CITOQUINAS.

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1 CITOQUINAS

2 CITOQUINAS Moléculas solúveis de baixo peso molecular que medeiam a sinalização intercelular, incluindo: Crescimento e diferenciação celular Mobilidade Resposta inflamatória resposta imune Hematopoiese Angiogenese Quimiotaxia Ao contrário das hormonas não são produzidas por glândulas e secretadas para a circulação, mas sim produzidas localmente por uma série de tecidos e células. Linfoquinas- produzidas por linfócitos Monoquinas- produzidas por monocitos ou macrofagos

3 CITOQUINAS Possuem vários tipos de efeitos: a) pleiotrópicos
b) redundantes c) sinérgicos d) antagonistas e) indução em cascata Só algumas citoquinas como TGF-β, EPO, SCF e M-CSF são capazes de influenciar respostas a longa distância

4 CITOQUINAS Para além das ILs…………: Quimioquinas (CC)
Factores Tumorais de Necrose Interferões Transforming Growth factors Hematopoietic colony-stimulation factors

5 Iniciadoras da imunidade celular e humoral
CITOQUINAS IL-1 & TNF São citoquinas estruturalmente diferentes, com diferentes receptores, no entanto possuem um espectro de efeitos semelhantes ( “overlapping”): Promovem crescimento e diferenciação B Activam neutrófilos e macrófagos Estimulam a hematopoiese Induzem a expressão de outras citoquinas Induzem a proliferação de mediadores inflamatórios ( Citoquinas pró-inflamatórias) Induzem a apresentação do Ag a células Th ( são secretadas pelas APC) Aumentam a expressão das moléculas de adesão Efeito sinérgico com IL-6 Iniciadoras da imunidade celular e humoral

6 CITOQUINAS IL-1 & TNF (Cont.)
No caso da TNF para álem de ser factor necrótico hemorrágico induz a “ DIC- disseminated intravascular coagulation”, que pode também ser causada por repetidas injecções de IL-1 e actuando ambas em sinergia levarem ao CHOQUE SEPTICO. São importantes indutoras da resposta inflamatória aguda actuando em sinergia ou não e podem actuar sobre o hipotálamo induzindo a febre - efeito pirogénico endógeno, e induzindo a libertação de ACTH – promove produção de glucocorticoides. Actuam nos ossos e estão presentes no líquido sinovial em elevadas concentrações, no caso de inflamação. Ambas induzem-se a si próprias assim como induzem a produção de IL-6; modo geral têm funções idênticas e são investigadas como possíveis agentes terapêuticos

7 CITOQUINAS IL-1 & TNF As citoquinas IL-1 podem ser α ou β e são codificadas separadamente por genes diferentes. Quase todas as células nucleadas produzem IL-1, umas constitutivamente e outras apenas em resposta a estímulos, ex: LPS A sua produção é regulada por prostaglandinas, leucotrienos e citoquinas antagonistas/sinérgicas. As IL-1 possuem 2 tipos de receptores ( IL-1RI e IL-1RII ), sendo que o segundo não transmite sinal TNF pode ser α ou β , e a alfa é aquela associada a necrose hemorrágica de tumores e a doenças crónicas. Pode ser produzida por macrófagos activados e ootras células somáticas, possuindo cerca de 24 diferentes receptores. A TNF –α é sintetizada como um propeptido e depois processada intracelularmente pela enzima – TACE. Já foram identificados 2 receptores desta citoquina, o receptor do tipo 2 ( TNFRII) e o do tipo 1 (TNFRI) ambos com grandes caudas citoplasmáticas transdutoras de sinal. TNFRII – “death domain” (induz apoptose pelo receptor FasL)

8 CITOQUINAS IL-2 É uma citoquina considerada factor de crescimento e secretada por linfócitos T activados- essencial para proliferação clonal T. Outras funções incluem induzir a produção de outras citoquinas, funcionalidade B, activação de macrófagos e NK; paradoxalmente se esta citoquina é produzida ou repetidamente activada causa apoptose T e mutações no seu receptor – ligação a doenças autoimunes. Apesar de a maior fonte de IL-2 serem os linfócitos T CD4+, em determinadas condições os T CD8+ e as NK também a produzem É uma citoquina de curta vida , daí a sua actividade ser autócrina primáriamente ou parácrina. A IL-2 induz também a proliferação B e secreção de anticorpos Actualmente pode ser usada como agente terapêutico mediando respostas CTLs ou NK, ex: baixas doses de IL-2 melhoram a proliferação T em pacientes com AIDS

9 CITOQUINAS IL-4 & IL-13 Ambas induzem o padrão celular Th2 e suprimem o Th1 ( IL-1, IL-6, IL-8 e TNF-α ) Promovem actividade CTL, o crescimento de mastócitos e outras células hematopoieticas e a expressão de moléculas de adesão em células endoteliais Também possuem efeitos múltiplos na activação de macrófagos e aumento de expressão de proteinas MHC Classe II A IL-4 está ligada a alergias, promovendo a expressão de IgE, o crescimento e funcionalidade de mastócitos e eosinófilos

10 CITOQUINAS IL-5- Citoquina Th2 reconhecida como factor de crescimento de células B e eósinófilos. Importante nas reacções alérgicas e a helmintas, fazendo o “primimg” dos basófilos para libertação de histaminas e leucotrienos. IL-6 – Citoquina Th2, mas actua sinérgicamente com IL-1 e TNF, promovendo activação T e induzindo a resposta inflamatória aguda , promove igualmente a replicação e diferenciação B e a produção de Igs. Actua na hematopoiese e trombopoiese Não induz a produção de outras citoquinas, mas é produzida por uma grande variedade celular: células B, T, monócitos e células endoteliais. Indivíduos com mieloma múltiplo secretam elevadas concentrações de IL-6 ( excepção: pró-inflamatória TH2)

11 CITOQUINAS IL-10- È produzida por células Th2, TCD8+, células B, monócitos e queratinócitos. È um potente anti-inflamatório, inibindo as APC e a expressão de MHC II, suprimindo a resposta Th1. Apesar do efeito imunossupressor T promove a produção de Igs pela célula B IL-12- Importante reguladora da imunidade inata e adquirida; selecciona proliferação Th1 e suprime Th2 e suas funções . Aumenta a proliferação de células T e NK activadas e a acção lítica das NK e LAK. É produzida pelas APCs e astrócitos Sinérgica com TNF, IL-6 e GM-CSF Potencial uso como imunomodulador

12 Citoquinas-resumo

13 Citoquinas Th1/Th2

14 IFN α e β- IFN do tipo I ou antivirais IFNγ – IFN do tipo II ou imunes
Interferões Descobertos em 1957, são factores solúveis reconhecidos pelas suas funções anti-virais e imunomoduladoras IFN α e β- IFN do tipo I ou antivirais IFNγ – IFN do tipo II ou imunes Os IFNs do tipo I não se encontram normalmente nos tecidos ou soro, mas são sintetizados e libertados rapidamente pela maioria das células em resposta a infecção vírica, bacteriana ou protozoária. Induzem a expressão de moléculas MHC Classe I e a inibição da replicação viral podendo também induzir a diferenciação celular de algumas células Reconhecidos no tratamento de linfomas, leucemias, hepatites B e C

15 IFNs

16 Citoquina imunoreguladora
IFNs Os IFNs do tipo II são sintetizados por células Th1, T CD8+, algumas Th0 e NK todas activadas, regra geral como parte da resposta imune a IL-2 e IL-12. Estão envolvidos na regulação das fases de resposta inflamatória, na activação e diferenciação das células B, T , NK , macrófagos…… Induzem a expressão de MHC Classe II Citoquina imunoreguladora

17 Citoquinas (padrões)

18 Citoquinas (padrões)

19 Citoquinas (funções efectoras)
Perfil Th1 morte de bactérias intracelulares activação de macrófagos crescimento de células T produção de Igs- activação de complemento inducão de diferenciação CTL-citotoxicidade Perfil Th2 switch de classes de Igs diferenciação de eosinófilos e mastócitos inibição de activação de macrófagos crescimento de células B inibição Th1

20 Citoquinas-Regulação

21 Citoquinas-Regulação

22 Citoquinas (funções efectoras)

23 Citoquinas (receptores-5 tipos)
A maior parte das citoquinas conhecidas pertencem á classe da hematopoietinas (classe I) e á classe II de receptores Os membros da Classe I possuem 4 sequências de aminoácidos conservados extracelulares de cisteina CCCC e uma sequência extracelular não conservada Os membros da Classe II possuem apenas a sequência conservada de cisteinas CCCC

24 Citoquinas (receptores e vias de transdução de sinal)

25 Quimiocinas Descobertas em cerca de 1960, possuem um peso molecular ainda mais baixo que as citoquinas descritas anteriormente e a sua actividade quimiotáctica dirige-se a monócitos e neutrófilos. São multifuncionais, regulando também a adesão, desgranulação, angiogenese, hematopoiese das células do SI e geração dos orgãos linfóides. Não possuem efeito na proliferação celular Estão implicadas em determinadas desordens inflamatórias e autoimunes – MS, RA, asma e rejeição de orgãos transplantados. São classificadas de acordo com o número de resíduos de cisteina que possuem ( CC, CXC….) A única IL quimiotáctica conhecida é a IL-8

26 Quimiocinas Desdobram- se em 2 categorias: pró-inflamatórias e homeostaticas. Pró-inflamatórias- atraem os leucócitos aos sitios de inflamação e são secretadas por macrófagos em resposta a um estímulo. Atraem preferencialmente neutrófilos e são importantes na fase de inflamação aguda e também na crónica Podem também induzir a activação e desgranulação dos neutrófilos – regulam resposta inata Podem actuar durante as reacções alérgicas Homeostáticas- efeitos primários no desenvolvimento e manutenção tecidular, não na defesa. Facilitam o “homing” linfocitário , a angiogenese e o desenvolvimento dos tecidos linfóides São determinantes na formação dos centros germinais, promovendo o encontro entre as células T e B e as APCs Possuem também quimiotaxia para as células dendríticas

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