Picetoprofeno Analgésico e anti-inflamatório

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2 Picetoprofeno Analgésico e anti-inflamatório
É utilizado topicamente em doenças muscoesqueléticas, das articulações e dos tecidos moles, como tendões 15/11/2016 Spray Tópico de Picetoprofeno

3 Picetoprofeno Característica Descrição Nome
2-(3-benzoílfenil)-N-(4-metilpiridina-2-il)propanamida AINE Função Analgésico e anti-inflamatório Peso Molecular g/mol Log P 4,2 -> Lipofílico Solubilidade Insolúvel em água has been used topically as the hydrochloride in concentrations of about 2% in musculoskeletal, joint, peri-articular, and soft-tissue disorders. Para a produção do concentrado do produto, a SA pode estar tanto na forma dispersa como na forma dissolvida neste concentrado que isso não vai afetar a sua eficácia logo, a caracterização insuficiente da solubilidade da SA não impede a formulação. Caracterização da solubilidade insuficiente no álcool isopropílico (solvente) SA na forma suspensa ou dissolvida* 15/11/2016 Spray Tópico de Picetoprofeno * - mais provável segundo formula de mercado

4 Spray Tópico de Picetoprofeno
Cânfora Característica Descrição Nome (1R,4R)-1,7,7-Trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-ona Função Analgésico leve muito utilizado em aplicações tópicas, várias funções Peso Molecular 152,2 g/mol Densidade 0.992 g/cm3 Log P 2,38 Solubilidade Pouco solúvel na água, muito solúvel no álcool Cinnamomum camphora (Lauraceae) A cânfora é extraída desta planta ou pode ser obtida por síntese química. Auxiliar da ação analgésica 15/11/2016 Spray Tópico de Picetoprofeno

5 Spray Tópico de Picetoprofeno
Cânfora Característica Descrição Nome (1R,4R)-1,7,7-Trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-ona Função Analgésico leve muito utilizado em aplicações tópicas, várias funções Peso Molecular 152,2 g/mol Densidade 0.992 g/cm3 Log P 2,38 Solubilidade Pouco solúvel na água, muito solúvel no álcool Cinnamomum camphora (Lauraceae) A cânfora é extraída desta planta ou pode ser obtida por síntese química. Auxiliar da ação analgésica 15/11/2016 Spray Tópico de Picetoprofeno

6 Quantidade recomendada
Formulação Matéria prima Função Quantidade recomendada Quantidade utilizada Picetoprofeno Substância ativa 2% Cânfora ≤11% Álcool benzílico Agente antimicrobiano ≤3% 1% Miristato de isopropilo Emoliente/protetor 2 – 98% Álcool isopropílico Solvente q.b.p. q.b.p.15% N2 Propelente % 85% Concentrado de Produto (15%) Álcool isopropílico é utilizado principalmente como solvente em formulações tópicas apesar de também ter eficácia como desinfetante. Apesar de não sabermos as características de solubilidade do picetoprofeno, vamos utilizar o álcool isopropílico como solvente para a canfora e também para garantir a lubrificação das válvulas do equipamento de produção. Alcool benzílico oxida ao ar------esta numa lata. Pode ser acondicionado em metal ou vidro, não pode ser acondicionado em plástico. Utilizamos 1% de álcool benzílico pois é a % mais utilizada. Miristato de Isopropilo é um emoliente não gorduroso que é absorvido rapidamente pela pele e vai proteger/suavizar a irritação da pele a algumas das matérias primas O propelente é utilizado em 85% pois para ser um verdadeiro aerossol ou spray a % de propelente, ou seja, de fase externa deve ser de 80 a 90%. Escolhemos então o azoto como gás comprimido, de maneira a evitar oxidação. Utilizamos gás comprimido e não gás liquefeito pois se fosse gás liquefeito teria que ser um hidrocarboneto o que gera problemas a nível ambiental. Tudo tem que ser armazenado num recipiente hermeticamente fechado, de metal, e conservado em local seco e fresco. 15/11/2016 Spray Tópico de Picetoprofeno

7 Fluxograma Colocação da válvula, seguida de: 1- Purga – retirar ar;
Álcool isopropílico N2 comprimido Picetoprofeno Cânfora Miristato de isopropilo Enchimento com gás propelente (Passo Crítico! – Controlo pressão) Álcool benzílico Misturador/Homogeneizador Enchimento do material de acondicionamento 1ário Colocação da válvula, seguida de: 1- Purga – retirar ar; 2- Cravagem – selagem válvula; Verificação peso 15/11/2016 Ensaio de estanquicidade Spray Tópico de Picetoprofeno

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Equipamento Escala Piloto/Industrial Escala Laboratorial Balança de Precisão XPE10001S Capacidade Máxima: 10,1kg Resolução: 0,1g Balança Analítica XPE105 Capacidade Máxima: 120g Resolução: 0,01mg Balança Industrial XPE10001S Capacidade Máxima: 10,1kg Resolução: 0,1g 15/11/2016 Spray Tópico de Picetoprofeno

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Equipamento Preparação do concentrado do produto Escala Laboratorial Escala Piloto/Industrial Eurostar - Assegura a mistura da SA com os seus excipientes; no processo de mistura, induz a adesão da SA de modo que seja forte o suficiente para não se separar durante a segregação; Aplicável a misturas com viscosidades alta ou baixa UTL- Indicado para a homogeneização/dispersão de sólidos em líquidos em processo contínuo Aplicável a escala piloto Agitador de hélice - IKA Eurostar 100 control até 1300 rpm Dispersor - IKA ULTRA TURRAX UTL 2000/05 até 3000 rpm Capacidade até 40L Escala piloto: 500 a 1000 unidades Escala industrial: a unidades 15/11/2016 Spray Tópico de Picetoprofeno

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Equipamento Preparação do concentrado do produto Escala Piloto/Industrial Instalação de mistura inovadora, operações de processamento habituais (mistura, agitação, homogeneização e dispersão). Um raspador específico mantém as superfícies internas do recipiente livres de deterioração. Válvula integrada bombeia o produto sem cisalhamento ou processa-o e dispersa-o. Volume de produção l/h Instalação em processo - IKA Instalação de Produção Padrão SPP 250 15/11/2016 Spray Tópico de Picetoprofeno

11 Equipamento Escala Piloto/industrial – Enchimento sob pressão
Purificador de ar Máquina de enchimento do concentrado Colocação da válvula Máquina de purga Cravador de válvula sob vácuo Máquina de enchimento do propelente sob pressão Rotuladora Codificadora Mesa de embalagem Vantagens do enchimento sob pressão: Menor risco de contaminação do produto; Elevadas velocidades de produção; Menos perdas de propelente. Feito à temperatura ambiente e em circuito fechado (ar é purgado) 15/11/2016 Spray Tópico de Picetoprofeno

12 Automatic Aerosol Filling Machine Assembly Line 2800B
Equipamento Escala Piloto/Industrial Automatic Aerosol Filling Machine Assembly Line 2800B 2800B automatic aerosol filling machine consist of can arrange machine, rotary liquid filling machine, valve insert machine, rotary sealing and gas filling, automatic weight checker, water bath, nozzle presser, cap presser, ink jet printer, carton sealing & strapping machine. Capacidade: latas/h Volume de líquido: ml Volume de gás: ml Precisão: ±1% 15/11/2016 Spray Tópico de Picetoprofeno

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Acondicionamento primário Recipiente de alumínio sob a forma de frasco pulverizador de 100 mL (menor perigo de incompatibilidades e maior resistência à corrosão) Rótulo: USO EXTERNO RECIPIENTE SOB PRESSÃO: Manter ao abrigo de qualquer fonte de ignição e de calor (Temperatura <30ºC) MANTER FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS Válvula de aspersão contínua 15/11/2016 Spray Tópico de Picetoprofeno

14 Instruções de utilização e manipulação:
Acondicionamento secundário USO EXTERNO Embalagem secundária: Caixa de cartão devidamente rotulada, incluindo folheto informativo. Instruções de utilização e manipulação: Conservar o recipiente bem fechado em local fresco e seco. Não perfurar nem lançar para o fogo, mesmo se a embalagem estiver vazia. Proteger da luz solar direta e do calor excessivo. Não aquecer. Não congelar. 15/11/2016 Spray Tópico de Picetoprofeno

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Válvula e atuador Gás comprimido Produto Tubo mergulhador Sistema Bag on valve Sistema que permite a separação entre produto e propelente: A embalagem é de duplo compartimento, e consiste numa lata fechada por uma válvula, na qual é fixado um saco flexível contendo o produto a ser distribuído. O propelente, fica entre o saco e as paredes da lata, pressionando o saco para expulsar o produto através da válvula. A pressão é tão grande que o gás usado como propelente fica comprimido e se transforma em líquido, misturando-se ao produto. 15/11/2016 Spray Tópico de Picetoprofeno

16 Controlo em processo Colocação da válvula, seguida de:
Controlo de: Temperatura; Tempo; Velocidade de agitação; Pressão; PAT: Tamanho das partículas e homogeneidade do concentrado - FBRM Doseamento - NIR Controlo em processo Álcool isopropílico Picetoprofeno Cânfora Miristato de isopropilo N2 comprimido Álcool benzílico Misturador/Homogeneizador Enchimento com gás propelente (Passo Crítico! – Controlo pressão) Enchimento do material de acondicionamento 1º Colocação da válvula, seguida de: 1- Purga – retirar ar; 2- Cravagem – selagem válvula; Verificação peso 15/11/2016 Ensaio de estanquicidade Spray Tópico de Picetoprofeno 16

17 Controlo em processo Controlo de Pressão – Passo crítico do processo e produção! Álcool isopropílico Picetoprofeno Cânfora N2 comprimido Miristato de isopropilo Álcool benzílico Enchimento com gás propelente (Passo Crítico! – Controlo pressão) Misturador/Homogeneizador Enchimento do material de acondicionamento 1º Colocação da válvula, seguida de: 1- Purga – retirar ar; 2- Cravagem – selagem válvula; Verificação peso 15/11/2016 Ensaio de estanquicidade Spray Tópico de Picetoprofeno 17

18 Controlo em processo PAT: Colocação da válvula, seguida de:
Identificação e doseamento – AMS e ACSM Determinação do tamanho das partículas - AMS Álcool isopropílico Picetoprofeno N2 comprimido Cânfora Miristato de isopropilo Álcool benzílico Enchimento com gás propelente (Passo Crítico! – Controlo pressão) Misturador/Homogeneizador Enchimento do material de acondicionamento 1º Colocação da válvula, seguida de: 1- Purga – retirar ar; 2- Cravagem – selagem válvula; Verificação peso 15/11/2016 Ensaio de estanquicidade Spray Tópico de Picetoprofeno

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NBP007 NIR Backscatter Photometer - KEMTRACK 1-Espetrofotometro NIR- Contém a fonte de luz e os detetores. 2- Sonda imersão- Sonda de fibra ótica que permite processo in-line.  15/11/2016 Spray Tópico de Picetoprofeno

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ParticleTrack G400 – METTLER TOLEDO Tecnologia de medição da reflexão por feixe focalizado (FBRM) – permite medição in-line 15/11/2016 Spray Tópico de Picetoprofeno

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AMS – aerossol mass spectometer O AMS foi desenvolvido de modo a caracterizar e monitorizar, em tempo real, a concentração e o tamanho das partículas do aerossol. 15/11/2016 Spray Tópico de Picetoprofeno

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ACSM- Aerosol Chemical Speciation Monitor O ACSM foi projetado para caracterizar e monitorizar, em tempo real, a concentração e a composição química das partículas do aerossol. Métodos funcionamento ACSM: O instrumento possui 3 câmaras de vácuo (Figura 10). Uma lente aerodinâmica foca as partículas sub-micrométricas em um orifício crítico de 100 µm de diâmetro. O feixe de partículas é transmitido pelas duas primeiras câmaras até a terceira, a câmara de detecção. Nesta câmara as partículas impactam no coletor e são vaporizadas a uma temperatura de 600 ºC, e o vapor resultante é ionizado através da impactação de elétrons. Os ions gerados são analisados pelo espectrômetro de massa quadrupolo de análise de gás residual RGA de 70 eV (Pfeiffer Vacuum Prisma Plus System). A câmara de detecção ainda contém uma fonte efusiva de naftaleno, que é usada para a calibração e monitoramento de rotina do desempenho do instrumento. O sinal de íons deve ser corrigido para as contribuições de gases de background na região de detecção do instrumento, incluindo o naftaleno da fonte de calibração. Para isso, o sistema mede, alternadamente, uma amostra do ar exatamente como vem da atmosfera, e uma amostra de ar que antes passa por um filtro que remove todas as partículas, fornecendo ar livre de material particulado. O sinal das partículas é obtido pela diferença entre as medidas do ar amostrado da atmosfera e do ar livre de partículas (Ng et al., 2011). O sistema tem resolução temporal de 30 minutos, e excelentes limites de detecção. 15/11/2016 Spray Tópico de Picetoprofeno

23 Controlo de Qualidade Matérias-Primas: PROPELENTE Ensaios Metodologia
Equipamentos Especificação Identificação FPIX Cromatografia gasosa (para substâncias voláteis nas condições de temperatura utilizadas) -Coluna cromatográfica -Gás vector: Hélio Cromatógrafo em fase gasosa (constituída por injetor, uma coluna cromatográfica colocada num forno, um detetor e um sistema de aquisição de dados Propelente identificado: N2 Densidade FPIX Determinação da densidade Densímetro munido de um captor de tubo oscilante (gases) Densidade = 0,8 g/cm3 Teor em Humidade Segundo monografia FPIX (Água nos gases) Higrómetro electrolítico Conforme monografia: máximo de 67 ppm V/V 15/11/2016 Spray Tópico de Picetoprofeno

24 Solubilidade no propelente
Controlo de Qualidade Matérias-Primas: SUBSTÂNCIAS ATIVAS Ensaios Metodologia Equipamentos Especificação Solubilidade no propelente Misturar propelente +SA Filtração pressurizada para recipiente arrefecido Aquecimento e evaporação Transferência do resíduo para um meio líquido analítico apropriado Análise por HPLC da quantidade de substância ativa HPLC Não aplicável Para o propelente usado Densidade FPIX Determinação da densidade, utilizando um picnómetro Picnómetro de pós Picetoprofeno: densidade desconhecida Cânfora: g/cm3 15/11/2016 Spray Tópico de Picetoprofeno

25 Controlo de Qualidade Matérias-Primas: EXCIPIENTES Ensaios Metodologia
Equipamentos Especificação Teor em humidade Método de Karl Fisher Titulador Karl Fisher (volumétrico) Conforme (o mais baixo possível) 15/11/2016 Spray Tópico de Picetoprofeno

26 Grau de condutividade elétrica
Controlo de Qualidade Material de Acondicionamento – Recipientes Ensaios Metodologia Equipamentos Especificação Inspeção físico- -química Verificar a compatibilidade com o conteúdo Examinar possíveis defeitos ________________ Compatível com o conteúdo. Estanque Verificação do peso Determinar o peso do recipiente Balança analítica Uniformidade de peso Grau de condutividade elétrica Determinar grau de condutividade elétrica do metal usado Medidor de condutividade elétrica Conforme - Quimicamente inerte 15/11/2016 Spray Tópico de Picetoprofeno

27 Eficiência do fecho da válvula
Controlo de Qualidade Material de Acondicionamento – Válvulas, atuadores, tubos mergulhadores Ensaios Metodologia Equipamentos Especificação Inspeção físico- -química Verificar a compatibilidade com o conteúdo. Examinar possíveis defeitos Sem defeitos e compatível com o conteúdo Cravação da válvula Medir dimensões da cravação da válvula Aparelho para medição da cravação Conforme- cravação eficiente Eficiência do fecho da válvula Colocar os recipientes já cheios em banho de água a 60ºC. Verificação periódica da composição do banho para registo de eventual perda de conteúdo Recipiente com água Estanquicidade assegurada Conteúdo sem evidência de fugas, distorção ou outros defeitos 15/11/2016 Spray Tópico de Picetoprofeno

28 Controlo de Qualidade Produto Acabado: Flamabilidade e Combustão
Ensaios Metodologia Equipamentos Especificação Projeção da chama Aspersão do produto durante 4s sobre uma chama. Medir a extensão da chama com uma régua. Fonte de chama e régua Não aplicável (Azoto não é inflamável) Ponto de ignição Arrefecer o aerossol a uma temperatura de -30ºC e transferir para o equipamento do teste. Deixa-se aumentar a temperatura lentamente. O ponto de ignição é a temperatura a que os vapores se inflamam. Limitação: o ponto de ignição obtido é geralmente o ponto de inflamação do componente mais inflamável. Tag Open Cup Apparatus Não aplicável (Azoto não é inflamável) Todos os aerossoles farmacêuticos tópicos não isentos foram reformulados satisfatoriamente utilizando um hidrocarboneto ou uma mistura como propelente 15/11/2016 Spray Tópico de Picetoprofeno

29 Controlo de Qualidade Produto Acabado: Características Físico-Químicas
Ensaios Metodologia Equipamentos Especificação Pressão* Selecionar pelo menos 4 recipientes s/tampa e colocar em banho de água até permanecer a T=25ºC. Na posição vertical medir a pressão com manómetro calibrado Manómetro Aparelho perfurador Conforme máx permitido pelo recipiente: 180psig a 54,4ºC Densidade FPIX Determinação da densidade, utilizando um picnómetro ou balança hidrostática Balança hidrostática ou picnómetro Conforme (aproximadamente a do gás propelente) * - controlo de Qualidade obrigatório no boletim analítico 15/11/2016 Spray Tópico de Picetoprofeno

30 Controlo de Qualidade Produto Acabado: Características Físico-Químicas
Ensaios Metodologia Equipamentos Especificação Teor em água (Humidade) Titulação Karl-Fischer Titulador automático de Karl-Fischer Conforme (o mais baixo possível) Identificação e doseamento das SA’s e do propelente * Cromatografia gasosa, segundo monografia FPIX (propelente) Espectroscopia de infravermelhos, segundo monografia FPIX (SA’s) Equipamento de cromatografia gasosa Espectrofotómetro de IV SA: Picetoprofeno (2%) e Cânfora (2%) Propelente: N2 (85%) * - controlo de Qualidade obrigatório no boletim analítico 15/11/2016 Spray Tópico de Picetoprofeno

31 Controlo de Qualidade Produto Acabado: Características Físico-Químicas
Ensaios Metodologia Equipamentos Especificação Identificação e doseamento de impurezas * FPIX Espectroscopia de infravermelhos Espectrofotómetro de IV ≤0,05% impurezas totais ICH Q3A(R2) Características organoléticas * Verificar: Cor Cheiro Aspeto Análise sensorial Incolor Odor a cânfora Aspeto homogéneo * - controlo de Qualidade obrigatório no boletim analítico 15/11/2016 Spray Tópico de Picetoprofeno

32 Controlo de Qualidade Produto Acabado: Material de Acondicionamento
Ensaios Metodologia Equipamentos Especificação Material de Acondicionamento 1ário (recipiente de metal estanque e resistente à pressão interna) em IPC * Observação Visual ________________ Ausência de quebras e de resíduos Material de Acondicionamento 2ário (embalagem de cartão e folheto informativo) * ______________ Rotulagem correta e percetível; Folheto informativo corretamente impresso; Ausência de rutura da cartonagem Recipientes. São estanques e resistentes à pressão interna; podem ser de metal, de vidro, de plástico ou de uma mistura destes materiais. São compatíveis com o conteúdo. Os recipientes de vidro são envolvidos por uma protecção de plástico. Dispositivos de pulverização. A válvula assegura a obturação estanque do recipiente quando está em repouso e regula a distribuição do conteúdo para o exterior durante a utilização. As características da pulverização dependem do dispositivo de pulverização, nomeadamente das dimensões, do número e da localização do ou dos orifícios. Alguns tipos de válvulas asseguram uma distribuição contínua, ao passo que outras, chamadas «válvulas doseadoras», libertam, a cada pressão, uma quantidade definida de produto. ROTULAGEM No rótulo indica-se: – o modo de emprego da preparação, – as eventuais precauções a tomar, – para o caso dos recipientes com válvula doseadora, a quantidade de substância activa por unidade de pulverização. * - controlo de Qualidade obrigatório no boletim analítico 15/11/2016 Spray Tópico de Picetoprofeno

33 Controlo de Qualidade Produto Acabado: Actuação do Aerossole Ensaios
Metodologia Equipamentos Especificação Estanquicidade da embalagem em banho de água (USP32) Selecionar 12 recipientes, pesar cada recipiente e registar a hora – W1. Colocar os recipientes em banho de água na posição vertical com T=25ºC±2 durante pelo menos 3 dias e pesar novamente cada recipiente e registar a hora. Calcular a leakage rate: (365)(24/T)(W1-W2). Este ensaio consiste num procedimento para verificar a cravação da válvula, de modo a evitar recipientes defeituosos devido a fugas. Tanque de verificação da estanquicidade A Leakage rate por ano não pode ser superior a 3,5% do peso de enchimento líquido e nenhum dos recipientes vaza mais do que 5% do conteúdo líquido por ano. Conteúdo líquido da embalagem* (USP32) Selecionar pelo menos 10 recipientes Método não destrutivo: registar a diferença de peso antes e após enchimento. Método destrutivo: registar a diferença de peso após remoção do conteúdo do recipiente Balança de precisão Os requisitos são cumpridos se o peso líquido do conteúdo de cada um dos 10 recipientes não for menor do que a quantidade rotulada (peso correspondente a 100mL) 15/11/2016 Spray Tópico de Picetoprofeno

34 Controlo de Qualidade Produto Acabado: Actuação do Aerossole Ensaios
Metodologia Equipamentos Especificação Determinação do tamanho das partículas Difracção da luz. À medida que um aerossole sedimenta em condições turbulentas, a variação da intensidade da luz de um feixe de Tyndall é medida Contador electrónico de partículas de Coulter Conforme Forma da aspersão/ Forma do spray contra o papel Impacto da aspersão num pedaço de papel pré-tratado com uma mistura de talco e corante. As partículas que embatem no papel solubilizam o corante que é depois absorvido pelo papel. Papel e disco rotativo com uma abertura ajustável Papel com aspecto homogéneo (aspersão dispersa) Verificação da aspersão* Serve para eliminar propelente puro do tubo mergulhador (produtos cheio sob pressão através da haste, corpo, e tubo mergulhador) ou para libertar o tubo mergulhador de concentrado puro (produtos cheios sob presao por debaixo da rolha ou a volta da haste) e ver se há defeitos na válvula e na forma da aspersão Conforme. Sem defeitos na válvula e na forma de aspersão. Velocidade de descarga da válvula* (USP32) Selecionar pelo menos 4 recipientes Medição da variação de peso durante o tempo de descarga que corresponde à velocidade de descarga (g/s) Balança de precisão 15/11/2016 Spray Tópico de Picetoprofeno

35 Controlo de Qualidade Controlo Microbiológico Ensaio Metodologia
Equipamentos Especificações Resultado Ensaio de eficácia dos conservantes antimicrobianos (F.P ) Contaminação artificial da preparação, inoculando microrganismos apropriados. Conservar a T adequada e colher amostras da preparação em intervalos de tempo determinados. Contar os microrganismos das amostras. Estufa Redução logarítmica do nº de m.o. viáveis relativa/ ao inóculo. Ao fim de 2 dias: Bactérias=2, Fungos=-; Ao fim de 7 dias: Bactérias=3, Fungos=-; Ao fim de 14 dias: Bactérias=-, Fungos=2; ao fim de 28 dias: ambos sem aumento Bactérias=1, Fungos=0 Ensaio Microbiológico –Patogenicidade (Categoria 2 –Preparações para aplicação local) * Contagem de germes aeróbios viáveis totais em placas ou por filtração por membrana (F.P ) Pesquisa de microrganismos específicos (F.P ) Meios de cultura seletivos No máximo: 10² bactérias, fungos e leveduras por ml; No máximo 10 enterobactérias e outras bactérias Gram-negativas por mL; Ausência de Pseudomonas aeruginosa e Staphylococcus aureus (em 1,0mL); 10² bactérias, fungos e leveduras e 10 enterobactérias e outras bactérias Gram-negativas por mL * - controlo de Qualidade obrigatório no boletim analítico 15/11/2016 Spray Tópico de Picetoprofeno

36 Spray Tópico de Picetoprofeno
Bibliografia Lachman, L., Lieberman, H. A. & Kanig, J. L; 2001; Teoria e prática na indústria farmacêutica; Farmacopeia Portuguesa IX; United States Pharmacopeia 32; 15/11/2016 Spray Tópico de Picetoprofeno