Ensaio Clínico Randomizado (ECR)

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1 Ensaio Clínico Randomizado (ECR)
UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ FACULDADE DE FARMÁCIA, ODONTOLOGIA E ENFERMAGEM DEPARTAMENTO DE ENFERMAGEM PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM ENFERMAGEM PROJETO DE PESQUISA ENFERMAGEM NA PROMOÇÃO DA SAÚDE MATERNA Ensaio Clínico Randomizado (ECR) Enfª Liana Mara Rocha Teles Doutoranda em Enfermagem – UFC Orientadora: Profª Dra. Ana Kelve de Castro Damasceno Outubro, 2013

2 1 Ensaio Clínico Consiste em um estudo experimental, no qual o investigador aplica uma intervenção e observa os seus efeitos sobre um desfecho, podendo, dessa forma, demonstrar causalidade; Baseiam-se na comparação entre duas ou mais intervenções, as quais são controladas pelos pesquisadores e aplicadas de forma aleatória em um grupo de participantes. Devem ser realizados para questões de pesquisa já amadurecidas.

3 1 Ensaio Clínico

4 Escolha da Intervenção
2 Escolha da Intervenção Primeiro passo crítico no delineamento de um ensaio clínico. Aspectos a serem considerados: - Intensidade, duração e frequência da intervenção; - Melhor balanço entre efetividade e segurança; - Considerar a factibilidade do cegamento; - Ensaios clínicos que tenham intervenções isoladas são geralmente mais fáceis de planejar e implementar do que os que testam combinações de tratamento.

5 Escolha do Grupo Controle
3 Escolha do Grupo Controle O melhor grupo-controle é aquele que aquele que não recebe tratamento ativo e que, ao mesmo tempo, pode ser cegado; A melhor comparação entre os grupos de intervenção e controle ocorre quando não há co-intervenções (medicações, terapias ou comportamentos) que reduzem o risco de desenvolver o desfecho de interesse.

6 Escolhendo as variáveis
4 Escolhendo as variáveis Variável primária: É aquela capaz de proporcionar a evidência clínica mais relevante e convincente em relação ao objetivo primário do estudo; Geralmente uma variável de eficácia; Deve ser pré-especificada no protocolo do estudo;

7 Escolhendo as variáveis
4 Escolhendo as variáveis Variável primária: A redefinição da variável primária após o conhecimento dos resultados do estudo é quase sempre inaceitável; Deve-se escolher um único desfecho que reflita a questão de pesquisa principal, permita o cálculo do tamanho da amostra e estabeleça as prioridades na hora de implementar o estudo.

8 Escolhendo as variáveis
4 Escolhendo as variáveis Variável secundária: São medidas de suporte relacionadas ao objetivo primário ou medidas de efeitos relacionados aos objetivos secundários; A predefinição das variáveis secundárias no protocolo também é importante assim como uma explicação de sua importância e de seus papéis na interpretação dos resultados do estudo.

9 Selecionando os participantes
5 Selecionando os participantes Critérios de inclusão: Pacientes com real condições para o estudo; Maximizar a capacidade de generalização dos achados do estudo e facilidade de recrutamento. Critérios de exclusão: Baixa probabilidade de aderir à intervenção; Baixa probabilidade de completar o período de seguimento; Problemas de ordem prática para participação no protocolo.

10 Selecionando os participantes
5 Selecionando os participantes O cálculo amostral para comparação de subgrupos (testes de hipóteses) depende: Do teste estatístico escolhido; Das diferenças entre os grupos; Da tolerância do pesquisador à detecção de diferenças quando elas não existem (erro tipo I) ou α ; Da falha na detecção de diferenças entre os subgrupos quando elas realmente existem (erro tipo II) ou β.

11 Selecionando os participantes
5 Selecionando os participantes Variável quantitativa x Amostra não pareada n – tamanho da amostra (para cada subgrupo) Sa e Sb – desvio padrão da variável em cada grupo Zα/2 – valor do erro α, usualmente: 1,96 (5%); Zβ – valor do erro β, usualmente: 0,84 (20%); d – diferença mínima entre as médias

12 Selecionando os participantes
5 Selecionando os participantes Variável quantitativa x Amostra não pareada Ex. Caso se objetivasse comparar as taxas de cura de dois procedimentos cirúrgicos, sendo que o tradicional oferece 70% de cura e o procedimento em estudo devesse ser ao menos 10% superior ao convencional, o cálculodo tamanho amostral mínimo de um ensaio clínico deve ser baseado na fórmula: n={[(0,7×0,3)+(0,8×0,2)]×(1,96+0,84)2}/(0,7-0,8)2=290,4 pacientes (cada grupo)

13 Selecionando os participantes
5 Selecionando os participantes Variável quantitativa x Amostra pareada nP – número de pares Sa e Sb – desvio padrão da variável em cada grupo Zα/2 – valor do erro α, usualmente: 1,96 (5%); Zβ – valor do erro β, usualmente: 0,84 (20%); Sd – desvio padrão da diferença entre os pares; D – média de diferença entre os pares.

14 Selecionando os participantes
5 Selecionando os participantes Variável quantitativa x Amostra pareada Ex. Caso se objetivasse comparar as medidas de fluxometria de dois membros de cães submetidos a dois diferentes procedimentos de revascularização arterial, e a diferença mínima tolerável para considerar um procedimento eficiente fosse de ±50 mL/min, seria necessário um estudo piloto que deveria indicar o desvio padrão das diferenças dos fluxos (p.ex.: 60 mL/min), o tamanho amostral baseado na fórmula seria: nP=[(1,96+0,84)×60/50]2=11,3 animais

15 Selecionando os participantes
5 Selecionando os participantes Variável qualitativa x Amostra não pareada n – tamanho da amostra (para cada subgrupo); p1 e p2 – proporção de resultados favoráveis no subgrupo 1 ou 2 ; q1 e q2 – proporção de resultados desfavoráveis no subgrupo 1 ou 2 Zα/2 – valor do erro α, usualmente: 1,96 (5%); Zβ – valor do erro β, usualmente: 0,84 (20%)

16 Selecionando os participantes
5 Selecionando os participantes Variável qualitativa x Amostra pareada nP – número de pares; Zα/2 – valor do erro α, usualmente: 1,96 (5%); Zβ – valor do erro β, usualmente: 0,84 (20%); pa – proporção de pares discordantes para grupo 1; qa – proporção de pares concordantes para o grupo 1; pd – soma da proporção dos pares discordantes dos dois grupos.

17 Medindo variáveis basais
6 Medindo variáveis basais Registrar nomes, números de telefone, endereços e s de dois ou três amigos ou parentes que poderão ajudar a localizar o participante; Descrever os participantes: idade, sexo, medidads da gravidade da doença; Compara as características basais nos grupos de estudo; Medir variáveis basais que provavelmente serão fortes preditores do desfecho; Medir a variável desfecho na linha de base (se os esfechos incluirem mudança em uma determinada variável).

18 7 Randomização A alocação aleatória garante que fatores como idade, sexo e outras características basais que confundiriam uma associação observada sejam distribuidos igualmene entre os grupos randomizados, exceto pela variação ao acaso. Linha de base Participantes elegíveis Envelopes lacrados e numerados Tabela de números aleatórios Randomização para grupos intervenção e controle

19 7 Randomização Randomização em blocos:
Garantir que o número de participantes seja igualmente distribuído entre os grupos do estudo; “Blocos” de tamanho predeterminado; Ex. Se o bloco contiver seis pessoas, a randomização é feita normalmente dentro de cada bloco, até que o terceiro indivíduo seja alocado a um dos grupos (vai pegando de seis e seis e randomizando para os grupos).

20 7 Randomização Randomização em blocos e estratificada:
Garante que um preditor importante do desfecho seja distribuído mais uniformemente entre os grupos de estudo do que o mero acaso poderia determinar; Ex. ECR sobre o efeito de um medicamento na prevenção de fraturas, a fratura vertebral prévia é um preditor forte para o desfecho, sendo melhor garantir que números semelhantes de indivíduos com fraturas vertebrais sejam alocados a cada grupo. Isso pode ser alcançado dividindo-se a coorte do estudo na linha de base em participantes com e sem fraturas vertebrais e, a partir dai, realizar a randomização em bloco dentro desses estratos.

21 7 Randomização Randomização pareada:
É uma estratégia para balancear confudidores na linha de base que exige que sejam selecionados pares de sujeitos de acordo com fatores importantes como idade e sexo, alocando aleatoriamente um membro de cada par para cada grupo de estudo; Desvantagem: complica o recrutamento e a randomização, exigindo que um participante elegível aguarde até que o um par adequado seja identificado para então poder ser randomizado.

22 7 Randomização Randomização por grupos ou conglomerado:
Ao invés de alocar indivíduos para as intervenções, o investigador aloca grupos ou conglomerados que ocorrem naturalmente; Adapta-se melhor a questões de pesquisa sobre programas de saúde pública e seus efeitos na população; As unidades de randomização e análise são grupos, e não indivíduos; Em EC de grande porte, a alocação aleatória previne o confundimento.

23 8 Cegamento Ideal é cegar: participantes do estudo, membros da equipe de coleta de dados, responsáveis pelas medidas laboratoriais e aquele que realiza a análise dos dados; Previne: co-intervenções (atenção extra aos participantes do grupo intervenção) e vieses na avaliação do desfecho (o pesquisador pode ser mais criterioso para encontrar eventos negativos no grupo controle); A randomização elimina o confundimento por variáveis basais, e o cegamento elimina o confundimento por co-intervenções (durante o seguimento).

24 8 Cegamento O que fazer quando o cegamento for difícil ou impossivel?
- É dificil cegar participantes alocados para intervenções educacionais, nutricionais ou de atividade física. Nesse caso, o grupo controle deve receber uma intervenção diferente; - Se a intervenção não puder ser mascarada, é preciso limitar e padronizar o máximo possível as potenciais co-intervenções e cegar a equipe responsável pela avaliação.

25 O mais próximo da realidade
9 Validade externa Possibilidade de generalizar os dados da pesquisa para uma situação cotidiana; É determinada por quatro aspectos: Participante; Intervenção; Ambiente; Desfecho. O mais próximo da realidade

26 10 Validade interna Viés de seleção
Simboliza a presença de alguma diferença sistemática entre os grupos comparados; Manobras: randomização e alocação oculta. Viés de desempenho Diferençãs nos cuidados fornecidos; Contaminação entre os grupos; Co-interveção do pesquisador.

27 10 Validade interna Viés de detecção
Diferenças sistemáticas entre grupos durante a análise dos desfechos; Manobras: cegamento dos avaliadores do desfecho. Viés de atrito Diferenças sistemáticas devido à perda de participantes do estudo; Manobra: previsão de perdas durante o planejamento do estudo.

28 Delineamentos alternativos para o EC
11 Delineamentos alternativos para o EC Delineamento fatorial: busca responder duas (ou mais) questões de pesquisa em uma única oorte de participantes. Ex. Testar o efeito da aspirina em baixa dose e da vitamina E no risco de eventos cardiovasculares em mulheres saudáveis. Os participantes são aleatoriamente alocados para quatro grupos, e duas hipóteses foram testadas comparando as duas metades da coorte do estudo. A taxa de eventos cardiovasculares em mulheres que usaram aspirina foi comparada com aquela em mulheres que receberam placebo da aspirina (independente do fato de que metade das mulheres de ambos os grupos também receberam vitamina E). A taxa de eventos cardiovasculares na mulheres que receberam vitamina E foi comparada com aquelana mulheres que receberam placebo da vitamina E (independente do fato de que metada das mulheres em cada um desses grupos também recebeu aspirina).

29 Delineamentos alternativos para o EC
11 Delineamentos alternativos para o EC Ensaio Clínico de equivalência: uma intervenção é comparada com um controle ativo. Já existe um tratamento sabidamente eficaz (ou aceito como “padrão de cuidados”), não sendo ético alocar participantes ao tratamento com placebo.

30 Delineamentos alternativos para o EC
11 Delineamentos alternativos para o EC Delineamentos não-randomizados intergrupos: em EC que comparam grupos que não foram randomizados, é muito mais difícil controlar a influência de variáveis confundidoras. Métodos analíticos podem ajustar fatores basais distribuídos de forma desigual nos dois grupos de estudo, mas essa estratégia não lida com o problema do confundimento não-aferido.

31 Delineamentos alternativos para o EC
11 Delineamentos alternativos para o EC Mecanismo pseudo-aleatório: alocar ao grupo de tratamento um de cada dois sujeitos, ou todos aqueles cujo número do prontuário seja um número par. A previsibilidade de alocação permite que o investigador altere o esquema, manipulando a sequência ou a elegibilidade de novos sujeitos.

32 Delineamentos intragrupos
12 Delineamentos intragrupos Delineamento de séries temporais: aferições são feitas antes e depois de cada participante receber a intervenção. Assim, cada participante serve como seu próprio controle na hora de avaliar os efeitos do tratamento. Desvantagens: - A aparente eficácia da intervenção pode, na verdade, ser causa pelos seguintes fatores: efeito do aprendizado (aprenderam com o teste realizado na linha de base); regressão à média (decorrência do acaso); tendências seculares (estações anuais).

33 Delineamento cruzado (crossover)
13 Delineamento cruzado (crossover) Metade dos participantes iniciam o estudo no grupo controle, depois mudam para o grupo intervenção; na outra metade ocorre o contrário. Vantagens: Minimiza o potencial de confundimento (cada participante serve como seu próprio controle); A análise pareada aumenta o poder estatístico (sendo necessário um menor número de participantes).

34 Delineamento cruzado (crossover)
13 Delineamento cruzado (crossover) Desvantagens: Duplicação da duração do estudo; Aumento da complexidade da análise e interpretação dos dados, devido ao proplema dos efeitos residuais – carryover (influência residual da intervenção no desfecho após a sua interrupção). Para reduzir o efeito residual pode introduzir um período de “washout”, sem nenhum tratamento.

35 Delineamento cruzado (crossover)
13 Delineamento cruzado (crossover)

36 Estratégias para maximizar o seguimento e adesão ao protocolo
14 Estratégias para maximizar o seguimento e adesão ao protocolo Escolher sujeitos com maior probabilidade de aderirem à intervenção e ao protocolo; Facilitar a intervenção; Medições não causem dor, sejam úteis e interessantes; Encorajar os sujeitos a permanecer no estudo; Localizar os sujeitos perdidos no seguimento.

37 Analisando os resultados
15 Analisando os resultados Se o desfecho for dicotômico: comparar as proporções nos grupos de estudo usando o teste qui-quadrado; Se o desfecho for contínuo: Verifica se a distribuição é normal (Teste de Kolmogorov-Sminorv (KS) para verificar a distribuição simétrica dos dados, sendo considerada assimétrica se p<0,05); Se for simétrica, usa Teste t de Student; Se for assimétrica, usa Teste t de Wilcoxon.

38 Analisando os resultados
15 Analisando os resultados Se o desfecho for dicotômico: comparar as proporções nos grupos de estudo usando o teste qui-quadrado; Se o desfecho for contínuo: Verifica se a distribuição é normal (Teste de Kolmogorov-Sminorv (KS) para verificar a distribuição simétrica dos dados, sendo considerada assimétrica se p<0,05); Se for simétrica, usa Teste t de Student; Se for assimétrica, usa Teste t de Wilcoxon.

39 Analisando os resultados
15 Analisando os resultados Análise conforme o protocolo (as per protocol analysis) Análise realizada com base nos resultados de todos os pacientes que cumpriram todas as etapas do estudo, com a necessária aderência aos procedimentos prescritos e com a necessária freqüência de consultas de avaliação, conforme calendário previsto em protocolo.

40 Analisando os resultados
15 Analisando os resultados Análise por intenção de tratamento (intention-to-treat analysis) Baseia-seno tratamento originalmente planejado e não no tratamento efetivamente administrado. Pacientes alocados a um determinado grupo de tratamento devem ser seguidos, avaliados e analisados como membros do grupo original específico, independentemente de sua aderência ao curso de tratamento planejado.

41 Analisando os resultados
15 Analisando os resultados Análise interina ou preliminar (interim analysis) Qualquer análise destinada a comparar os braços de tratamento em relação à eficácia ou segurança, a qualquer tempo antes do encerramento formal do estudo.

42 16 Enunciado CONSORT CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials): Conjunto de critérios que auxilia os autores a aperfeiçoar a descrição de seus achados; Facilita a interpretação crítica dos resultados: detalhes sobre o desenho do estudo, seu modo de condução e o tipo de análise utilizada; Evita a omissão de possíveis erros sistemáticos que comprometeriam a validade e confiabilidade dos resultados.

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