica em quase metade dos recém-nascidos.  São necessários estudos adicionais controlados para avaliar o resultado e efeito do tratamento com paracetamol no período neonatal e desenvolvimento neurológico nesta população de alto risco.

37 ABSTRACT

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43 Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto. Consultem também Aqui! E Agora! Estudando juntos! Protocolo para o canal arterial Autor(es): Paulo R. Margotto e Equipe Neonatal do HRAS/HMIB/SES/DF  O canal arterial é uma questão de desenvolvimento. Intraútero, o canal arterial tem que estar aberto. O fechamento funcional do canal arterial do recém-nascido (RN) de termo ocorre em 48 horas após o nascimento e em até 72 horas em 90% dos recém-nascidos com mais de 30 semanas de idade gestacional. Quando o ducto permanece aberto após 72 horas podemos considerar a Persistência do Canal Arterial (PCA). A PCA ocorre em cerca de 2/3 das crianças que nasceram com extremo baixo peso e, 75% dessas, nasceram antes de 28 semanas de gestação. Em 80% dos RN pré-termo extremo (<28 semanas), o canal está aberto no 4o dia de vida.1,2,3  Na Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB (Hospital Regional da Asa Sul, /Hospital Materno Infantil de Brasília), o diagnóstico de PCA ocorreu em 44% dos RN pré-termo extremos (entre 25 semanas e 27sem 6 dias), de acordo com o estudo de Castro MP et al.4  No estudo de Rolland et al3, sem qualquer tratamento específico voltado para fechar o canal arterial, foi observada uma taxa de fechamento espontâneo de 73% nos RN com idade gestacional <28 semanas (60% nas crianças com 24-25 semanas; 80% nas crianças com 26-27 semanas), não havendo, inclusive, diferença de fechamento espontâneo dos canais com ou sem significância hemodinâmica (pelo ecocárdio)!

44 PCA Definição de canal arterial hemodinamicamente significativo  Isoladamente estes marcadores tem pouca sensibilidade e especificidade quando comparados diâmetro transductal,  No entanto, juntos proporcionam uma forma mais compreensiva da avaliação do canal arterial, facilitando a diferenciação de um CAHS e de canal inocente 14. Parece muito simples tomar decisões para o tratamento com base apenas no diâmetro transductal, uma vez que este varia com a saturação de oxigênio, tratamento com o surfactante ou com uso de furosemide, além de ser examinador dependente 14

45 Juntamente com os achados ecocardiográficos, considerar,  presença de hemorragia pulmonar (secreção sanguinolenta persistente no tubo endotraqueal) isoladamente 16 ou pelo menos 2 dos achados clínicos, laboratoriais e radiológicos, como 10 :  -presença de taquicardia, sopro cardíaco, precórdio pulsátil, pulsos amplos, pressão arterial diastólica 8, FiO2 >0.4) -oligúria 1,7 mg/dL  -acidose persistente (pH -10mEq/L) -área cardíaca aumentada e sinais de congestão pulmonar ao Rx -necessidade de droga vasoativa ou diurético PCA Definição de canal arterial hemodinamicamente significativo

46 Em 2015, Schena F et al 17 avaliaram a duração da magnitude do shunt pelo canal arterial em 242 RN ≤28 semanas, nascidos entre 2007 e 2012 dois grupos -(1): desenvolveram DBP ou morreram -(2): não desenvolveram DBP. A DBP ocorreu no grupo com CAHS, não ocorrendo no grupo com canal arterial pequeno e não significativo. Para cada semana de CAHS adicionou um risco de DBP de 1,7 a duração do pequeno canal arterial não significativo não se associou à DBP. Assim, um sistema de pontuação compartilhada da gravidade de shunt ductal é útil para avaliar corretamente a associação entre morbidades do canal arterial, comparar estudos científicos e para orientar o tratamento) PCA Definição de canal arterial hemodinamicamente significativo

47 PCA ESCORE DE SEVERIDADE DA PCA NA PREDIÇÃO DA DBP/MORTE 17a Afif EL-Khuffash et al, nov.2015 (Canadá) 41 RN(26 sem±1,4 e 952g±235g (publicação online)  Ecocadiograma com 2 dias de vida: Diâmetro do canal arterial com máxima velocidade do fluxo +débito do VE+fluxo diastólico aorta descendente e tronco celíaco+função diastólica do VE (CAHS)  Clínica : idade gestacional, uso de esteróide antenatal, dias de VM, sepse tardia e enterocolite necrosante  Fórmula: idade gestacional x -1.304) + (diâmetro da PCA em mm x 0.781) + (débito VE in mL/kg/min x 0.008) + (velocidade máxima da PCA em m/s x -1.065) + (onda A em VE in cm/s X -0.470) + 41):escore de 0-13 (PONTO DE CORTE:5).

48 PCA ESCORE DE SEVERIDADE DA PCA NA PREDIÇÃO DA DBB/MORTE Afif EL-Khuffash et al, nov.2015 (Canadá) PCAescore: aOR: 2.1 [95% CI 1.5-3.1], P <.001 ) Para DBP

49 PCA Tratamento A) Conservador :  tratamento complementar ao farmacológico ou quando há contraindicação a este e inclui11  -controle da oxigenação: manter a SatO2 entre 90-95%  -em ventilação mecânica: manter a expansibilidade pulmonar com a presença de 9 espaços intercostais (para isto, ajustar a PEEP conforme Rx)  -drogas vasoativas: somente nos quadros de CAHS: -dopamina (5µg/kg/min): se pressão arterial média inferior a idade gestacional e presença de sinais de hiperfluxo pulmonar. - dobutamina (5µg/kg/min): se fração de encurtamento <28%:

50 A) Conservador 11 :  -oferta hídrica: adequar a oferta hídrica de acordo com o sódio sérico e balanço hídrico: -manter sódio entre 130-145mEq/l -manter balanço hídrico negativo (no máximo em torno de 20ml/kg/dia). Nos RN com DBP, a restrição hídrica (em torno de 150ml/kg) não deve comprometer a oferta proteico-calórica (a DBP é uma doença inflamatória proteolítica). Consulte Fluidos e Displasia broncopulmonar (ingesta de nutrientes).1  - diurético (furosemide): -não há evidência científica que dê suporte ao uso rotineiro de diurético para a prevenção ou mesmo tratamento da insuficiência cardíaca congestiva do CAHS 18. -a furosemide aumenta produção de prostanglandinas, podendo reduzir a resposta do canal à indometacina 20,21. Anos atrás se usou clorotiazida ou furosemide de forma aleatória e se observou que com o furosemide havia menor resposta à indometacina. Além disto, aumento o risco para hipocalemia, hipercalciúria, alcalose metabólica. Nos RN recebendo gentamicina com furosemide, há aumento de hipoacusia. O furosemide não é benéfico nos prematuros com PCA.20 No entanto, após adotar as medidas anteriores, se houver oligúria ou parâmetros elevados no respirador (Pressão Média das vias Aéreas -MAP- >8cmH2O, FiO2>40%) para manter manter PaCO2 <60mmHg e SatO2 entre 90-95%, usar a furosemide 11 : Dose: 1mg/kg/dose. O diurético não deve ser prescrito de horário. -acompanhamento ecocardiográfico a cada 24 a 48 horas. PCA Tratamento

51  B) FARMACOLÓGICO  "tolerância permissiva com o canal arterial“ 22. Tanto o tratamento farmacológico como o cirúrgico associaram-se independentemente a piores resultados  O canal arterial pérvio pode representar uma adaptação fisiológica normal, que desempenha papel importante no apoio ao fluxo sanguíneo pulmonar no pulmão de transição 13,14.  No entanto:  A decisão de intervir deve se basear na documentação ecocardiográfica de um importante shunt transductal da esquerda para a direita, com efeitos hemodinâmicos mensuráveis, levando à instabilidade clínica 13,14  Não devemos tratar todos os canais:pode ser até pior! 1  SELECIONAR GRUPOS ESPECÍFICOS 1  Portanto, priorizar os RN de risco, combinando os achados ecocardiográficos com os clínicos na decisão do fechamento do canal arterial 13,14,15,23 PCA Tratamento

52  A-1) Ibuprofeno (via sonda orogástrica):  -como atua2  como a indometacina, o ibuprofeno pertence ao grupo dos anti- inflamatórios não esteroidais e inibidores da ciclo-oxigenase, prevenindo a conversão do ácido aracquidônico em PGE2 e prevenindo assim a patência do canal arterial.  - contra-indicações2,11 :  -contagem de plaquetas <100.000/mm312, 24  -distensão abdominal, com intolerância à dieta (suspeita de enterocolite necrosante)  -sangramento gastrintestinal ativo  -oligúria ( 1,7 mg% (>48 h de vida)  -malformação gastrintestinal e renal  -em uso de corticosteróide  -hiperbilirrubinemia grave  -perfurações intestinais

53 -dose 2,11,25,26,27,28,29,30 : A administração oral é tão eficaz quanto a administração endovenosa de ibuprofeno e/ou indometacina. 10mg/kg-ataque e mais 2 doses de 5mg/kg com intervalo de 24 horas. Apresentação: solução oral com 50 mg/ml. Preparar imediatamente antes do uso, não sendo possível armazenamento: Diluição: 1 ml(50mg) + 4ml de água destilada=50mg/5ml ou 10mg/ml -Administração 10 : 1 hora antes da dieta/ Lavar a SOG com 1 ml de água destilada após a administração da medicação. - Repetição do ecocadiograma 10 : 24 horas após a 3a dose. - Tratamento prolongado (uso de 2o ciclo) 11 Se comprovada a persistência de repercussão hemodinâmica, iniciar segundo ciclo de ibuprofeno, repetindo o ecocardiograma 24 horas após o término do tratamento PCA Tratamento

54 A-2) Paracetamol 30-49 : -Como atua : O complexo prostaglandina H2 sintetase tem dois sítios, a COX (ciclo-oxigenase) e o POX (peroxidade). A COX converte o ácido aracdônico a PGG2 por oxidação, que é em seguida convertida a PGH2 pela POX. Os inibidores não seletivos da COX (indometacina, ibuprofeno) inibem o sítio da COX e o paracetamol inibe o sítio da POX ou seja atua no segmento da peroxidase desta enzima. -Indicação : Na presença de situações que contra-indicam o uso de ibuprofeno e quando não há resposta ao ibuprofeno, embora esta indicação seja discutida. - Dose oral e endovenosa A dose efetiva para o fechamento do canal arterial é desconhecida. Segundo estudo de Kessel et al39 uma dose de 15mg/kg/dose de 6/6 h (60mg/kg/dia) não excedeu o nível plasmático recomendado de 10-20mg/l para o controle de dor e febre (7 de 9 estudos usaram 60mg/kg/dia e 2 estudos, 30-45mg/kg/dia). Duração: tem variado, entre os estudos, de 2 a 7 dias. Há evidências que a resposta ao paracetamol é dose dependente e deve ser usado acima de 2 dias. Deve ser usado, preferencialmente, antes de duas semanas de vida. Sendo assim, até que surjam novos estudos farmacocinéticos: 15mg/kg/dose de 6/6 horas por 3 dias (a meia vida do paracetamol é mais longa em prematuros) - Repetição do ecocadiograma : 24 horas após a 3a dose. - Tratamento prolongado (uso de 2o ciclo) Se persistência comprovada de repercussão hemodinâmica, iniciar o segundo ciclo de paracetamol, repetindo o ecocardiograma 24 horas após o término do tratamento Intoxicação: -Intoxicação: N-acetilcisteína (via oral) na dose inicial de ataque de 140 mg/kg diluídos em 200mL de solução de glicose a 5%; dose de manutenção de 70 mg/kg diluído em solução de glicose a 5% a cada 4 horas em 17 doses consecutivas ou até zerar o nível sérico de paracetamol. Age como um doador de grupo sulfidrila, substituindo o glutation hepático e fazendo com que uma menor quantidade do metabólito tóxico seja produzida. Brener P et a 49 relataram um caso em que o RN recebeu 20 vezes a dose normal de paracetamol, com níveis séricos de 480µg/ml, sendo os níveis terapêuticos: ≤10µg/ml. PCA Tratamento

55 C) Tratamento cirúrgico Indicações 11 : Na presença de deterioração respiratória ou sistêmica com sinais de repercussão hemodinâmica na ecocardiografia após o tratamento farmacológico ou conservador. A decisão pelo tratamento cirúrgico deve ser da Equipe Médica, no entanto o momento mais apropriado para este procedimento é objeto de muito debate e controvérsia. Sinais respiratórios : aumento de parâmetros ventilatórios: MAP >8 ou FiO2> 40% para manter Saturação O2 entre 90-95% e PaCO2 <60 mmHg ou necessidade de uso de diurético Sinais sistêmicos : diminuição do débito urinário, elevação dos níveis de creatinina, insucesso na progressão da dieta enteral, ganho de peso inadequado, Doppler da artéria cerebral alterado ou necessidade de uso de drogas vasoativas ou de diurético. Complicações do tratamento cirúrgico 22,50-52 : Hipotensão, paralisia de cordas vocais, deficiente neurodesenvolvimento, pneumotórax, quilotórax, infecção, deficiente autorregulação do fluxo sanguíneo cerebral (principalmente 6 horas após a cirurgia) e Síndrome cardíaca pós ligação (discutida a seguir).

56 Síndrome cardíaca pós-ligação 11,52-55 (ocorre em mais de 50% e com mortalidade e 33%) Torna-se de grande importância a compreensão fisiológica da adaptação cardiovascular e pulmonar após a ligação do canal arterial nos pré-termos (principalmente nos RN <26 semanas de idade gestacional e peso ao nascer <1000g) para que possamos ter uma adequada abordagem às consequências desta adaptação. No CAHS o ventrículo esquerdo (VE) está adaptado a uma pós-carga diminuída e à pré-carga elevada (devido ao shunt do canal), com aumento do volume diastólico final e fração de encurtamento. Com a ligação do canal, ocorre mudança da pré- carga e pós-carga do VE, ocasionando um estresse miocárdico e disfunção sistólica e diastólica. Há uma súbita queda do débito do VE (<170ml/kg/minuto) Os efeitos clínicos deste baixo débito cardíaco se manifestam entre 6-12 horas após a ligação: -hipotensão arterial sistêmica -labilidade de oxigenação -introdução ou necessidade de aumento da dose de drogas vasoativas -aumento de parâmetros ou mudança de modo ventilatório PCA Tratamento

57 Abordagem Na abordagem destes pacientes deve ser levado em consideração as consequências fisiológicas da pós-carga e o deficiente desempenho do VE, bem como consequências patológicas do procedimento, como pneumotórax, hiperinsuflação pulmonar e possível supressão da supra-renal. O ecocardiograma deve avaliar a função miocárdica pós-operatória, orientando o tratamento. Débito cardíaco esquerdo (DCE) <200ml/kg/minuto é considerado de alto risco para o desenvolvimento da Síndrome cardíaca pós-ligação. Vasopressores, tais como a dopamina e a epinefrina, devem ser evitados face ao aumento da pós- carga, com preferencial consideração a agentes que reduzem a pós-carga (por exemplo, milrinona, dobutamina ) e melhoram a contratilidade. A administração de volume deve ser considerada, face à redução da pré-carga. 1-veia cava inferior (VCI) colabada: expansão com 10ml/kg em 30 minutos 2-DCE >200ml/kg/min e fração de encurtamento >30%:observação cardiorrespiratória. Havendo deterioração clínica, repetir o ecocardiograma e, se DCE <200ml/kg/min e/ou fração de encurtamento<28%, avaliar a pressão arterial média (PAM) -se PAM>30mmHg: milrinona:0,33µg/kg/min -se PAM 30mmHg, introduzir milrinona. Se necessário: -hidrocortisona (se dose de dobutamina >15µg/kg/min): ataque com 1mg/kg e manutenção de 0,5mg/kg/dose cada 12 horas por 48 horas. -adrenalina na dose de 0,1µg/kg/min, ajustando dose até PAM >30mmHg, para a introdução da milrinona.

58  Os neonatologistas tem a obrigação ética de conduta adequada com critérios objetivos para a terapia de fechamento da PCA. Devemos lembrar sempre: Na UTI, identificar subgrupos de neonatos com maior risco para resultados adversos (e nestes, somente nestes, atuar!). 54,55  Como disse Descartes em 1636, "eu fui inundado com tantas dúvidas e tantos erros e aparentemente o único benefício que tive através da educação e instrução, é que cada vez mais eu continuo a descobrir a minha própria ignorância" 20, razão pela qual devemos buscar diuturnamente a certeza no exercício da melhor Medicina. PCA

59 RESUMO As morbidades associadas ao canal arterial, como hemorragia pulmonar, hipotensão arterial refratária, hemorragia intraventricular, displasia broncopulmonar, enterocolite necrosante levariam-nos a conduta simplicista de fechar todos os canais. No entanto, as evidências mostram que os resultados desta conduta podem ser piores com o tratamento agressivo, principalmente com o tratamento cirúrgico precoce, levando ao aumento de enterocolite necrosante, displasia broncopulmonar, além de outras complicações relacionadas ao neurodesenvolvimento. A identificação precoce de canais arteriais hemodinamicamente significativos em recém-nascidos pré-termos extremos (RN<28 semanas), associados a achados clínicos relevantes, possibilita selecionar os recém- nascidos com maior possibilidade de tratamento e com menor risco de morbidades, principalmente, com menores taxas de hemorragia pulmonar e possivelmente, menor incidência de displasia broncopulmonar. No tratamento farmacológico, surge nova opção quando não é possível o uso de antiinflamatórios não-esteroidais (indometacina, ibuprofeno), como o paracetamol, que atua inibindo o sítio da peroxidase do complexo prostaglandina H2 sintetase, sem os efeitos adversos daqueles. No pós-operatório da ligação cirúrgica do canal arterial, o neonatologista deve estar atento às complicações hemodinâmicas associadas a síndrome cardíaca pós-ligação, conhecendo a fisiopatologia para a melhor opção terapêutica.  Palavras-chave: canal arterial hemodinamicamente significativo, hemorragia pulmonar, displasia broncopulmonar, pré-termo extremo, sindrome cardíaca pós- ligação.

60 ABSTRACT The morbidities associated to a patent ductus arteriosus (PDA), such as pulmonary hemorrhage, arterial hypotension that is resistent to treatment, broncopulmonary dysplasia and necrotising enterocolitis, would lead us to the conduct of simply closing the patent canal. However, evidence shows that the results from such agressive treatment, especially early surgical treatment, could lead to an increased rate of necrotizing enterocolitis and broncopulmonary dysplasia, as well as cause complications related to neural development. The early identification of hemodynamically active ductus arteriosus in extremely early premature infants (less than 28 weeks of gestation), associated to relevant clinical data, allows screening of newborns that have higher possibility of undergoing treatment and lower morbidity rate, consequently having lower rates of pulmonar hemorrhage and broncopulmonary dysplasia. When the use of non-steroidal anti-inflamatory drugs (NSAIDs) is not possible, a new treatment option arises. Paracetamol, for instance, acts inhiniting the peroxidase site of the H2 synthethase prostaglandin, without the effects of NSAIDs. During the post-operatory period of the patent ductus arteriosus closure, the neonatologist must remain attentive to the hemodynamic complications that are associated with a post-ligation cardiac syndrome. This professional must know the pathofisiology of the disease in order to better treat the PDA patient.  Key-words: hemodynamically active ductus arteriosus, pulmonary hemorrhage, broncopulmonary dysplasia, extremely early premature infants, post-ligation cardiac syndrome

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66 PCA  Agradecimento  Agradecemos ao Dr. Elysio Moraes Garcia, Cardiologista Infantil do HRAS/HMIB/SES/DF pelas orientações na interpretações dos achados ecocardiográficos do canal arterial  A Dra. Márcia Pimentel de Castro pelas correções do texto, valiosas sugestões Paulo R. Margotto Brasília, 10 de novembro de 2015

67 Na Apresentação que faremos dia 22 de junho de 2016 (em preparação) no 14º Congresso Brasileiro de Terapia Intensiva Pediátrica (Brasília, 22-25/6), sobre as Controvérsias no Tratamento do Canal Arterial no Prematuro vamos dar ênfase à “tolerância permissiva com o canal arterial”, sem perder a perspectiva do tratamento de grupos selecionados

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69 OBRIGADO! Drs. Filipe Vasconcelos, Brunella Oliveira, Paulo R. Margotto e Joseleide de Castro