CRISTINA MIUKI ABE JACOB UNIDADE DE ALERGIA /IMUNOLOGIA ICr-HCFMUSP

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1 CRISTINA MIUKI ABE JACOB UNIDADE DE ALERGIA /IMUNOLOGIA ICr-HCFMUSP
ALERGIA ALIMENTAR CRISTINA MIUKI ABE JACOB UNIDADE DE ALERGIA /IMUNOLOGIA ICr-HCFMUSP 2007

2 Caso Clínico RMS Identificação: RMS, masculino , 7 meses , natural e procedente de São Paulo QD: reações graves com o leite de vaca HPMA: Mãe conta que aos 4 meses de vida a criança apresentou inchaço em lábios e orelhas após cerca de 20 minutos de ter experimentado iogurte. Após mais 30 minutos apresentou urticária, sendo necessário ir ao PS , onde recebeu corticóide e anti-alérgicos no soro (sic). Nesta época recebia apenas leite materno, sendo esta a primeira ocasião que experimentou algo diferente. Após o quadro, manteve leite materno até 6 meses, quando após ter recebido uma mamadeira de leite de vaca, apresentou inchaço em lábios e orelhas, urticária, tosse e rouquidão, sendo levada ao PS , onde recebeu medicações e foi internada em UTI para tratamento. Com este quadro, foi encaminhado para avaliação e conduta

3 Caso Clínico: Exames Laboratoriais
Hb= 11,2gr/dl Eosinófilos – 7% cels/mm3 IgE = 243 UI/L RAST – classe 5 LV, caseína classe 4 para -lactoglobulina ALERGIA A LEITE DE VACA COM ANAFILAXIA

4 REAÇÕES ADVERSAS AOS ALIMENTOS
TÓXICAS NÃO TÓXICAS TOXINA BACTERIANA DOENÇAS METABÓLICAS EFEITOS FARMACOLÓGICOS IMUNES NÃO IMUNES IgE não IgE

5 MECANISMOS IMUNOLÓGICOS
Barreira Intestinal Sistema Imune de Mucosas do TGI ( GALT) IgA secretória Flora intestinal Clareamento do Ag que penetra barreira IgA e IgG séricas Sistema reticuloendotelial

6 BARREIRA INTESTINAL Sistema Imune de Mucosas do TGI ( GALT)
Mucosa Intestinal – céls imunocompetentes Tecido linfóide associado Tecido linfóide associado ao GALT Maior sistema linfóide do organismo Linfócitos ativados

7 MUCOSA GASTRINTESTINAL
Mucosa intestino delgado- 300m2 Local contato com antígenos estranhos 30 kg de comida ao ano Absorção de 130 a 190 g proteínas / dia Alergia Alimentar x Tolerância Oral

8 SÍTIOS DE PENETRAÇÃO DE Ag NO INTESTINO
Ag solúvel Ag particulado

9 PLACAS DE PEYER LOCAL DE INÍCIO DA RESPOSTA IMUNE
TRANSPORTE DE Ag PARA DENTRO PP APRESENTAÇÃO Ag ATIVAÇÃO LINFÓCITOS LINFONODOS- EXPANSÃO DA RESPOSTA IMUNE

10 PLACA DE PEYER

11 CÉLULA M CÉLULA EPITELIAL ESPECIALIZADA REPOUSA SOBRE PLACA DE PEYER
PROLONGAMENTOS CITOPLASMÁTICOS Ag PARTICULADOS, BACTÉRIAS, VÍRUS TRANSFERE Ag PARA APC

12 CÉLULA M Alimento / bactérias Célula M Cél.dendrítica M Cél. epitelial

13 PLACA DE PEYER

14 LINFÓCITOS INTRAEPITELIAIS
PEQUENOS LINFÓCITOS CD8 EXPRESSAM MARCADORES DE ATIVAÇÃO MIGRAM SUPERFÍCIE CITOTOXICIDADE

15 CÉLULAS APRESENTADORAS DE Ag
CÉLULA DENDRÍTICA ( POTENTE APC) LINFÓCITO B MACRÓFAGO

16 CÉLULAS DENDRÍTICAS Células apresentadoras de Ag especializadas derivadas da MO Capazes de influenciar linf. T Presentes dentro de todos os tecidos vascularizados na forma imatura Célula central na geração das respostas imunes adaptativas

17 ORIGEM E MIGRAÇÃO DAS CÉLULAS DENDRÍTICAS

18 CÉLULAS DENDRÍTICAS LOCAIS DE AÇÃO
Após transporte de Ag pela célula M Ação direta no lúmen Via epitélio Acesso direto por quebra de barreira intestinal

19 CÉLULAS DENDRÍTICAS Podem sofrer maturação em resposta aos patógenos pela interação com receptores como TLRs ou PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) A maturação tb ocorre via citocinas - TNF a INF a Durante a maturação ocorre perda dos receptores de endocitose e fagocíticos e expressão co-estimuladores, extensão dos dendritos e mudança dos receptores quimoquinas (CCR6 --- CCR7) que facilita a migração para linfonodos.

20 Inflamação induzida pelos Toll-like receptors + Cél dendríticas
maturação total da DC

21 Penetração de Ag e reconhecimento pelas cel T
TOLERÂNCIA ORAL ONDE OCORRE ? PORQUE OCORRE ?

22 Homing Circulação de células T e linfócitos B primados para secreção de IgA, que expressam receptor integrina 47 que se ligam a adressina vascular MAdCAM1, alcançando outros sítios mucosos ou retornando à própria mucosa intestinal. Ciclo êntero-mamário Amplificação da resposta imune mediada IgAs Brandtzaeg et al. Immunology Today 1999

23 TOLERÂNCIA ORAL DEFINIÇÃO
É a forma de tolerância periférica na qual linfócitos maduros, presentes nos tecidos linfóides periféricos e locais, se tornam não funcionantes ou hiporresponsivos pela administração oral prévia de um antígeno

24 TOLERÂNCIA ORAL DELEÇÃO / ANERGIA CLONAL
SUPRESSÃO ATIVA DA RESPOSTA IMUNE

25 CÉLULAS REGULATÓRIAS Descritos inicialmente para linfócitos CD4 +
Gershon RK et al. Immunology 1970;18:723 Intensa investigação após 1990: Akdis CA et al. FASEB, 1999 Levings MK et al. J Immunol, 2001 Descritos inicialmente para linfócitos CD4 + Outras células com ação reguladora CD8 + T reg Linfócitos T – duplo negativo – CD4-CD8- TCR ab+ T reg Linfócitos T gd Linfócito B reg Célula Dendrítica Célula Natural Killer T cell Celulas gliais, epiteliais, Macrófagos

26 IMUNOSSUPRESSÃO NO TGI PAPEL DO CD4+CD25+ - T reg
Descritas por Sakaguchi et al. J Immunol 1995 Expressam CD25 (cadeia a do receptor IL-2) constitutivamente Atividade supressora via FoxP3 CD103- marcador da atividade regulatória. Liga E caderina IELs T reg CD4+ CD25+ Ly6 CD103 (aEb7) OX- 40 X, Y, Z 4- 1BB Neuropilin-1 GITR CD 25 Galectin -1 FoxP3 CTLA- 4 (CD152)

27 PAPEL DO CD4+CD25+ - T reg T reg podem inibir as doenças alérgicas
IL-10 no LBA de asmáticos encontra-se em [ ] <<< do que em normais As células T dos asmáticos parecem produzir menos IL-10 Karlsson et al, 2004 – aumento dos Linf T CD4+CD25+ circulantes nas cças com tolerância a LV

28 IMUNOSSUPRESSÃO NO TGI PAPEL DA IL-10
IL-10 – principal citocina regulatória Descrita em como citocina de Th-2 que inibia Th-1, mas que pode inibir tanto Th-1 como Th-2 “in vivo” ou “in vitro” Liberada por: MO, cél NK, Th-1/Th-2/Th-3/Tr 1/T reg e pelas células epiteliais intestinais Estudos experimentais: IL-10 administrada antes: Induz TO após Ag Protege do GVHD Protege da rejeição do transplante Previne a colite induzida em e humanos

29 IMUNOSSUPRESSÃO NO TGI PAPEL DO CD4+ Th 3
Descritos por Chen et al., Science 1994 Induzidos pela ingestão oral de baixas doses Ag Produzem altas doses de TGF b e baixas doses de IL-4 e IL-10 Promovem supressão tanto Th 1 como Th 2 Atuam no “switch” IgM para IgA Cças com AA - < expressão de linf. Duodenais com TGF b – Perez-Machado et al, 2003

30 IMUNOSSUPRESSÃO NO TGI AÇÕES DO TGF-b
expressão de moléculas de superfície produção de Anticorpos resposta proliferativa dos linfócitos produção e secreção de IgA remodelamento pulmonar em asmáticos Ação inespecífica de supressão em outras células ativas adjacentes (“bystander”)

31 TOLERÂNCIA ORAL MECANISMOS
IMUNOSSUPRESSÃO ATIVA MEDIADA POR CÉLULAS T REGULATÓRIAS: TH-3, Tr1 e CD4+CD25+ BAIXAS DOSES DE Ag

32 TOLERÂNCIA ORAL MECANISMOS
DELEÇÃO CLONAL ACTIVATION-INDUCED CELL DEATH (AICD) – morte celular induzida por ativação ALTAS DOSES DE Ag CD95 – FAS CD95L – FAS ligante ANERGIA CLONAL Falta de moléculas co-estimuladoras CD28 – CD80/cd86

33 “Bystander Suppression”

34 IMUNIDADE DE MUCOSA DO TRATO GASTRINTESTINAL
QUEBRA DA TOLERÂNCIA ORAL ALERGIA ALIMENTAR DOENÇAS INFLAMATÓRIAS INTESTINAIS DOENÇAS AUTOIMUNES

35 ALÉRGENOS ALIMENTARES QUEBRA MECANISMOS DE DEFESA
ALERGIA ALIMENTAR ALÉRGENOS ALIMENTARES DOSES POTÊNCIA QUEBRA MECANISMOS DE DEFESA ALERGIA ALIMENTAR

36 BARREIRA INTESTINAL MECANISMOS FISIOLÓGICOS Impede penetração
Cél. Epitelial Glicoproteínas / Mucinas Estrutura de Microvilos “Tight junctions” Peristalse Flora Intestinal Quebra Antígeno Ácido gástrico Enz. Salivares Enz. Pancreáticas Enz. Intestinais Ação lisossomal Flora Intestinal

37 Alérgenos Alimentares Propriedades
Termoestáveis Resistentes às proteases Resistentes aos ácidos Desnaturação química Resistentes à cocção Epítopo

38 ALERGENICIDADE DA PROTEÍNA
EPÍTOPO : PORÇÃO DA MOLÉCULA PROTÉICA RESPONSÁVEL PELA IMUNO- REATIVIDADE ALERGENICIDADE : NÚMERO DE EPÍTOPOS EPÍTOPO LINEAR OU SEQUENCIAL EPÍTOPO CONFORMACIONAL

39 Estrutura do Alérgeno Conformacional Linear

40 PROTEÍNAS DO LEITE DE VACA
20 COMPONENTES PROTEICOS CASEÍNA % Alfa-caseína ( S1 , S2) - 32,4 kDa Beta-caseína- 26,6 kDa Kappa-caseína PROTEÍNAS DO SORO- 20% Beta-lactoglobulina - 9% - 36 kDa Alfa-lactoalbumina - 4% - 14,2 kDa Imunoglobulina bovina - 2% Albumina bovina - 1%

41 PROTEÍNAS DO LEITE DE VACA
maioria dos pacientes sensibilizados para mais de um tipo de proteína caseína, beta-lactoglobulina e alfa-lactoalbumina mais alergênicas beta-lactoglobulina – alergenicidade mantida apesar hidrólise cerca de 5 epitopos lineares reconhecidos. Alfa-lactoalbumina – epitopo conformacional

42 TOLERÂNCIA AO LEITE DE VACA
Vila et al - Clinical & Experimental Allergy, 2001 Pacientes com ALV persistente possuem níveis mais elevados de IgE para epitopos lineares da -caseína e -caseína que pacientes que desenvolvem tolerância. IgE específica para  s1-caseína como fator preditivo para persistente ALV

43 OVO OVOMUCÓIDE- 9% - TERMOESTÁVEL (Gal d1)
OVOALBUMINA - 64% - TERMOSENSÍVEL (Gal d2) OVOTRANSFERRINA (Gal d3) LISOZIMA- 34% (Gal d4) CONALBUMINA- 14% OVOGLOBULINA- 9% ALFA - LIVETINA GEMA OVO

44 OVOMUCÓIDE EPÍTOPO

45 ALÉRGENOS ALIMENTARES
CRIANÇAS - 90% leite vaca, ovo, soja, amendoim, trigo ADOLESCENTES / ADULTOS - 85% amendoim, peixe, frutos do mar, castanhas ( Sampson HA- J Allergy Clin Immunol,1999)

46 ALÉRGENO ALIMENTAR X IDADE
LEITE OVO PEIXE OUTROS 10 ANO 20 ANO >2 ANOS 0% % % % % % ( Crespo et al, 1995 )

47 ALERGIA ALIMENTAR PREVALÊNCIA
reações adversas % da população (Young,1994) USA- 6% das crianças até 3 anos de idade e 2% adultos EUROPA - 0,3% - 7% das crianças e 2% adultos ATÓPICOS - 10% ( Kajosaari, 1982 / Crespo e cols, 1995)

48 ALERGIA ALIMENTAR MECANISMOS IMUNOLÓGICOS
Tipo I - mediado por IgE Asma, rinite, manif.cutâneas, anafilaxia Tipo II - citotoxicidade mediada por Ac Trombocitopenia induzida pelo LV Tipo III - imunecomplexos Manifestações GI e articulares Tipo IV - mediado por células Hemossiderose Pulmonar, Doença Celíaca

49 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA ALERGIA ALIMENTAR
PELE TRATO GI RESPIRATÓRIO SCV 46% 25% 20% 10%

50 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA ALERGIA ALIMENTAR
GASTRINTESTINAL RESPIRATÓRIO CUTÂNEO OROFARÍNGEO IgE mediado Misto não IgE mediado Hipersensibilidade GI Síndrome da Alergia Oral Gastroenterite Eosinof´lica Enterocolite Proctite Enteropatia Urticária Aguda Angioedema Hemossiderose Pulmonar Asma Risco Anafilaxia Dermatite Atópica Dermatite Herpetiforme Broncoespasmo Agudo GASTRINTESTINAL RESPIRATÓRIO CUTÂNEO OROFARÍNGEO IgE mediado Misto não IgE mediado Hipersensibilidade GI Síndrome da Alergia Oral Gastroenterite Eosinof´lica Enterocolite Proctite Enteropatia Urticária Aguda Angioedema Hemossiderose Pulmonar Asma Risco Anafilaxia Dermatite Atópica Dermatite Herpetiforme Broncoespasmo Agudo GASTRINTESTINAL RESPIRATÓRIO CUTÂNEO OROFARÍNGEO IgE mediado Misto não IgE mediado Hipersensibilidade GI Síndrome da Alergia Oral Gastroenterite Eosinof´lica Enterocolite Proctite Enteropatia Urticária Aguda Angioedema Hemossiderose Pulmonar Asma Risco Anafilaxia Dermatite Atópica Dermatite Herpetiforme Broncoespasmo Agudo

51 DIAGNÓSTICO DA ALERGIA ALIMENTAR
COPROLOGIA / ENDOSCOPIA HISTÓRIA DETALHADA NÃO IgE MEDIADO IgE MEDIADO POSITIVO NEGATIVO TESTE PROVOCAÇÃO ABERTO + DCPC + DIETA EXCLUSÃO ORIENTAÇÃO ANAFILAXIA TERAPÊUTICA MEDICAMENTOSA TESTES CUTÂNEOS / RAST

52 ALERGIA ALIMENTAR IgE-mediadas
mais frequente minutos / horas da ingestão prurido,BE,urticária,espirro, diarréia anafilaxia – bifásica (30%) - óbito

53 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS IgE mediadas

54 SÍNDROME DA ALERGIA ORAL (SAO)
PRURIDO EM OROFARINGE, TOSSE, EDEMA LÁBIOS, HIPEREMIA MUCOSA ORAL SINTOMAS SISTÊMICOS- 3% ANAFILAXIA - 1,7%

55 SÍNDROME DA ALERGIA ORAL
frutas frescas - maçã, pêssego, apricot, kiwi, etc… vegetais – tomate, aipo, etc… Frutos do mar, leite vaca, ovo, tomate, nozes, amendoim,

56 SÍNDROME DA ALERGIA ORAL
RAGWEED (Ambrosia) - Melão, banana BIRCH (Bétula)- Maçã, cenoura, batata, aipo, kiwi GRAMÍNEAS - Tomate, melão, melancia, kiwi SÍNDROME LÁTEX x FRUTAS

57 Oral Allergy Syndrome in 8 Pediatric Patients
Jacob CMA et al. JACI 1999; 103:S98 8 pacientes (4 F: 4 M) 6 Leite Vaca / ovo / milho Hiperemia e angioedema lábios Prurido orofaringe / tosse / rouquidão ( RAST III ou IV ) 3 casos anafilaxia com IR – adrenalina

58 ANAFILAXIA A ALIMENTOS
Sorensen HT et al, 1989 – Dinamarca –3,2casos/ hab Yocum & Khan, 1994 – Mayo Clinic –142 casos em 3,5anos 33% alimentos, 14% insetos, 13% drogas, 7% exercícios. Novembre E et al,1998 – 50% anafilaxias cças – alimentos USA- AMENDOIM ASMA, ALTOS NÍVEIS DE IgE, ÓBITOS

59 14 crianças reações graves ao Leite de vaca
Life-threatening reactions to cow’s milk in Brazilian children Jacob CMA e cols - Poster na AAAAI – New Orleans – 2001 14 crianças reações graves ao Leite de vaca História familiar/pessoal de atopia; sintomas clínicos associados ao LV, remissão com exclusão Níveis elevados IgE casos e 3 com níveis normais. RAST classe III ou IV Primeiras manifestações: meses (média = 5,7m) Duração aleitamento materno: meses (média = 4,5m) 8 casos apresentaram sintomas na primeira ingestão de LV. edema laringeo / sintomas cardiovasculares com PCR em 1 caso

60 ALERGIA ALIMENTAR DIAGNÓSTICO
HISTÓRIA CLÍNICA ANTECEDENTES HISTÓRIA ALIMENTAR EXAME FÍSICO MÉTODOS LABORATORIAIS

61 Testes Diagnósticos para Alergia Alimentar IgE mediada
Prick teste Rast Cap-system-feia Provocação labial Provocação oral (DCPC )

62 PRICK TESTE

63 ALERGIA ALIMENTAR PRICK TESTE
PRICK POSITIVO SENSIBILIZAÇÃO NÃO AA VPP - 50% PRICK NEGATIVO EXCLUSÃO DE AA IgE MEDIADA VPN - 95%

64 ALERGIA ALIMENTAR RAST
IgE ESPECÍFICA SENSIBILIZAÇÃO / NÃO AA VPP SEMELHANTE PRICK NECESSITA DCPC PARA CONFIRMAÇÃO ANAFILAXIA DIAGNÓSTICO PODE SER REALIZADO CRIANÇAS < 2 ANOS NÃO DEPENDE MEDICAÇÃO CUSTO

65 RAST

66 ALERGIA ALIMENTAR CAP-SYSTEM-FEIA
QUANTIFICAÇÃO IgE ESPECÍFICA OVO, LEITE, AMENDOIM, PEIXE RUIM PARA SOJA / TRIGO IDENTIFICAÇÃO SINTOMÁTICOS NECESSÁRIO REALIZAR DCPC ? ACOMPANHAMENTO EVOLUTIVO ?

67 ALERGIA ALIMENTAR CAP-SYSTEM-FEIA
Sampson & Ho, JACI, 1997

68 DUPLO CEGO PLACEBO CONTROLADO
PADRÃO OURO PARA DIAGNÓSTICO AMBIENTE HOSPITALAR - RISCOS CONTRAINDICADO ANAFILAXIA FALSO NEGATIVO SAO / exercícios manifestações subclínicas liofilização altera alergenicidade DURAÇÃO DEPENDE DO TIPO DE REAÇÃO ASSOCIAÇÃO COM OUTROS MÉTODOS

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70 TESTE DE PROVOCAÇÃO LABIAL
Rancé & Dutau, 1997 Extrato / alimento fresco Mucosa labial interna Sem contato gengiva Contato por 5 minutos Leitura 30 minutos SCORE Sem manifestações Eritema abaixo queixo Rash bochechas / queixo Edema lábios rinite/conjuntivite Reação sistêmica Positivo > 3

71 Provocação labial positiva leite de vaca

72 PATCH TESTE ATÓPICO

73 Manifestações não IgE mediadas
Alfa 1 AT Coprologia funcional Biópsia intestinal

74 ALERGIA ALIMENTAR NÃO MEDIADAS POR IgE
TipoIII: manifestações articulares, vasculites Tipo IV: hemossiderose pulm doença celíaca

75 ALERGIA LEITE DE VACA MANIFESTAÇÕES GASTRINTESTINAIS
PROCTITE PELO LV ENTEROCOLITE GASTROENTERITE EOSINOFÍLICA manifestações gastrointestinais déficit pôndero-estatural anemia / edema eosinofilia periférica em 50% infitração de eosinófilos TGI obstrução ou perfuração do TGI

76 GASTROENTERITE EOSINOFÍLICA
BIÓPSIA INTESTINAL GASTROENTERITE EOSINOFÍLICA

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