REGULAÇÃO DO CÁLCIO EXTRACELULAR

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1 REGULAÇÃO DO CÁLCIO EXTRACELULAR
PTH Incorporação 500 mg/dia Ca ++ Reabsorção500 mg/dia REGULAÇÃO DO CÁLCIO EXTRACELULAR 1,25 (OH)2 Vit D

2 A enorme influência do cálcio sobre as células excitáveis, especialmente as células cardíacas, obriga o organismo a manter a concentração do íon dentro de limites bastante estreitos, já que variações relativamente modestas dessa concentração podem causar arritmias cardíacas graves. A concentração de cálcio no espaço extracelular é normalmente mantida entre 2,2 e 2,6 mmol/L (8,8 a 10,5 mg/dL), graças à ação integrada de três hormônios reguladores:

3 1 - o Paratormônio (PTH) (principal regulador da [Ca++] extracelular)

4 1 - o Paratormônio (PTH) 2 - a vitamina D [1,25(OH2D3 ]

5 3 - e, em menor grau, a calcitonina (CT)
1 - o Paratormônio (PTH) 3 - e, em menor grau, a calcitonina (CT) 2 - a vitamina D [1,25(OH2D3 ]

6 O PTH é um hormônio peptídico produzido pelas paratiróides, um conjunto de quatro minúsculas glândulas pesando 50 mg cada, e situadas, como o nome indica, sobre a tiróide. Sua estrutura está representada abaixo:

7 PTH Ca ++ Ca ++ Ca ++ PTH R A secreção do PTH é extremamente sensível a variações da concentração intracelular de cálcio. Quando a concentração de cálcio no espaço extracelular aumenta, o íon liga-se a um receptor específico localizado na membrana das células paratiroideanas, o que permite a sua entrada nas células, aumentando a sua concentração intracelular e conseqüentemente inibindo a secreção de PTH

8 Esse mecanismo faz com que a secreção do PTH varie inversamente com a concentração sérica de cálcio, segundo uma função sigmoidal.

9 Portanto, pequenas alterações da [Ca++] produzem grandes variações na secreção de PTH, especialmente dentro da faixa fisiológica (área hachurada).

10 Observe que há sempre uma secreção mínima de PTH, mesmo que a concentração de cálcio esteja elevada.

11 Da mesma forma, existe uma taxa máxima de secreção de PTH.

12 Graças a esse mecanismo extremamente sensível, o PTH é capaz de regular estreitamente a concentração de cálcio no meio extracelular. O PTH faz isso agindo diretamente em dois tecidos-alvo: 1 - o osso... ...e 2 - o rim

13 Vejamos o que acontece no tecido ósseo

14 O esqueleto contém cerca de 1 kg de cálcio, o que constitui um imenso reservatório desse íon. Mesmo que um indivíduo entre em um acentuado balanço (ganhos menos perdas) negativo de cálcio, perdendo por exemplo 100 mg do íon todos os dias, serão necessários 1000 dias, ou cerca de 3 anos, para que ele perca 10% dessa reserva e chegue portanto a um quadro grave de desmineralização óssea.

15 Em condições normais, o tecido ósseo incorpora cerca de 500 mg de cálcio, liberando idêntica quantidade para o sangue e o meio extracelular. Portanto, o tecido ósseo também se mantém, em condições normais, em balanço de cálcio Ca ++ Incorporação 500 mg/dia Liberação 500 mg/dia

16 200 mg 200 mg Balanço externo Absorção resultante =
Temos assim dois balanços de cálcio no organismo: de um lado, a quantidade introduzida no organismo por via intestinal (absorção - secreção = 200 mg/dia) é idêntica à perda urinária. Trata-se do balanço externo de cálcio Absorção 300 mg/dia Absorção resultante = 200 mg Secreção 100 mg/dia Balanço externo Excreção urinária = 200 mg

17 De outro, a incorporação e a liberação de cálcio pelo tecido ósseo são idênticas. Esse é o balanço interno de cálcio Incorporação 500 mg/dia Balanço interno Liberação 500 mg/dia

18 Em conjunto, os balanços externo e interno de cálcio contribuem para manter constante a concentração extracelular de cálcio Liberação 500 mg/dia Incorporação 500 mg/dia Ca ++ Secreção 100 mg/dia Absorção 300 mg/dia

19 Mas, exatamente o que acontece no tecido ósseo
Mas, exatamente o que acontece no tecido ósseo? Por que os ossos incorporam e liberam cálcio continuamente? E qual o papel do PTH nesse processo? ? Incorporação 500 mg/dia Liberação 500 mg/dia

20 Apesar de sua aparência sólida, os ossos estão em constante remodelação. Ou seja, partes do tecido ósseo estão sendo continuamente destruídas e substituídas por tecido novo. Essa propriedade permite ao osso 1) renovar-se e 2) participar da homeostase do cálcio e do fósforo.

21 Para compreender melhor esse processo, é necessário examinar a estrutura microscópica do osso.

22 O aspecto microscópico do tecido ósseo varia conforme a região examinada

23 A região mais interna de ossos longos como o fêmur e o úmero é denominada medula óssea. A medula óssea tem importância vital para o organismo como produtora de células sangüíneas, mas não será abordada aqui

24 A camada mais externa dos ossos longos é denominada porção cortical
A camada mais externa dos ossos longos é denominada porção cortical. Nela, o tecido ósseo é mais denso, o que permite a esses ossos desempenhar um papel central na sustentação do organismo. O processo de remodelação nessa região é lento.

25 Junto às extremidades de ossos longos e em outros tipos de osso, como as vértebras, o tecido ósseo assume um aspecto trabecular, ou seja, aparece sob a forma de pequenas traves ósseas, ou trabéculas. Conforme sugerido por seu próprio aspecto microscópico, essa região é menos densa do que a porção cortical, contribuindo menos diretamente à função de sustentação do esqueleto. Nesse tipo de tecido, o processo de remodelação é bem mais rápido, estando portanto mais diretamente envolvido na homeostase do cálcio

26 Tanto a porção cortical quanto a trabecular são constantemente renovadas por meio de dois mecanismos intimamente acoplados: trabéculas ósseas medula óssea

27 1) a reabsorção, ou seja, a destruição de um pequeno trecho do osso ...
trabéculas ósseas medula óssea

28 ... e 2) a formação, que consiste na reposição subseqüente desse trecho destruído
trabéculas ósseas medula óssea

29 Em conjunto, esses mecanismos constituem o processo de remodelação do osso
trabécula óssea trabéculas ósseas medula óssea medula óssea

30 Nas ilustrações que se seguem o processo de remodelação é ilustrado em maior detalhe

31 Trabécula óssea Medula óssea

32 Estímulos hormonais (por exo: PTH)
Osteoclastos Trabécula óssea Estímulo mecânico Medula óssea A aplicação de forças mecânicas e/ou a ação de mediadores químicos terminam por estimular os osteoclastos ...

33 Ca ++ P Osteoclastos Trabécula óssea Reabsorção óssea Medula óssea ... dando início ao processo de reabsorção óssea, e à liberação de cálcio e fósforo

34 Osteoclastos Osteoblastos Trabécula óssea Medula óssea Mais osteoclastos são atraídos para a área de reabsorção, enquanto alguns osteoblastos já chegam ao local para dar início ao processo de formação óssea

35 Formação da matriz osteóide
Osteoclastos Osteoblastos Trabécula óssea Formação da matriz osteóide Medula óssea Enquanto os osteoclastos prosseguem em sua tarefa, os osteoblastos começam a depositar matriz osteóide (colágeno, proteoglicanos etc) para preencher a lacuna que se formou.

36 Mineralização da matriz osteóide
Osteoclastos Osteoblastos Trabécula óssea Trabécula óssea Matriz osteóide Ca ++ P Mineralização da matriz osteóide Medula óssea Finda a reabsorção, os osteoclastos saem de cena, enquanto os osteoblastos continuam a depositar a matriz osteóide. Esses mesmos osteoblastos iniciam o processo de mineralização (deposição de cálcio e fósforo) da matriz recém-formada

37 Mineralização da matriz osteóide
Osteoblastos Matriz osteóide Trabécula óssea Mineralização da matriz osteóide Medula óssea A formação de matriz, seguida de sua mineralização, prossegue até preencher todo o vazio deixado pelos osteoclastos...

38 TECIDO ÓSSEO RENOVADO Trabécula óssea Medula óssea ... após o que também os osteoblastos se retiram, deixando atrás de si o tecido ósseo renovado

39 Esses dois processos, a formação e a reabsorção ósseas, correspondem repectivamente à incorporação e à liberação de cálcio pelo esqueleto, que constituem o balanço interno de cálcio. Incorporação 500 mg/dia Balanço interno Liberação 500 mg/dia

40 EFEITO DO PTH SOBRE O BALANÇO INTERNO DE CÁLCIO
Incorporação 500 mg/dia Ca ++ EFEITO DO PTH SOBRE O BALANÇO INTERNO DE CÁLCIO Reabsorção500 mg/dia

41 PTH 1000 [Ca ++ ], mmol/L Ca ++ 100 Quando o cálcio sérico cai, as paratiróides são estimuladas e respondem com um aumento da secreção de PTH, de acordo com a curva característica, elevando a concentração do hormônio no plasma 10 1 1 2 3 4

42 PTH PTH 1000 Ca ++ [Ca ++ ], mmol/L Ca ++ 100 Quando o cálcio sérico cai, as paratiróides são estimuladas e respondem com um aumento da secreção de PTH, de acordo com a curva característica, elevando a concentração do hormônio no plasma 10 1 1 1 2 2 3 3 4 4

43 O PTH age sobre os osteoblastos, que possuem um receptor específico para esse hormônio, fazendo-os emitir aos osteoclastos a informação de que é necessário iniciar o processo de reabsorção Ca ++ Ca ++ Ca ++ PTH osteoclasto Osso osteoblasto Os osteoclastos abrem diversas frentes de reabsorção, dissolvendo a hidroxiapatita e liberando cálcio ionizado para o meio

44 Como resultado, a taxa de reabsorção óssea supera momentaneamente a de formação, aumentando a concentração extracelular de cálcio PTH Incorporação 500 mg/dia Ca ++ Liberação 600 mg/dia

45 PTH PTH Ca ++ Incorporação 500 mg/dia Ca ++ Liberação 600 mg/dia A concentração sérica de cálcio se eleva, agindo sobre as paratiróides e deprimindo a secreção de PTH

46 Com isso, a concentração extracelular de cálcio retorna ao normal, o mesmo ocorrendo com a concentração plasmática do PTH. 1000 [Ca ++ ], mmol/L 100 10 1 1 2 3 4

47 Evidentemente, ocorreria exatamente o inverso se de início a concentração extracelular de cálcio tivesse aumentado 1000 [Ca ++ ], mmol/L 100 10 1 1 2 3 4

48 O esqueleto funciona assim como um grande reservatório de cálcio, que o PTH utiliza para impedir variações bruscas da concentração extracelular de cálcio. Ca ++

49 Ingestão de cálcio 1000 mg/dia O PTH teria efeito restrito se se limitasse a recorrer às reservas ósseas de cálcio, ou seja, se agisse apenas no balanço interno do íon. Ë necessário também agir de modo adequado para limitar a perda (ou o ganho) de cálcio do organismo como um todo. Ou seja, é necessário ao PTH agir também no balanço externo de cálcio. Ca ++ Absorção 300 mg/dia Filtração mg/dia Secreção 100 mg/dia Absorção 9.800 mg/dia Fezes 800 mg/dia 1,25 (OH)2 Vit D Urina 200 mg/dia

50 EFEITO DO PTH SOBRE O BALANÇO EXTERNO DE CÁLCIO
Ingestão de cálcio 1000 mg/dia EFEITO DO PTH SOBRE O BALANÇO EXTERNO DE CÁLCIO Ca ++ Absorção 300 mg/dia Filtração mg/dia Secreção 100 mg/dia Absorção 9.800 mg/dia Fezes 800 mg/dia 1,25 (OH)2 Vit D Urina 200 mg/dia

51 O PTH interfere de duas maneiras no balanço externo de cálcio
O PTH interfere de duas maneiras no balanço externo de cálcio. Em primeiro lugar, o PTH tende a diminuir a excreção urinária de cálcio, expressa como o produto de sua concentração na urina (UCa) e do fluxo urinário (V). Isso fica ainda mais claro quando o produto é fatorado pela carga filtrada de cálcio, por sua vez expressa como o produto de sua concentração no plasma (PCa)* e do ritmo de filtração glomerular (RFG). Esse quociente é expresso em porcentagem e denominado fração de excreção de cálcio (FECa%): FECa% = UCa.V RFG PCa . . 100 * Lembrar que apenas o cálcio iônico é filtrado nos glomérulos. Portanto, PCa representa aqui a concentração de cálcio iônico

52 PTH ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca Na++
ATP Filtração mg/dia Ca ++ Na++ O PTH diminui a FECa% graças a seu efeito sobre o túbulo distal, onde o hormônio aumenta a quantidade de canais específicos na membrana luminal

53 Em segundo lugar, o PTH estimula as células do túbulo proximal a produzir a forma ativa da vitamina D PTH Vitamina D

54 O efeito mas importante da vitamina D é o de acelerar a absorção intestinal de cálcio.

55 Vamos examinar mais de perto o metabolismo e os efeitos da vitamina D

56 EFEITO DA VITAMINA D SOBRE O BALANÇO EXTERNO DE CÁLCIO
Ingestão de cálcio 1000 mg/dia EFEITO DA VITAMINA D SOBRE O BALANÇO EXTERNO DE CÁLCIO Ca ++ Absorção 300 mg/dia Filtração mg/dia Secreção 100 mg/dia Absorção 9.800 mg/dia Fezes 800 mg/dia 1,25 (OH)2 Vit D Urina 200 mg/dia

57 (ergocalciferol) (colecalciferol)
A vitamina D é obtida, sob forma de precursores, através de duas fontes: Vitamina D2 (ergocalciferol) Ingestão de vegetais contendo a vitamina D2, também conhecida como ergocalciferol 1 Síntese cutânea, num processo que requer a exposição do indivíduo à luz UV solar. Neste caso, gera-se o colecalciferol , ou vitamina D3 2 Vitamina D3 (colecalciferol)

58 Tanto a vitamina D2 quanto a vitamina D3 são levadas ao fígado, onde são transformados na 25-hidroxi-vitamina D, ou 25(OH)-D3 D2 D3 D2 25(OH)-D3

59 Nos rins, a 25(OH)-D3 sofre uma segunda hidroxilação, transformando-se na 1,25 dihidroxi-vitamina D3, ou 1,25(OH)2-D3, que é a forma realmente ativa da vitamina D 25(OH)-D3 1,25(OH)2-D3

60 O principal efeito da 1,25(OH)2-D3 é o de aumentar a absorção intestinal de cálcio
Ca ++ 1,25(OH)2-D3

61 ++ Ca ++ Ca ++ Ca Ca++ Ca++ CM Ca++ CB Ca++ Ca++ CM Ca++ CB ATP ATP
Na mucosa intestinal, a 1,25(OH)2-D3 atua sobre a absorção de cálcio estimulando várias das etapas desse transporte:

62 ++ Ca ++ Ca ++ Ca Ca++ Ca++ CM Ca++ CB Ca++ Ca++ CM Ca++ CB ATP ATP
A 1,25(OH)2-D3 aumenta o número de canais de cálcio na membrana luminal ...

63 ++ Ca ++ Ca ++ Ca Ca++ CM Ca++ CM CB CM CB Ca++ CB Ca++ CM CM Ca++ CM
ATP Ca++ CM CB CM CB Ca++ CB Ca ++ Ca Ca++ Ca ++ CM CM ATP Ca++ CM CB Ca++ CB CB ... aumenta a quantidade de proteínas transportadoras de cálcio (calmodulina e calbindina) no citosol ...

64 ++ Ca ++ Ca ++ Ca Ca++ CM Ca++ CM CB CM CB Ca++ CB Ca++ CM CM Ca++ CM
ATP Ca++ CM CB ATP CM CB Ca++ CB Ca ++ Ca Ca++ ++ CM CM Ca ATP Ca++ CM CB ATP Ca++ CB CB ... aumenta a quantidade de Ca-ATPase na membrana basolateral ...

65 ++ Ca ++ Ca ++ Ca Ca++ CM Ca++ CM CB CM CB Ca++ CB Ca++ CM CM Ca++ CM
ATP Ca++ CM CB ATP CM CB Ca++ CB Ca ++ Ca++ Ca ++ CM CM ATP Ca++ CM CB ATP Ca++ CB CB ... aumentando ainda a permeabilidade da junção intercelular de cálcio, estimulando assim a absorção passiva do íon

66 Na carência de 1,25(OH)2-D3 ... 1,25(OH)2-D3 1,25(OH)2-D3

67 ... a absorção intestinal de cálcio cai drasticamente
1,25(OH)2-D3

68 Já a absorção intestinal de fosfato é menos dependente da 1,25(OH)2-D3 , caindo pouco quando os níveis desta se reduzem 1,25(OH)2-D3

69 Como vimos anteriormente, o PTH aumenta indiretamente a absorção intestinal de cálcio, estimulando a produção renal de 1,25(OH)2-D3 PTH + 1,25(OH)2-D3 1,25(OH)2-D3

70 PTH + - Portanto, o PTH atua também no balanço externo de cálcio, aumentando indiretamente a absorção intestinal do íon e limitando, de modo direto, sua excreção renal 1,25 (OH)2 Vit D Urina

71 Além de sua influência sobre o processamento renal de cálcio, o PTH aumenta a excreção urinária de fosfato PTH + Urina

72 PTH Na+ Na+ K+ P P A- Esse efeito ocorre porque o PTH inibe o cotransporte sódio-fosfato na membrana luminal das células do túbulo proximal.

73 CARGA FILTRADA = 7.000 mg/dia
Como o túbulo proximal absorve cerca de 85% do fosfato filtrado, a rejeição de fosfato nesse segmento leva a um aumento da fração de excreção de fosfato (FEHPO4%) e a uma fosfatúria intensa. CARGA FILTRADA = mg/dia PROXIMAL ALÇA FINA DESCENDENTE ALÇA FINA ASCENDENTE ALÇA ESPESSA DISTAL COLETOR

74 Esse efeito impede que, na insuficiência renal crônica, a concentração plasmática de fosfato se eleve em demasia, deprimindo a de cálcio (ver Insuficiência Renal Crônica Avançada)

75 Lembrar que existe uma relação recíproca entre as concentrações de cálcio e de fosfato
12 10 [Ca++], mg/dL 8 6 4 6 8 10 12 [HPO4--], mg/dL