Detecção da Aterosclerose Subclínica: Avaliação Laboratorial

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1 Detecção da Aterosclerose Subclínica: Avaliação Laboratorial
64º Congresso Brasileiro de Cardiologia Detecção da Aterosclerose Subclínica: Avaliação Laboratorial Marcelo Assad Mestre em Cardiologia pela UERJ Chefe do Serviço de Aterosclerose e Prevenção Cardiovascular do Instituto Nacional de Cardiologia

2 Fatos sobre Framingham- “O hiato da detecção”
O escore de Framingham identifica cerca de 70-80% dos indivíduos sob risco de eventos coronários. • Pouco útil em jovens e mulheres • Exclui a história familiar de DAC. • Não quantifica o tabagismo. • 50% dos IAM são fatais! Emboraseja a ferramenta fundamental dediversasdiretrizesoEscore de Framingham apresentaumasérie de limitações. A estatisitica C atribuiuma area sob a curva ROC de cerca de 0,7 paraoFramigham. Ouseja, discriminabem 70% dos casosqueirãoounãoapresentar um eventocoronário. Greenland P, et al. Circulation 2001; 104:1863. Smith SC et al. Circulation. 2000;101: Wilson P et al., J Am Coll Cardiol;2003;41:

3 Situações não Previstas na Equação de Framingham que Aumentam o RCV
História familiar de doença cardio ou cerebrovascular prematura Síndrome metabólica Microalbuminúria Insuficiência renal crônica PCR ultrassensível >3 na ausência de quadro infeccioso Idade acima de 75 anos Fatores de risco “extremos” (recomendam-se drogas): - PA consistentemente > 170/100 mmHg e/ou - Colesterol total > 310 mg/dl Wilson P et al., J Am Coll Cardiol;2003;41:

4 Refinando a avaliação do risco cardíaco em indivíduos assintomáticos
Avaliação de risco inicial e exame físico Baixo risco 35% sem fatores de risco maiores e baixo escore de risco de Framingham Risco médio 40% pelo menos um FR de risco maior ou história familiar Risco médio 40% pelo menos um FR de risco maior ou história familiar Alto risco 25% Doença Aterosclerótica Clínica ou equivalente Greenlandet al. propuseram uma nova abordagem para a estratificação do risco de doença coronária. A investigação e o grau de intervenção variaram conforme o risco do individuo de acordo com o numero de fatores de risco, com a presença de doença aterosclerótica ou equivalentes e com o escore de Framingham. Foram considerados como de baixo risco 35% da população dos EUA, pois não apresentavam fatores de risco maiores e tinham escore de Framingham< 6% em 10 anos. Nesses propôs-se reavaliação em 5 anos. Foram considerados como de alto risco 25% da população por já apresentarem doença aterosclerótica clinica, diabetes ou risco > 20% em 10 anos. Nesses propôs-se tratamento intensivo dos fatores de risco. Por fim foram considerados de risco médio 40% da população por apresentarem pelo menos um fator de risco maior, história familiar de DAC precoce ou risco >6% em 10 anos. Nesses foi sugerida abordagem adicional para melhor esclarecer o risco e se propor ou não terapia mais intensiva com hipolipemiantes ou aspirina. A avaliação não invasiva da aterosclerose, além do uso de biomarcadores pode ter seu papel nesse seguimento. Greenland P, et al. Circulation. 2001;104: Seguimento em 5 anos Testes adicionais necessários para se determinar a conduta clínica adequada Testes adicionais necessários para se determinar a conduta clínica adequada Intervenção Intensiva no risco Greenland P, et al. Circ. 2001

5 Como melhorar a estratificação do risco?

6 Quais são os fatores agravantes?
História familiar de DAC prematura (parente de primeiro grau, homem <55 a ou mulher < 65 a) Síndrome metabólica Microalbuminúria ou macroalbuminúria HVE IRC PCR-as>3 mg/l Evidência de doença aterosclerótica assintomática Estenose ou espessamento de carótida (IMT) > 1mm Escore de cálcio coronário > 100 ou > percentil 75 Índice tornozelo braquial- ITB < 0,9 Uma outra abordagem para a melhora da estratificação é considerar a presença dos agravantes de risco. Todos eles mostraram-se marcadores isolados do risco de doença coronária em estudos prospectivos. Contudo persiste a dúvida, algum supera o outro no poder preditor? Eles acrescentam poder discrimintativo ao escore de Framingham? Se algum deles mostrar-se não alterado necessitamos avaliar algum outro? IV Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose

7 Mais 2 ou mais dos seguintes fatores de risco
Síndrome Metabólica IDF: Definição Obesidade central (circunferência abdominal) Europa > 94cm (h) > 80cm (m) Japão > 85cm (h) > 90cm (m) A. Sul/Central > 90cm (h) > 80cm (m) Mais 2 ou mais dos seguintes fatores de risco TG > 150 mg/dl ou tratamento específico HDLc < 40 mg/dl (m) ou tratamento específico < 50 mg/dl (f) ou tratamento específico PA SBP > 130 or DBP > 85 mm Hg ou tratamento específico GJ > 100 mg/dl), ou DM2 previamente diagnosticado. Se acima de 100 mg/dL, TOTG é fortemente recomendado, embora não seja necessário para definir a presença da SM IDF 2005

8 Relação entre Aterosclerose e Resistência à Insulina
Hipertensão Obesidade Hiperinsulinemia Diabetes Hipertrigliceridemia LDL pequena e densa HDL baixo Hipercoagulabilidade Resistência à insulina Aterosclerose Interrelation Between Atherosclerosis and Insulin Resistance Insulin resistance is associated with a panoply of abnormalities, including hypertension, hyperinsulinemia, hypertriglyceridemia with small, dense low-density lipoprotein (LDL) and low high-density lipoprotein (HDL), and hypercoagulability. Of course, insulin resistance is a major risk factor for the development of diabetes. Obesity plays a role both in exacerbating insulin resistance and as an independent risk factor for atherosclerosis. Therefore, any patient with insulin resistance has numerous reasons to be at very high risk for atherosclerosis.

9 Mortalidade cardiovascular Acompanhamento (anos)
SM Aumenta Mortalidade CV O Estudo Prospectivo de Kuopio Acompanhamento longitudinal de 1209 homens por 11,6 anos 15 Mortalidade cardiovascular RR (95% IC), 3.55 (1.98–6.43) Com SM 10 % chance cumulativa Sem SM 5 2 4 6 8 10 12 Acompanhamento (anos) Lakka HM et al. JAMA 2002;288:

10 Curva de risco Kaplan-Meier baseada em análise fatorial
Síndrome metabólica e mortalidade por DCV e DAC em homens de meia-idade The Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study Curva de risco Kaplan-Meier baseada em análise fatorial 20 Mortalidade por DAC Mortalidade por DCV 15 RR(95%CI) 3.77( ) RR(95%CI) 3.55( índice de Risco Síndrome Metabólica 10 Síndrome Metabólica 5 Sem Síndrome Metabólica Sem Síndrome Metabólica Acompanhamento Acompanhamento Lakka HM et al. JAMA.2002;288:

11 Quais são os fatores agravantes?
História familiar de DAC prematura (parente de primeiro grau, homem <55 a ou mulher < 65 a) Síndrome metabólica Microalbuminúria ou macroalbuminúria HVE IRC PCR-as>3 mg/l Evidência de doença aterosclerótica assintomática Estenose ou espessamento de carótida (IMT) > 1mm Escore de cálcio coronário > 100 ou > percentil 75 Índice tornozelo braquial- ITB < 0,9 Uma outra abordagem para a melhora da estratificação é considerar a presença dos agravantes de risco. Todos eles mostraram-se marcadores isolados do risco de doença coronária em estudos prospectivos. Contudo persiste a dúvida, algum supera o outro no poder preditor? Eles acrescentam poder discrimintativo ao escore de Framingham? Se algum deles mostrar-se não alterado necessitamos avaliar algum outro? IV Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose 11

12 Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:2033-2039
Microalbuminúria Significado Marcador de lesão renal inicial. Prediz o aparecimento da proteinúria clínica. Associa-se a outros fatores de RCV: hipertensão arterial, resistência a insulina, dislipidemia, etc. Mostra-se como indicador de alteração vascular generalizada, não limitada ao glomérulo renal. Correlação com mortalidade precoce. Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:

13 Microalbuminúria Porcentagem de médicos recomendando a monitorização da função renal pela microalbuminúria Fleury, 2008

14 Proteinúria: Antecipa AVCs e Eventos Coronarianos
Diabetes tipo 2 U-Prot = concentração de proteína urinária. A: U-Prot <150 mg/l B: U-Prot mg/l C: U-Prot >300 mg/l 1.0 40 p<0,001 A 0.9 30 0.8 B Sobrevida CV 0.7 Incidência (%) 20 0.6 C 10 p<0,001 0.5 10 20 30 40 50 60 70 80 90 AVC Eventos Coronarianos Meses Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:

15 Risco de Doença Isquêmica Relacionado à PA e Microalbuminúria
N = anos de acompanhamento 6 Normoalbuminúria 5 Microalbuminúria 4 Risco relativo 3 Risk of Ischemic Heart Disease Related to SBP and Microalbuminuria The purpose of this study was to analyze prospectively whether the urinary albumin-to-creatinine (A/C) ratio could independently predict ischemic heart disease (IHD) in a population-based cohort. In 1983, urinary albumin and creatinine levels were measured, along with the conventional atherosclerotic risk factors, in 2,085 consecutive participants without IHD, renal disease, urinary tract infection, or diabetes mellitus. The participants were followed up until death, emigration, or December 31, IHD was identified by hospital diagnosis or listed as a cause of death. Seventy-nine individuals developed IHD. Microalbuminuria (MA) was defined as an A/C ratio >90 percentile (>0.65 mg/mmol). When adjusted for other risk factors, the relative risk of IHD associated with MA was 2.3 (95% CI, 1.3 to 3.9, p=0.002), and the 10-year disease-free survival decreased from 97% to 91% (p<0.0001) when MA was present. An interaction between MA and smoking was observed, and the presence of MA more than doubled the predictive effect of the conventional atherosclerotic risk factors for development of IHD. It is concluded that MA is not only an independent predictor of IHD but also substantially increases the risk associated with other established risk factors. Reference: Borch-Johnsen K, Feldt-Rasmussen B, Strandgaard S, Schroll M, Jensen JS. Urinary albumin excretion. An independent predictor of ischemic heart disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19(8): 2 1 PAS <140 PAS PAS>160 Borch-Johnsen K et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:

16 Estudo Val-HeFT Desfecho Primário: Mortalidade e Morbidade CV
n=5010 IC CF II, III e IV 93% em uso de IECA 100 95 90 85 80 75 70 65 13% redução do risco† Probabilidade livre de evento (%) 13.2% risk reduction† Valsartan (n=2,511) Placebo (n=2,499) Tempo após randomização (meses) Cohn et al. NEJM 2001;345:

17 Microalbuminúria e Risco CV’
EPIC – Norfolk Study

18 Prognóstico e Significado da Proteinúria The Framingham Study - 16 anos de seguimento (idade anos) Mortalidade geral Mortalidade cardiovascular Incidência anual / 1000 ajustado para a idade Kannel WB et al. Am Heart J 1984, 108: 1347. 18

19 Quais são os fatores agravantes?
História familiar de DAC prematura (parente de primeiro grau, homem <55 a ou mulher < 65 a) Síndrome metabólica Microalbuminúria ou macroalbuminúria HVE IRC PCR-as>3 mg/l Evidência de doença aterosclerótica assintomática Estenose ou espessamento de carótida (IMT) > 1mm Escore de cálcio coronário > 100 ou > percentil 75 Índice tornozelo braquial- ITB < 0,9 Uma outra abordagem para a melhora da estratificação é considerar a presença dos agravantes de risco. Todos eles mostraram-se marcadores isolados do risco de doença coronária em estudos prospectivos. Contudo persiste a dúvida, algum supera o outro no poder preditor? Eles acrescentam poder discrimintativo ao escore de Framingham? Se algum deles mostrar-se não alterado necessitamos avaliar algum outro? IV Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose 19

20 Tempo para primeiro evento CV relevante com base na função renal basal
Treating to New Targets (TNT) Study Tempo para primeiro evento CV relevante com base na função renal basal Tempo (anos) 0.20 0.10 0.05 Proportção de pacientes com desfechos CV principais* 0.15 renais crônicos(n=3107) TFGe normal (n=6549) Aumento de risco relativo = 31.9% (aumento de risco absoluto= 2.7%) HR=1.35 (95% CI: 1.18, 1.54) P<.0001 Após um seguimento de 5.0 anos (mediana), independentemente do tratamento alocado, 351 pacientes com insuficiência renal crônica (11.3%) tiveram um primeiro evento cardiovascular principal comparado com 561 indivíduos com TFG normal no basal (8.6%).1 Então, pacientes com insuficiência renal crônica estão sob maior risco de eventos CV do que pacientes com função renal normal (HR = 1.35; 95% CI: 1.18, 1.54; P<.0001).1 *morte por DAC, IAM não fatal não relacionado à IP, ressuscitação por PCR, AVC fatal ou não fatal Data on file. Pfizer Inc, New York, NY. Reference 1. Shepherd J, Kastelein JJP, Bittner V et al, for the Treating to New Targets Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with coronary heart disease and chronic kidney disease: the Treating to New Targets (TNT) Study. J Am Coll Cardiol. 2008;51: Slide 20

21 Estudo TNT - Função renal basal
Treating to New Targets (TNT) Study Estudo TNT - Função renal basal Atorva 10 mg (n=4829) Atorva 80 mg (n=4827) Creatinina plasmática (mg/dl) 1,2  0,2 MDRD (ml/min/1,73 m²) ≥ 65,6  11,4 69% 31% 0,3% 65,0  11,2 67% 33% 0,3% Cockcroft-Gault (ml/min) 79,2  22,2 77,7  21,7 Dados de função renal foram semelhantes entre o grupos atorvastatina 10 mg e 80 mg no basal. Observa-se que, aproximadamente, 1/3 dos pacientes do TNT apresentavam critérios para insuficiência renal crônica (principalmente moderada) e os pacientes tinham em média uma taxa de filtração glomerular com níveis de insuficiência renal discreta. Shepherd J et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2: Reference 1. Shepherd J, Kastelein JJP, Bittner V et al, for the Treating to New Targets Investigators. Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on renal function in patients with coronary heart disease: the Treating to New Targets (TNT) study. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2: Slide 21

22 taxa de filtração glomerular
Aumento médio na taxa de filtração glomerular P<0,0001) 8 Atorva 10mg (n=3977) Média de aumento em relação ao basal 6 Atorva 80mg (n=3988) 4 P<0,0001) Entretanto, mesmo com pacientes graves, com doença coronariana comprovada, muitos hipertensos e diabéticos, houve com o tratamento significante melhora da taxa de filtração glomerular, especialmente para os pacientes recebendo a atorvastatina na dose de 80 mg/dia. TFG média no basal foi / ml/min por 1.73 m2 no grupo 10-mg e / ml/min por 1.73 m2 no grupo 80-mg. Ao final do estudo, (median 59.5 meses), a TFG estimada mostrou um aumento de 3.5 +/ ml/min por 1.73 m2 com 10 mg e 5.2 +/ ml/min por 1.73 m2 com 80 mg (P < para diferença no tratamento). Assim, o esperado declínio da função renal em 5 anos não foi observado. A TFG melhorou em ambos os grupos, mas foi significantemente melhor com a dose de 80 mg. 2 Cockroft-Gaul t (mL/min) MDRD (mL/min/1,73m2) Medida de GFR Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-9 22

23 Quais são os fatores agravantes?
História familiar de DAC prematura (parente de primeiro grau, homem <55 a ou mulher < 65 a) Síndrome metabólica Microalbuminúria ou macroalbuminúria HVE IRC PCR-as>3 mg/l Evidência de doença aterosclerótica assintomática Estenose ou espessamento de carótida (IMT) > 1mm Escore de cálcio coronário > 100 ou > percentil 75 Índice tornozelo braquial- ITB < 0,9 Uma outra abordagem para a melhora da estratificação é considerar a presença dos agravantes de risco. Todos eles mostraram-se marcadores isolados do risco de doença coronária em estudos prospectivos. Contudo persiste a dúvida, algum supera o outro no poder preditor? Eles acrescentam poder discrimintativo ao escore de Framingham? Se algum deles mostrar-se não alterado necessitamos avaliar algum outro? IV Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose 23

24 Dissociação da forma pentamérica para a monomérica.
A aterosclerose é uma doença inflamatória e a PCR tem seu papel na sua fisiopatologia Presente na placa, mas não na íntima normal Induz a ativação de complemento Aumenta o recrutamento de monócitos para a parede arterial Induz a produção de fator tecidual em monócitos Modifica a vasorreatividade endotelial Modula a captação da LDL por macrófagos Dispara a oxidação da LDL Induz a expressão de PAI-1 Atenua a produção de NO e reduz a expressão da eNOS Induz produção de moléculas de adesão celular, VCAM-1, E-selectina, MCP-1, ET-1, MMP-1, MMP-9. X-ray crystallographic structures Dissociação da forma pentamérica para a monomérica. Verma, S et. al. Circulation 2004;109:1914 Thompson D et al. Structure 1999; 7: 169–77.

25 PCRas & Risco de IM & AVCI em homens saudáveis
2 1 2 3 p<0.001 p=0.03 Risco Relativo de AVCI Risco Relativo de IM 1 Risco Relativo de IM 1 1 2 3 4 1 2 3 4 < 0,55 0,56–1,14 1,15–2,1 >2,1 < 0,55 0,56–1,14 1,15–2,1 >2,1 < 0,55 0,56–1,14 1,15–2,1 >2,1 Quartis PCRas (mg/L) Quartis PCRas (mg/L) 22000 homens, idade entre 40 e 84 anos, sem história prévia de IM, AVC ou câncer, todos dentro da faixa normal para inflamação. Ridker. PH Study. N Engl J Med. 1997;336:973–979.

26 Contudo a PCR melhora a estratificação em indivíduos de risco médio pelo Framingham
High-Sensitivity C-Reactive Protein High-Sensitivity C-Reactive Protein hs-CRP <1,0 1,0 – 3,6 >3,0 mg/L 3 2 1 2.5 2.0 1.5 1.0 5 Multivariable Relative Risk Multivariable Relative Risk 0 – 1% 2 – 4% 5 – 9% >10% <130 >160 Framingham 10-year CAD Risk LDL Cholesterol (mg/dL) Ridker PM et al. NEJM :

27 JUPITER: Desfecho Primário Incidência cumulativa
0.08 Placebo 251 / 8901 HR 0.56, 95% CI P < 0.06 -44% Rosuvastatina 20mg 142 / 8901 Incidência cumulativa 0.04 0.02 NNT = 25 0.00 1 2 3 4 Seguimento (anos) Número sob risco Rosuvastatina 8901 8631 8412 6540 3893 1958 1353 983 544 157 Placebo 8901 8621 8353 6508 3872 1963 1333 955 534 174 Ridker PM et al. N Engl J Med 2008;359:

28 PROVE-IT: Re-infarto ou morte coronária de acordo com o LDL-C e PCRas
0.10 Tx Eventos 100/ano LDL-C 30°dia pós-SIA PCR 4.6 ≥ 70 mg/dL ≥ 2 mg/L 3.2 < 2 mg/L 3.1 < 70 mg/dL 2.4 1.9 < 1 mg/L LDL-C < 70 PCRas ≥ 2 0.08 LDL-C ≥ 70 PCRas < 2 0.06 Cumulative Rate of Recurrent Myocardial Infarction or Death from Coronary Causes LDL-C < 70 PCRas < 2 0.04 0.02 0.00 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Seguimento (anos) RIdker P, et al. N Engl J Med 2005;352:20-8

29 Conclusões A PCR ajuda a identificar indivíduos de maior risco, principalmente aqueles de risco intermediário segundo o Framingham. Há evidência que podemos tratar pacientes de prevenção primária com PCR elevada com estatinas, a queda da PCR parece complementar a redução do LDL-C em termos de proteção. Contudo, em teoria muitos pacientes do JUPITER se beneficiariam do uso de estatinas por apresentarem vários fatores de risco, independente do valor da PCR.