Supositórios Fator de Deslocamento; Exercícios Discentes: Docente:

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1 Supositórios Fator de Deslocamento; Exercícios Discentes: Docente:
Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas Tecnologia Farmacêutica II 2015/2016 4ºAno, 1º Semestre Supositórios Fator de Deslocamento; Exercícios Discentes: Alice Borges nº9282 Catarina Bragança nº 9239 Cláudia Santos nº9281 Mariana Solano nº9217 Docente: Profª Andreia Ascenso

2 Tamanho e Massa dos supositórios
Preparações farmacêuticas sólidas para dose única. A forma, volume e consistência são adaptados à administração por via rectal. Contêm uma ou mais substâncias ativas dispersas ou dissolvidas num excipiente simples ou composto que, conforme os casos, é solúvel ou dispersível em água ou funde à temperatura corporal. Cilíndricos Cónicos (ação local) Torpedo (ação sistémica) Formas Tamanho e Massa dos supositórios Idade Massa Dimensões Lactentes 1g 2.5cm x 0,8 a 1cm Crianças 1,5g a 2g 2,5cm x 0,8 a 1cm Adultos 2g a 3g 3,5cm x 1,2

3 PRODUÇÃO Excipiente Substância Activa
Moldagem  massa medicamentosa é fundida, vertida em moldes apropriados e ocorre solidificação por arrefecimento PRODUÇÃO Moldes metal plástico Pode haver variação de capacidade entre moldes  calibração  obter supositórios com mesmo peso e mesmo teor de S.A Excipiente Substância Activa

4 Evitam o efeito de primeira passagem
Via administração Via rectal Evitam o efeito de primeira passagem Confluem na veia cava

5 Fatores que influenciam a absorção

6 Vantagens Desvantagens Doentes inconscientes x Absorção variável
Doentes com náuseas ou vómitos Exposição ao fármaco fácil de determinar Ideal para determinados fármacos Pediatria Pode substituir outras vias de administração Protege os fármacos contra os processos digestivos (reduz significativa/ o efeito da primeira passagem) x Absorção variável x Contra-indicado para fármacos que causam irritação

7 Preparação: cálculos a efetuar
Escolha dos excipientes; Calibração dos moldes: Excipiente puro  Fusão dos moldes  Determinar peso de 20 unidades; Cálculo da quantidade de excipiente; Enchimento dos moldes após lubrificação (se necessário); Média Desvio Padrão Coeficiente de Variabilidade Se as densidades fossem iguais, as massas ocupariam o mesmo volume (enchimento volumétrico) P excipiente = P total - P substância ativa . De uma forma simplista, parece que a quantidade de excipiente pode calcular-se por subtracção entre o peso final que o supositório deve apresentar e o peso dos fármacos que contém. Sendo, contudo, volumétrico o enchimento dos moldes, compreende-se que a forma de resolução apontada só é aceitável quando sejam idênticas as densidades dos fármacos e do excipiente Deve-se ter em conta a massa de excipiente correspondente ao volume ocupado pela SA, para além da massa da SA!!

8 M = F – (f x S) M – Quantidade de excipiente por Sup.
F – Peso do supositório (cheio de excipiente; média) f – Factor de Deslocamento S – Massa de SA M = F – (f x S) A quantidade de sa em cd supositorio depende da sua concentração na massa, do volume da cavidade do molde, da densidade especifica da base, da variaçao de volume entre moldes- uma boa maquina deve conservar o volume de cd cavidade c 2% de tolerancia do valor desejado; de variaçoes de peso entre supostitorios devido a inconsistencias do processo de fabrico… este deve situar-se dentro +/-5%

9 Cálculo do fator de deslocamento
1º Método 2º Método A manteiga de cacau, ou óleo de cacau, foi descrita pela primeira vez pelo farmacêutico BAUMÉ, em Porque as suas qualidades ultrapassavam largamente as dos excipientes até aí utilizados, a breve trecho acabou por substituí-los e, durante mais de um século, constituiu o único intermédio gordo oficializado pelas farmacopeias. Tal facto é perfeitamente natural, pois, mesmo atualmente, em que dispomos de numerosos excipientes sintéticos, ela continua a apresentar evidentes vantagens sobre a maioria desses produtos Trata se afinal de uma grandeza que é dada pela relaçao entra a densidade do excipiente e a densidade do farmaco, e por isso o fd de um dado farmaco é o inverso da sua densidade aparente em relaçao ao mesmo excipiente Fd = 1/D SA

10 Cálculo do Factor de Deslocamento
3º Método 4º Método Definição: quantidade de excipiente, em gramas, que corresponde ao volume ocupado por 1g de princípio ativo. Pode calcular se a quantidade de base q e substituida pelas substancias ativas na formulaçao dos supositorios. O fd pode ser igualmente de terminado pala seguindo eq X expresso em números inteiros

11 Exercícios 1- Num laboratório farmacêutico formularam-se supositórios de ibuprofeno doseados a 400 mg. Durante os ensaios de desenvolvimento e pré-formulação obtiveram-se os seguintes dados: Peso da massa estearínica necessária para encher 100 moldes: 280 g Peso de 100 supositórios realizados com uma mistura de 25:75 (p/p) de ibuprofeno: massa estearínica 300 g Sendo a fórmula composta apenas por massa estearínica e ibuprofeno, calcule a quantidade de ibuprofeno e massa estearínica que terá que pesar para produzir um lote de supositórios. 1. Cálculo do Fator de Deslocamento f= 100 (280−300) 300 x = 0,733 2. Cálculo da quantidade de excipiente por supositório S = 400 mg = 0,4 g F = 280 g / 100 = 2,8 g M = F – (f x S) = 2,8 – (0,733 x 0,4) = 2,5068 g 3. Cálculo da quantidade de ibuprofeno e massa estearínica num lote de supositórios Em supositórios: Quantidade ibuprofeno = x 0,4 = g = 600 kg Quantidade massa estearínica = x 2,5068 = g = 3 760, 2 kg

12 Exercícios 1- Num laboratório farmacêutico formularam-se supositórios de ibuprofeno doseados a 400 mg. Durante os ensaios de desenvolvimento e pré-formulação obtiveram-se os seguintes dados: Peso da massa estearínica necessária para encher 100 moldes: 280 g Peso de 100 supositórios realizados com uma mistura de 25:75 (p/p) de ibuprofeno: massa estearínica 300 g Sendo a fórmula composta apenas por massa estearínica e ibuprofeno, calcule a quantidade de ibuprofeno e massa estearínica que terá que pesar para produzir um lote de supositórios. 1. Cálculo do Fator de Deslocamento 100%: excipiente Mistura 25:75: Massa de ibuprofeno: 3 x 0,25 = 0,75 g Massa de massa esterarínica: 3 x 0,75 = 2,25 g 25:75: fármaco : excipiente 0,75 g de ibuprofeno ocupa o mesmo volume que 2,8 – 2,25 = 0,55 g de massa estearínica f = 0,55 / 0,75 = 0,733 2. Cálculo da quantidade de excipiente por supositório S = 400 mg = 0,4 g M = F – (f x S) = 2,8 – (0,733 x 0,4) = 2,5068 g 3. Cálculo da quantidade de ibuprofeno e massa estearínica num lote de supositórios Em supositórios: Quantidade ibuprofeno = x 0,4 = g = 600 kg Quantidade massa estearínica = x 2,5068 = g = 3 760, 2 kg

13 2- Com o objectivo de preparar um lote industrial de óvulos doseados a 600 mg de ácido bórico, prepararam-se 100 óvulos com uma mistura de PEGs cujo peso médio foi 14,5 g, e prepararam-se também 100 óvulos de uma mistura 75 / 25 (p/p) de excipiente / fármaco cujo peso médio foi 15,0 g. Sendo a fórmula composta apenas pela mistura de PEGs e ácido bórico, calcule a quantidade de ácido bórico e da mistura de PEGs que terá que pesar para produzir um lote de um milhão de óvulos. 1. Cálculo do Fator de Deslocamento f= 100 (14,5−15) 15 x = 0,867 2. Cálculo da quantidade de excipiente por óvulo S = 600 mg = 0,6 g F = 14,5 g M = F – (f x S) = 14,5 – (0,867 x 0,6) = 13,9798 g 3. Cálculo da quantidade de ácido bórico e da mistura de PEGs num lote de 1 milhão de óvulos Em óvulos: Quantidade ácido bórico = x 0,6 = g = 600 kg Quantidade PEGs = x 13,9798 = g = , 8 kg = 13,9798 toneladas Sobrecarga de 10% caso o enchimento fosse feito em moldes (excesso)

14 2- Com o objectivo de preparar um lote industrial de óvulos doseados a 600 mg de ácido bórico, prepararam-se 100 óvulos com uma mistura de PEGs cujo peso médio foi 14,5 g, e prepararam-se também 100 óvulos de uma mistura 75 / 25 (p/p) de excipiente / fármaco cujo peso médio foi 15,0 g. Sendo a fórmula composta apenas pela mistura de PEGs e ácido bórico, calcule a quantidade de ácido bórico e da mistura de PEGs que terá que pesar para produzir um lote de um milhão de óvulos. 100%: excipiente 1. Cálculo do Fator de Deslocamento Mistura 75:25: Massa da mistura de PEGs: 15 x 0,75 = 11,25 g Massa de ácido bórico: 15 x 0,25 = 3,75 g 75:25: excipiente : fármaco 3,75 g de ácido bórico ocupa o mesmo volume que 14,5 – 11,25 = 3,25 g da mistura de PEGs V 3,25 g B ,75 g SA x g SA 2. Cálculo da quantidade de excipiente por óvulo S = 600 mg = 0,6 g M = F – (f x S) = 14,5 – (0,867 x 0,6) = 13,9798 g 3. Cálculo da quantidade de ácido bórico e mistura de PEGs num lote de 1 milhão de óvulos Em óvulos: Quantidade ácido bórico = x 0,6 = g = 600 kg Quantidade mistura PEGs = x 13,9798 = g = , 8 kg = 13,9798 toneladas

15 3- No controlo da qualidade determinou-se o ponto de quebra de uma amostra de um lote de supositórios de massa estearínica, tendo-se constatado que o valor dos pesos a que o supositório colapsou era muito reduzido. a) Identificar os principais problemas de supositórios e proposta de resolução, resumindo as características de uma base ideal. b) O que poderá ter sucedido durante esta produção (formulação e processo)? c) Pretende-se formular supositórios com 0,1 g de vitamina C, 0,05g de cloridrato de tiamina e 0,2 g de piramido, por unidade. As três substâncias são incompatíveis. Como resolver esse problema?

16 Problema Proposta de resolução
Higroscopia (supositório com glicerina gelatinada) Excipientes anidros; acondicionamento e armazenagem adequados Incompatibilidades (supositório com PEG) Se incompatível com base  Outra base Se incompatibilidade entre SA  supositórios estratificados Viscosidade insuficiente (supositório com massa estearínica) Mais viscosantes Usar uma base com um ponto de fusão mais estreito e próximo da temperatura corporal Fragilidade (supositório com massa estearínica) ↓ ∆ T; revestimento Contracção de volume insuficiente / excessiva (supositórios com glicerina gelatinada; manteiga de cacau): não se destaca dos moldes/ formação de chaminés  ∆ peso Encher com excesso de massa posterior / raspado – indústria; encher com temperatura ligeiramente acima do PS num molde aquecido; lubrificar os moldes; revestir moldes; revestir supositórios Ranço ou oxidação (supositório com manteiga de cacau) Mais antioxidantes Escolher uma base com menor conteúdo em ac. Gordos insaturados Polimorfismo: funde <> cristaliza (ff metastáveis) (supositório com manteiga de cacau) Técnica da “sementeira” (adição de alguns cristais estáveis acelera a mudança para a forma estável) Temperar a manteiga de cacau entre 28 e 32º C durante horas ou dias

17 Base ideal Intervalo de fusão/ solidificação curtos: sem polimorfismos; PF ≈ 36˚C: para fundir no corpo, mas suficiente para se conseguir manipular; PS ≈ 32˚C: para solidificar rapidamente após preparação e arrefecimento, evitando a sedimentação e aglomeração das partículas suspensas ↑ índice de água; ↓ índice de acidez (<0,2); ↓ índice de iodo (<7); ↑ índice OH; I. G.S ≈ 30%; I. saponificação ≈ Propriedades humectantes e emulgentes Equilíbrio entre hidrofilia/ lipofilia (boa libertação da SA) Consistência e viscosidade adequadas Contracção após solidificação  fácil separação dos moldes s/ lubrificação Sem toxicidade/ irritação/ acção terapêutica Bons caracteres organolépticos Compatível com SA Fácil manuseamento  ∆ processos de fabrico Estável durante armazenagem Custo acessível

18 3- No controlo da qualidade determinou-se o ponto de quebra de uma amostra de um lote de supositórios de massa estearínica, tendo-se constatado que o valor dos pesos a que o supositório colapsou era muito reduzido. a) Identificar os principais problemas de supositórios e proposta de resolução, resumindo as características de uma base ideal. b) O que poderá ter sucedido durante esta produção (formulação e processo)? c) Pretende-se formular supositórios com 0,1 g de vitamina C, 0,05 g de cloridrato de tiamina e 0,2 g de piramido, por unidade. As três substâncias são incompatíveis. Como resolver esse problema?

19 Solução: Diminuir a diferença de temperatura
Formulação Processo Base gorda sintética Elevado grau de hidrogenação Elevado conteúdo em estearato Elevado teor de sólidos à TA Choque de arrefecimento  elevada diferença de temperatura entre o molde e a base fundida Supositórios mais frágeis Solução: Diminuir a diferença de temperatura Solução: Adição de: Tween 80 Tween 85 Monoglicéridos Ácidos gordos Óleo de rícino Glicerina Propilenoglicol Conferem plasticidade à gordura e tornam-na menos quebradiça

20 Supositórios estratificados
3- No controlo da qualidade determinou-se o ponto de quebra de uma amostra de um lote de supositórios de massa estearínica, tendo-se constatado que o valor dos pesos a que o supositório colapsou era muito reduzido. a) Identificar os principais problemas de supositórios e proposta de resolução, resumindo as características de uma base ideal. b) O que poderá ter sucedido durante esta produção (formulação e processo)? b) Pretende-se formular supositórios com 0,1 g de vitamina C, 0,05 g de cloridrato de tiamina e 0,2 g de piramido, por unidade. As três substâncias são incompatíveis. Como resolver esse problema? Supositórios estratificados

21 Supositórios estratificados
Incorporar cada uma das SA em porções de excipiente Encher o molde com os volumes calculados (usar pipetas aquecidas) Arrefecimento e solidificação da camada Separar as camadas por uma porção de excipiente puro Adicionar uma nova camada até ter as três camadas

22 Supositórios com 0,05 g de cloridrato de tiamina, 0,1 g de vitamina C e 0,2 g de piramido, por unidade. Supositórios com 2,7g cada Assumimos o fator de deslocamento = 0,7 1 : 2 : 4 1𝑥+2𝑥+4𝑥=2,7 Peso de cada camada Cálculo da quantidade de excipiente para cada camada 𝑥=0,357 𝑔 0,357×1=0,357 𝑔 0,357− 0,7×0,05 =0,322 𝑔 0,357×2=0,714 𝑔 0,714− 0,7×0,1 =0,644 𝑔 0,357×4=1,428 𝑔 1,428− 0,7×0,2 =1,288 𝑔 Cálculo do volume de excipiente por camada 0,322 0,93 =0,35 𝑚𝐿 Com cloridrato de tiamina Densidade do excipiente 0,644 0,93 =0,7 𝑚𝐿 Com vitamina C 1,288 0,93 =1,38 𝑚𝐿 Com piramido

23 Supositórios com 0,05 g de cloridrato de tiamina, 0,1 g de vitamina C e 0,2 g de piramido, por unidade. Escolhemos fazer 3 supositórios com 2,7g cada Assumimos o fator de deslocamento = 0,7 1 : 2 : 4 2,7×3=8,1 𝑔 Peso de cada camada Cálculo da quantidade de excipiente para cada camada 8,1× 1 7 =1,16 𝑔 1,16− 0,7×0,05 =1,125 𝑔 1+2+4 8,1× 2 7 =2,32 𝑔 2,32− 0,7×0,1 =2,25 𝑔 4,64− 0,7×0,2 =4,5 𝑔 8,1× 4 7 =4,64 𝑔 Cálculo do volume de excipiente por camada, por supositório Outra opção… 1,125 0,93 ÷3=0,4 𝑚𝐿 Com cloridrato de tiamina Densidade do excipiente 2,25 0,93 ÷3=0,8 𝑚𝐿 Com vitamina C 4,5 0,93 ÷3=1,60 𝑚𝐿 Com piramido

24 Bibliografia Farmacopeia Portuguesa 9 (2009). Ed. INFARMED – Ministério da Saúde, Lisboa. Nogueira Prista, L., Correia Alves, A., Morgado, R. e Sousa Lobo, J. Tecnologia Farmacêutica, Vol. III. Fundação Calouste Gulbenkian, Lisboa (2008). Lachman, L., et al., Teoria e prática na indústria farmacêutica. 2001: Fundação Calouste Gulbenkian