Comunicação e Sinalização

Apresentação em tema: "Comunicação e Sinalização"— Transcrição da apresentação:

1 Comunicação e Sinalização
Celular Prof Edward Departamento de Biologia Celular IBRAG - UERJ

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3 Células de levedura respondem ao fator de crescimento

4 Comunicação Celular

5 Sinalização dependente de contato

6 Sinalização Parácrina
Sinalização sináptica Sinalização endócrina

7 Sinalização Autócrina

8 Como a célula “lê” o ambiente?
Como mediadores livres no meio extracelular conseguem atuar sobre as células?

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10 L R E Controle de Volume! Ligante Estação Receptor Transdução
Radio Som Ligante Receptor Transdução Amplificação Resposta L R Controle de Volume! E

11 Amplificação de sinal dentro da célula

12 Interpretação dos sinais

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14 Proteínas quinases (PK): Proteínas fosfatases (PPT):
Transferem o fosfato- do ATP para um grupamento hidroxila dos resíduos de tirosina, serina/ treonina em substratos protéicos. Serine HO-CH2-C-COO- H NH3+ Tyrosine -CH2-C-COO- H NH3+ HO- Threonine NH3+ CH3-C-C-COO- H HO Proteínas fosfatases (PPT): Revertem o efeito das PKs catalizando a hidrólise dos grupamentos fosforil

15 Tipos Gerais de Receptores:

16 1. Receptores Nucleares 1. Sinal passa através da membrana
2. Liga a proteínas intracelulares 3. Resposta Celular  medeiam as ações de hormômios esteróides, tireóideos, vit. D, ácido retinóico  os receptores são proteínas intracelulares monoméricas  ligantes lipofílicos atuam através da estimulação ou inibição da transcrição de genes resultando em aumento ou diminuição da síntese de proteínas portanto, de início lento.

17 2- Receptores ligados a canais
Denominados receptores ionotrópicos Participam principalmente da transmissão muito rápida Proteínas oligoméricas dispostas ao redor de um canal. A ligação do ligante e a abertura do canal ocorrem em milissegundos Alguns exemplos: nAch, GABAA, NMDA

18 Estrutura do Receptor Nicotínico da ACh

19 Ex. Receptor nicotínico colinérgico

20 3- RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G
- Possui 7 domínios transmembranares; - Maior família de receptores de superfície (aproximadamente 3% dos genes humanos); - Aproximadamente 50% dos medicamentos comercializados atualmente modulam a função de GPCRs; Sempre associados a uma proteina G (ptn ligadora de guanina); Ativação de enzimas que produzem 2º mensageiro (cascata de reações); Funções sensoriais: receptores olfativos e gustativos, proteínas sensíveis à luz na retina dos olhos (rodopsinas); Escala de tempo: segundos.

21 Eventos metabólicos regulados por GPCR

22 Doenças relacionadas com alterações de receptores
acoplados à proteína G Cegueira noturna Daltonismo absoluto Degeneração da retina Diabetes insipidus nefrogênica Puberdade precoce masculina familiar Deficiência familiar de glicocorticóides Adenoma de tireóide Hipertireoidismo neonatal Hipocalcemia Obesidade genética Doença multigênica de Hirschsprung Condrodisplasia metafiseal do tipo Jansen Esquizofrenia

23 Ligantes endógenos de GPCRs

24 Alvos moleculares de fármacos conhecidos

25 Tipos de proteína G Heterotriméricas
Em mamíferos foram identificadas 20 subunidades α; 6 subunidades  e 11 subunidades . * Exemplo: encontrada no tecido cardiovascular, mas sua função não está bem definida. TIPO FUNÇÃO RELACIONADA Gs Aumento da produção de cAMP Gi Inibição da produção de cAMP – pouca expressão no SNC Go cAMP – maior expressão no SNC* Gq Estimulação da fosfolipase A 2 e C – em tecido cardíaco Gp ( Gplc e Gpla) Hidrólise dos fosfolipídeos de membrana. Estimulação da fosfolipase C e A, respectivamente. Gk (Gi3) Inibe canais de K + Gt Transducina Golf Olfatória Gz/x Função desconhecida. Hidrólise dos fosfolipídeos de membrana???

26 Tipos de proteína G Heterotrimericas
FUNÇÃO RELACIONADA Gs Aumento da produção de cAMP Gi Inibição da produção de cAMP – pouca expressão no SNC Go Inibição da produção de cAMP – maior expressão no SNC* Gq Estimulação da fosfolipase A e C – em tecido cardíaco 2 Hidrólise dos fosfolipídeos de membrana. Estimulação da fosfolipase C e Gp ( Gplc e Gpla) A, respectivamente. Gk (Gi3) Inibe canais de K + Gt Transducina Golf Olfatória Gz/x Função desconhecida. Hidrólise dos fosfolipídeos de membrana??? * Exemplo: encontrada no tecido cardiovascular, mas sua função não está bem definida.

27 Sinalização mediada por ptn G
... como isso funciona?

28 ATIVAÇÃO DAS PROTEÍNAS G
GPCR α α β γ GDP γ β GTP GDP 28

29 GPCR Mensageiro 2 ario α GTP 29

30 GPCR α γ β GDP P 30

31 GPCR α β γ GDP 31

32 Sinalização via proteína Gas

33 Sinalização via proteína Gai

34 AMPc como Segundo Mensageiro
AMPc liga-se à subunidade regulatória (R) da proteína quinase dependente de AMPc (PKA); e promove a dissociação da subunidade catalítica (C) ativando a PKA. P ex – metabolismo do glicogênio

35 Sinalização via proteína Gaq

36 O Ciclo da vida do GPCR

37 Prêmio Nobel de Fisiologia e Medicina (1994) – pelo
descobrimento das proteínas G e do papel destas proteínas na transdução de sinal nas células. Alfred Gilman Martin Rodbell

38 Rodbell et al. Em 1971, viram que o GTP regulava a transdução no caso da adenilato ciclase sensível a hormônio e propuseram pela primeira vez que a maquinaria de transdução era composta por um receptor, uma proteína G e um efetor. Gilman, em 1977, observou que em uma célula de linfoma mutada (cyc-), a comunicação entre o hormônio e a adenilato ciclase era ausente devido à ausência desta proteína cuja função era GTP-dependente A proteína G isolada de tecido cerebral, quando adicionada à linhagem mutada, era capaz de restaurar a resposta biológica

39 TOXINA COLÉRICA x TOXINA PERTUSSIS
Vibrio cholerae Bordetella pertussis Toxina Colérica (ADP-ribosilação em proteína Gs) Toxina Pertussis (ADP-ribosilação em proteína Gi) Incapacidade dehidrolisar o GTP ou bloqueio da atividade GTPase ativação continua da adenilato ciclase das células epiteliais do intestino Leva ao efluxo de água e eletrólitos Desidratação Previne o deslocamento do GDP pelo GTP Bloqueio da inibição da adenilato ciclase Leva ao efluxo de água pelas células Tosse comprida  glicose sangüínea.  AMPc

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41 4- Receptores ligados à quinases
Os receptores de vários hormônios (p. ex insulina) e fatores de crescimento. Envolvidos em eventos que controlam o crescimento e a diferenciação celulares; Existem duas vias importantes: - a via Ras/Raf/MAP quinase (divisão, crescimento e diferenciação celular) - a via Jak/Stat ativada por citocinas - controla a síntese e liberação de mediadores inflamatórios.

42 Receptores associados à atividade enzimática
Receptores ligados à quinase: Localização: Membrana Efetor: Enzima Acoplamento: Direto Estrutura: Hélice transmembrana única que liga o domínio extracelular ao domínio intracelular quinase

43 1. Dimerização (ligação de 2 receptores)
2. Dimerização/Ativação da enzima 3. Adição de grupos fosfatos 4. Ativação de enzimas 5. Resposta celular

44 Ativação da via das MAPK
(Mitogen Activated Kinases)

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47 Ativação da cascata de sinalização da Insulina
MAPK pathway PI3K-Akt pathway

48 Ativação do receptor de Insulina (IRK) e da cascata de sinalização

49 Interação de GPCR com outros receptores (TK)
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50 Dessensibilização dos receptores