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Imunidade humoral; Resposta humoral timo dependente e timo independente Prof: Bernardo Nicodemo 1 INSTITUTO SUPERIOR POLITÉCNICO DE MALANJE Curso de Ciências Farmaceuticas
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IMUNIDADE HUMORAL A imunidade humoral é mediada por anticorpos secretados, produzidos por linhagens de linfócito B ativado (plasmócitos). Os anticorpos se ligam aos antígenos no sentido de eliminá- lo, por meio de diferentes respostas efetoras (ex.: opsonização, neutralização, citotoxicidade dependente de Ac). - Linfócitos B ativados se diferenciam em plasmócitos e células de memória. - As células de memória conferem maior rapidez e eficácia quando o organismo é exposto novamente ao antígeno. 2
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Migração de um linfócito B maduro para o órgão linfoide secundário LB virgens circulam pelos folículos do baço, gânglios linfáticos e MALT A sobrevivência da célula B folicular depende de sinais bioquímicos (ex.: IL-7) Os antígenos que romperam a barreira epitelial são encaminhados aos órgãos linfóides secundários 3 IMUNIDADE HUMORAL
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Antígenos pequenos atingem os folículos através dos condutores e podem se ligar diretamente ao LB. Antígenos maiores são capturados pelo macrófagos no seio subcapsular e são entregues para o LB. Antígenos maiores são capturados pelas células dendríticas na região medular 4 IMUNIDADE HUMORAL
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Processo de ativação das células B, geração de plasmócitos e células de memória consiste em fases sequenciais: 1. Reconhecimento do Ag por linfócitos B naíve; 2. Ativação e proliferação (expansão clonal); 3. Diferenciação em plasmócitos e células de memória 6 IMUNIDADE HUMORAL - Características
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7 IMUNODADE HUMORAL – Fases da geração da resposta humoral
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Respostas de anticorpos contra antígenos proteicos necessitam de linfócitos T CD4+ efetores (Th2) que ativam o linfócito B (RESPOSTA TIMO-DEPENDENTE); Resposta contra antígenos lipídicos ou polissacarídicos não necessitam do linfócito Th2 (RESPOSTA TIMO INDEPENDENTE); Diferente populações de linfócitos B respondem à diferentes antígenos: Linfócito B-2 folicular (IgM e IgD): reconhecimento de antígenos proteicos; Linfócito B-2 da zona marginal (IgM) e B-1 fetais (IgM): reconhecimento de Ag lipídicos e polissacarídicos. 8 IMUNIDADE HUMORAL - Características
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9 IMUNIDADE HUMORAL – Timo independente (T-independente) Estimulada diretamente por antígenos microbianos que se ligam diretamente ao BCR; Não utiliza a APC. Ligação com o antígeno multivalente: Ligação da IgM e IgD de membrana e proteínas associadas Igα e Igβ. Início dos sinais de ativação e proliferação celular
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10 Os domínios citoplasmáticos de Igα e Igβ contêm imunorreceptores baseados em tirosina (ITAMs) Após ligação do antígeno ao complexo BCR, os imunorreceptores são fosforilados e recrutam diversas moléculas sinalizadoras. A sinalização promovem a transcrição de genes cujos produtos estão envolvidos na proliferação e diferenciação das células B. IMUNIDADE HUMORAL – Timo independente
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11 IMUNIDADE HUMORAL – Timo independente
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13 Resposta T independente: Produção de IgM Pouca mudança de isotipo Baixa afinidade Baixa memória Produção de anticorpos naturais : células peritoneais do tipo B1 (sistema ABO) IMUNIDADE HUMORAL – Timo independente
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14 IMUNIDADE HUMORAL – Timo independente Antígenos lipídicos e polissacarídicos (T-independente) Estimulam a produção de Ac na ausência do auxílio de células T; Normalmente produzem Ac de baixa afinidade (IgM) com mudança de isótipo limitada à IgG. Os antígenos T-independente não podem ser processados e apresentados via MHC-II; Se ligam ao BCR levando a ativação do linfócito B sem auxílio da célula Th2. As células B da zona marginal e B1 fetais respondem principalmente à Ag polissacarídicos e lipídicos
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15 IMUNIDADE HUMORAL – Timo independente Antígenos polissacarídicos e lipídicos; Independente de Células T; Grande número de determinantes antigênicos.
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16 Resposta T dependente –Ligação com antígenos proteícos: Alteração de isotipo: IgM, IgG e IgA Memória imunológica Grande especificidade Maturação de afinidade IMUNIDADE HUMORAL – Timo dependente (T-dependente)
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17 IMUNIDADE HUMORAL – Timo dependente Dificuldade de promover ligações cruzadas com várias moléculas de Ig: necessidade de apresentação para ativação de BCR Relação LB e LT: –Apresentação do antígeno processado pelo LB ao LT via MHC classe II.
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18 Linfócito B: – Internalização do complexo receptor-antígeno formando vesículas endossômicas; – Processamento do antígeno protéico – Células B alteram seu perfil de receptores para migrarem para a zona de células T; – Apresentação para linfócito T via MHC II: diferenciação em T helper. IMUNIDADE HUMORAL – Timo dependente
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19 IMUNIDADE HUMORAL – Timo dependente
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20 IMUNIDADE HUMORAL – Timo dependente
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21 Linfócito T ativado: – Liberação de citocinas: mudanças de isotipo – Expressão de ligante da molécula coestimuladora CD40: o CD40L (CD40 ligante). – Essa ligação induz a ativação de fatores de transcrição no LB que levam a proliferação celular, aumento da síntese e liberação de ac. Células B ativadas: voltam a zona folicular para a produção do centro germinativo IMUNIDADE HUMORAL – Timo dependente
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24 Centro germinativo: – Contém células oriundas de um ou poucos clones de células B específicas para antígenos – Zona escura do centro germinativo: LB em rápida proliferação. – Diferenciação de células produtoras de anticorpos (plasmócitos) e células de memória IMUNIDADE HUMORAL – Timo dependente
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26 Linfócito Th2 quando ativa o linfócito B estimulam a: Expansão clonal do linfócito B (geração de inúmeras células clones (filhas) - Um LB pode produzir em uma semana 5 mil células que produzem 10 12 moléculas de AC; Mudança de isótipo/classe de Ac (IgM è IgG, IgE, IgA); Maturação da afinidade (Mutação somática); Diferenciação dos linfócitos B em plasmócitos e células de memória. IMUNIDADE HUMORAL – Timo dependente
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Troca de isótipo (switch de classe) 27 IMUNIDADE HUMORAL – Timo dependente
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Troca de isótipo (switch de classe) -Quanto Linfócito B recebe o auxílio do linfócito T, o linfócito T produz citocinas que auxiliam na mudança de classe de isótipos: Ex: IgM para IgG; -Alterações de segmentos gênicos da região C (constantes) de cadeia pesada (CH) sem modificação da região variável alteram as funções efetoras; -Ex: IgG para bactérias e vírus, IgE para helmintos, IgA em secreções, etc.. 28 IMUNIDADE HUMORAL – Timo dependente
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Hipermutação somática (maturação da afinidade) –Especialização na produção de anticorpos a cada exposição antigênica; - Mutações pontuais nas porções variáveis de cadeia leve e pesada que aumentam a afinidade do AC pelo Ag a cada novo contato; - Ocorre por rearranjo gênico nos genes que codificam as regiões hipervariáveis (regiões CDRs) das cadeias variáveis. 29 IMUNIDADE HUMORAL – Timo dependente
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Porção variável (V): –Porção variável da cadeia leve e pesada formam o sítio de ligação com o antígeno Presença de dois sítios de ligação com antígeno –Presença de segmentos hipervariáveis localizados na região V da cadeia leve e na cadeia pesada (variabilidade ocorre devido rearranjo gênico) –Regiões determinantes de complementariedade – apresentam 10 resíduos de aa que forma superfície de ligação com antígeno. (CDR1, CDR2 e CDR3) 30 Hipermutação somática
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33 Resposta primária vs resposta secundária Normalmente típica de antígenos proteicos; Resposta humoral primária resulta da ativação de células B naíves, não estimuladas previamente, enquanto as secundárias são desencadeadas quando o mesmo estímulo (antígeno) estimula células B de memória, levando a proliferação e diferenciação mais rápida e produção de maior quantidade de Acs específicos. A mudança de isótipo e maturação da afinidade (Hipermutação somática) aumentam com exposições repetidas à Ag.
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34 Resposta primária vs resposta secundária
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36 Resposta primária vs resposta secundária Resposta imune primária: primeiro contato – Ativação de linfócitos B virgens que se diferenciam em plasmócitos produtores de anticorpos e em células de memória – Período de latência, que compreende ao intervalo entre o contato e o aparecimento de níveis detectáveis de anticorpos. Após o início da resposta: – Aumento exponencial dos níveis de anticorpos, – Fase de platô, na qual os níveis não se alteram. – Fase de declínio, na qual ocorre uma diminuição progressiva dos anticorpos específicos circulantes.
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37 Resposta primária vs resposta secundária Resposta imune secundária: contato com o antígeno pela segunda vez – Existência de linfócitos B capazes de reconhecer rapidamente o antígeno – Produção mais rápida de anticorpos – Menor fase de latência – Maior fase exponencial – Fase de declíneo mais lenta e persistente – Menor dose de antígeno já é capaz de estimular a resposta secundária
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38 Resposta primária vs resposta secundária
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39 Resposta primária vs resposta secundária Resposta primária e secundária: – Produção dos isótipos IgM e IgG – Primária: IgM é a principal Ig e a produção de IgG é menor e mais tardia. – Secundária: IgG é a imunoglobulina predominante. Nas duas respostas a concentração de IgM sérica diminui rapidamente. Após uma ou duas semanas, IgM não é mais detectada, enquanto IgG é persistente
