3 MÉTODOS 3.1 Delineamento da pesquisa Analítico transversal.

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1 3 MÉTODOS 3.1 Delineamento da pesquisa Analítico transversal.
 3.2 Participantes do estudo 46 pacientes- SM, com o diagnóstico clínico de acordo com os critérios da “Nosologia de Ghent”, realizado pela disciplina de Genética - UNIFESP; Grupo multidisciplinar de Síndrome de Marfan- EPM/UNIFESP; Período de fevereiro de 2006 a fevereiro de 2008.  De Paepe et al., Am J Med Genet. 1996;62(4):

2 3 MÉTODOS 3.3 Critérios de inclusão 3.4 Critérios de exclusão
Ter diagnóstico clínico de SM; Ter idade entre 10 e 40 anos; Apresentar ausência ou dilatação da raiz aórtica e insuficiência mitral no máximo discreta à moderada; Ter ou não apresentado correção cirúrgica cardíaca e ou ortopédica; Fazer ou não uso de betabloqueador; Apresentar ecocardiograma dos últimos seis meses; Ter assinado declaração de consentimento para a participação na pesquisa. Estar em período gestacional; Ter alterações cognitivas ou intelectuais que não permitissem a realização da espirometria; Apresentar dilatação da raiz aórtica grave; Apresentar insuficiência mitral severa; Apresentar pneumotórax; Apresentar glaucoma ou deslocamento de retina.

3 3 MÉTODOS Avaliação Clínica
Entrevista- Questionário padronizado; Exame físico - Inspeção do tórax; Variáveis:FC, PAS,PAD e SpO2 rio padronizado, compreendendo anamnese, história familiar, utilização de medicamentos, cirurgias ortopédicas e cardíacas prévias, doenças pulmonares prévias e questionário respiratório. 3

4 3 MÉTODOS Antropometria
Peso: Balança mecânica tipo plataforma convencional. (Filizola®, São Paulo, SP, Brasil); Altura: Estadiômetro. (Modelo E120P, Tonelli, Sideropólis, SC, Brasil); Envergadura: Fita métrica (Fibra de vidro, com extensão de 200 cm). Avaliação de obesidade visceral: Fita métrica: Relação cintura- quadril com uma fita; Cirtometria torácica: Fita métrica : Medidas na região axilar e na região do terço distal do esterno (região xifoide). Dedo medio 4

5 3 MÉTODOS Ecocardiograma
Exame ecocardiográfico: Últimos seis meses, realizados neste serviço; Exames: Realizados e laudados pelo médico responsável; Graduação: Valores de referência existentes neste setor. 5

6 3 MÉTODOS Radiograma de coluna
Radiografias de coluna: Foram realizadas nas posições perfil, PA panorâmicas, incluindo de T1 ao sacro. Mensuração da angulação da curva escoliótica: Método de Cobb. Adam CJ et al. Spine ;30(14):

7 3 MÉTODOS Radiograma de Tórax e esterno
Radiografia de tórax: Incidências PA e perfil, laudadas pelo médico da Disciplina de Diagnóstico por Imagens da UNIFESP/EPM. Caixa torácica anterior: Radiografia de perfil do esterno: - Ausência de deformidade torácica - Pectus carinatum - Pectus excavatum Adam CJ et al. Spine ;30(14): Haje AS. Rev Bras Ortop.1995;30(1):75-79. 7

8 3 MÉTODOS Eletrocardiografia dinâmica
Sistema Holter (Modelo XR300; Datrix, Escondido, CA, USA). Registro em dois canais 5 derivações Protocolo: 15 minutos antes do teste para calibração e ajuste análise- 5 minutos antes e após a espirometria. Registros avaliados com a utilização do programa de analise de ECG. (Cardiology 4300, Cardios Sistemas, São Paulo, SP, Brasil) Interpretados de Modo Cego-Cardiologista. (SM vs Grupo Controle)

9 Teste de Função Pulmonar
3 MÉTODOS Teste de Função Pulmonar Espirometria: De acordo com os critérios sugeridos pela SBPT e ATS; 3 manobras aceitáveis e 2 reprodutíveis; Equipamento: Espirômetro eletrônico de fluxo por turbina. (Modelo microQuark (Cosmed, Pavona di Albano, Roma, Itália) Técnica: Sistema fechado; Calibração antes dos testes; Variáveis: CVF, VEF1 e VEF1/CVF%; Valores previstos: Knudson et al. Inicio satisfacao da expiracao:Esforço Maximo no inicio da prova;valor retroextrapolado menor que 150% CVF, expiração sem hesitação, PF 10% ou a maior Duracao: 6 s com plato final de 1s;ausencia de tosse no 1 seg, vazamento Reprodituvies: diferenca de 150ml a na cvf e vef1. Calibracao: seringa de 3 litros. Se não conseguir criterios reprodutiveis após 8 tentativas, pegar os 3 maiores testes SBPT. J Bras Pneumol ;28(3):1-82. ATS. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152(3): Knudson et al. Am Rev Respir Dis. 1983;127(6): 9

10 3 MÉTODOS Grupo Controle
29 indivíduos; Submetidos à avaliação pelos critérios de “Ghent”, para descartar o possível diagnóstico clínico de SM; Recrutado por meio de cartazes em uma escola do ensino médio e universidades; Pareados por sexo, altura, idade e peso: Tabela randômica; Pacientes foram submetidos ao mesmo protocolo de avaliação dos pacientes com SM.

11 PROTOCOLO DE AVALIAÇÃO
Fluxograma do estudo 75 pacientes SM EXCLUÍDOS: 5 -Sem ecocardiograma nos últimos 6 meses; 9 - Idade < 10 anos; 15 - Dilatação grave da raiz aórtica. INCLUÍDOS: 46 pacientes 29 controles PROTOCOLO DE AVALIAÇÃO 1o- Avaliação clínica e entrevista; 2o- Exame físico; 3o- Avaliação antropométrica; 4o- Avaliação dos exames complementares; 5o-Instalação da monitorização eletrocardiográfica- Holter; 6o- Espirometria; 7o- Retirada da monitorização eletrocardiográfica- Holter.

12 4 RESULTADOS

13 Síndrome de Marfan e Grupo Controle submetidos à espirometria
Tabela 1 - Características demográficas e antropométricas dos pacientes com Síndrome de Marfan e Grupo Controle submetidos à espirometria Características Média DP Valor de p SM (n=46) Controle (n=29) Todos Sujeitos Idade (anos) 20 8 19 5,35 0,81 Peso (Kg) 62,84 18,11 62,62 10,25 0,95 Altura (m) 1,76 0,12 1,75 0,09 0,78 IMC (Kg/m2) 20,1 5,03 20,31 2,69 0,83 Envergadura (m) 1,84 0,15 1,79 0,1 0,14 RC/Q (cm) 0,11 0,79 0,06 0,35 SM (n=25) Controle (n=17) Subgrupo 13,44 2,41 15,76 1,25 0,05 ≤ 18 anos 52,12 12,07 58,41 7,34 1,73 1,74 0,68 17,16 2,86 19,13 2,05 1,8 0,16 1,78 0,73 0,04 0,71 No (%) Gênero Masculino 17 37,0 14 48,3 0,33 Feminino 29 63,0 15 51,7 Etnia Caucasiano 36 78,3 25 86,2 Afro-descendente 9 19,6 3 12,0 0,55 Asiático 1 2,2 33,3 `fatores relevantes na spiro- sexo, estatura,raca,idade,fatores tecnicos, peso e outros Legenda: SM=Síndrome de Marfan; IMC= Índice de massa corpórea e RC/Q= Relação cintura/ quadril. Dados paramétricos contínuos representados em Média ± Desvio padrão; Teste t não pareado para homogeneidade da amostra p≤0,20. Dados categóricos representados em Número (No) de pacientes (% do total), frequência em 46 pacientes com SM, e frequência em 29 indivíduos do grupo controle. Variáveis categóricas com teste de qui -quadrado. 13

14 Características Clínicas
Tabela 2 - Características clínicas dos pacientes com Síndrome de Marfan SM (n=46) Características Clínicas No % História Familiar de SM 30 65,2 Fatores de Risco Tabagismo 7 15,2 Hipertensão Arterial 1 2,2 Doença Pulmonar Prévia Pneumotórax 0,0 Pneumonia 11 23,9 Fibrose Asma Escala de Dispneia Grau 0 3 6,5 Grau 1 24 52,2 Grau 2 2 4,3 Grau 3 Grau 4 Procedimento Cirúrgico Prévio Aneurisma de Aorta Ortopédica de Coluna Ortopédica de Ombro Ortopédica de Tornozelo Medicações em uso β-bloqueador 29 63,0 Broncodilatador Anticoagulante Inibidor da ECA Alteração de Caixa-torácica Sem alterações 9 19,6 Escolise Pectus 8 17,4 Escoliose+Pectus Legenda: SM= Síndrome de Marfan; ECA= Enzima conversora da angiotensina. Dados categóricos representados em Número (No) de pacientes (% do total), frequência de 46 pacientes com SM.

15 5 DISCUSSÃO No presente estudo - Pneumonia prévia= 23%,
Wood et al., Avaliaram 100 radiografias de tórax 11-Pneumotórax , 8- Pneumonia , 5- Enfisema ,4-Fibrose e 2-Aspergiloma e bronquiectasia Fuleihan et al., Série de casos- Não identificaram alterações pulmonares nas radiografias. Turner et al, Sugerem que a presença de enfisema pode facilitar a ocorrência de pneumotórax. Wood JR et al. Thorax. 1984;39(10): Turner JA, Stanley NN. Thorax.1976;31(6):771-5. Fuleihan FJ et al. Bull Johns Hopkins Hosp. 1963;113:320-9. 15

16 Comportamento eletrocardiográfico
4 Resultados Tabela 3 - Comparação do comportamento eletrocardiográfico, durante a espirometria, monitorado por eletrocardiografia (Holter) no grupo SM vs Controle (Grupo A) e no grupo SM Com β-bloqueador vs Sem β-bloqueador (Grupo B)a Comportamento eletrocardiográfico Grupo A Grupo B SM (n=33) Controle (n=18) p Com β-bloqueador (n=23) Sem β-bloqueador (n=10) Classificação descritiva No (%) Taquicardia Sinusal 2 6,06 3 16,67 1 4,35 10 Bradicardia Sinusal 5 15,15 5,56 21,74 Arritmia supraventricular 12 36,36 11,11 0,12 8 34,78 30 0,51 Arritmia ventricular isolada 8,70 Mudança no segmento ST e onda T 0,00 Total de Pacientes sem arritmia 55,56 7 30,43 6 60 Total de Pacientes com arritmia 21 63,64 44,44 0,18 16 69,57 4 40 0,11 Legenda: SM= Síndrome de Marfan e β-Bloq= β- bloqueador. aDados categóricos representados em No, número de paciente (% do total). Variáveis categóricas com teste de qui- quadrado. p≤0,05.

17 5 DISCUSSÃO 45 SM vs 45 GC . SM maior número de arritmias supraventriculares e ventriculares Alterações no miocárdio: Relacionadas às alterações na rede de fibrilina gerando alteração no potencial de condução elétrico do tecido cardíaco. (Savolainen et al., J Intern Med. 1997;241(3): ) Montenegro et al., pacientes com DPOC Evidenciaram arritmias durante a espirometria, sendo relacionadas pela hipoxemia e alteração do débito cardíaco. Sem alterações clinicas importantes.( Chest. 1978; 73(2): ) Espirometria é um teste seguro para a população, incluindo os pacientes com doença cardíaca ou pulmonar. (Chest. 1993;103: ) Pode tendenciar o aparecimento de arritmias simples e rápidas, sendo portanto um exame seguro. (Prim Care Respir J ;18(3):185-88) Filds= n 42 Cardiaca e Pulmonar Doenca cardiaca, pulmonar ,sem doenca cardiaca e pulmonar Montenegro=150 pacientes 150- DPOC Araujo= 730 Subjects were referred to our centre for clinical diagnosis and/or exercise testing and were further classified into three groups: (a) asymptomatic as regards the cardiovascular system (n=235); (b) known coronary artery disease (n=212); or (c) the presence of other relevant diseases (n=288) including arterial hypertension, cardiomyopathies, a history of palpitations or syncope, thyroid disease, valvular diseases and chronic obstructive pulmonary diseases. None were professional athletes. A further classification divided the subjects into those with mild or moderate pulmonary disease (n=44) and those without pulmonary disease (n=691). All subjects read and signed a specific informed consent form before undertaking the procedures. 17

18 5 DISCUSSÃO No presente estudo: SM com β-bloqueador e sem β-bloqueador
Maior frequência de arritmias no primeiro grupo (69%) Yetman et al., 70 pacientes com diagnóstico de SM; Vigência de terapêutica medicamentosa; 21% dos pacientes com arritmias ventriculares; Atribuídas ao aumento do ventrículo esquerdo, prolapso da valva mitral e anormalidades de repolarização. J Am Coll Cardiol. 2003;41(2):

19 Parâmetros Cardiovasculares
Tabela 4 - Comparação dos parâmetros cardiovasculares durante a espirometria no grupo SM vs Controle (grupo A) e no grupo SM Com β-Bloqueador vs Sem β-Bloqueador (grupo B) Parâmetros Cardiovasculares Grupo A Grupo B SM (n=33) Controle (n=18) Com β-bloqueador(n=23) Sem β-bloqueador(n=10) Média DP FC min (bpm) 55 8 65 ** 53 7 60 * FC média (bpm) 69 11 85 14 67 74 10 FC máxima (bpm) 96 17 113 91 106 12 PAS (mmHg) 108 112 13 107 109 PAD (mmHg) 73 75 72 SpO2 (%) 97 1 Legenda: SM= Síndrome de Marfan e β-Bloq= β- bloqueador; FC= Frequência cardíaca; PAS= Pressão arterial sistólica, PAD= Pressão arterial diastólica e SpO2= Saturação periférica de oxigênio. Dados paramétricos contínuos representados em Média ± Desvio padrão; Teste t não pareado.* p≤0,05; ** p≤0,01. 19

20 5 DISCUSSÃO Nossos dados
Redução das freqüências cardíacas mínima, média e máxima, durante a manobra, quando comparada com o GC; O β- bloqueador apresentou um efeito negativo para o inotropismo e cronotropismo cardíaco. Resposta protetora no sistema cardiovascular durante a manobra espirométrica. Frydman M.Isr Med Assoc J. 2008;10(3):175-8.

21 *Características Ecocardiográficas †
Tabela 5- Principais características ecocardiográficas dos pacientes com SM *Características Ecocardiográficas † (n=46) Média DP CV (%) Diâmetro de Aorta (mm) 34,61 5,98 17,28 Diâmetro de Átrio Esquerdo (mm) 29,59 4,79 16,19 Diâmetro Diastólico de VE (mm) 47,05 6,89 14,65 Fração de Ejeção (%) 0,66 0,05 7,90 Mínimo Leve Moderado Grave No (%) Dilatação de AE - 2 4,35 Dilatação de VE 7 15,22 Prolapso Valva Mitral 20 43,48 Refluxo da Valva Mitral 6 13,04 3 6,52 Refluxo da Valva Tricúspide Refluxo da Valva Aórtica 4 8,70 1 2,17 Refluxo da Valva Pulmonar Ectasia de Aorta ascendente 16 34,78 Dilatação Ao Abdominal Ecocardiograma Normal Legenda: SM= Síndrome de Marfan; AE= Átrio esquerdo; VE= ventrículo esquerdo; Ao=Aorta. Dados paramétricos contínuos representados em média ± Desvio padrão; Dados categóricos representados em No, número de pacientes (% do total). † Alguns pacientes apresentaram mais do que uma alteração ecocardiográfica.

22 5 DISCUSSÃO Prolapso da Valva Mitral= Prevalência de 43%
50 a 80% dos pacientes com SM x População geral 12% a 13%. Ectasia aórtica= Freqüência de 45%. Incidência de 60-80%; Envolvimento do tecido conjuntivo. Keane MG, Pyeritz RE. Circulation. 2008;117(21): Taub CC,et al. Echocardiography. 2009;26(4) Beroukhim RS et al. Pediatr Cardiol. 2006;27:755–758.

23 Subgrupos de pacientes com Síndrome de Marfan
Tabela 6- Comparação das características da Função Pulmonar nos grupos: Controle, SM e Subgrupos de pacientes com Síndrome de Marfan Legenda: CVF= Capacidade vital forçada, VEF1= Volume expiratório forçado no primeiro segundo e VEF1/CVF= Relação do volume expiratório forçado no primeiro segundo pela capacidade vital forçada. Dados categóricos representados em Número (No) de pacientes (% do total). Dados paramétricos contínuos representados em Média ± Desvio padrão; Teste t não pareado. p≤0,05. * SM vs Grupo controle; ** Valores observados de SM vs valores previstos *** Subgrupos de SM vs Grupo controle.

24 5 DISCUSSÃO No presente estudo: CVF e VEF1 : SM reduzidos comparados com o GC e com os previstos. Streeten et al., FP de 79 pacientes Redução da CVF e a CPT quando comparadas com o controle. (Chest. 1987;91(3):408-12) Fuleihan et al., FP de 7 pacientes 3 apresentaram valores inferiores aos previstos (Bull Johns Hopkins Hosp. 1963;113:320-9) Giske et al., FP de 17 pacientes Redução na CVF e na relação VEF1 /CVF quando comparado ao previsto (J Rehabil Med. 2003;35(5):221-8) Justificativas Alteração de caixa torácica anterior e coluna vertebral; Ausência de adequado valor previsto baseado no real comprimento torácico; Provável alteração estrutural do parênquima pulmonar.

25 Subgrupos de pacientes com Síndrome de Marfan
Tabela 6- Comparação das características da Função Pulmonar nos grupos: Controle, SM e Subgrupos de pacientes com Síndrome de Marfan Legenda: CVF= Capacidade vital forçada, VEF1= Volume expiratório forçado no primeiro segundo e VEF1/CVF= Relação do volume expiratório forçado no primeiro segundo pela capacidade vital forçada. Dados categóricos representados em Número (No) de pacientes (% do total). Dados paramétricos contínuos representados em Média ± Desvio padrão; Teste t não pareado. p≤0,05. * SM vs Grupo controle; ** Valores observados de SM vs valores previstos *** Subgrupos de SM vs Grupo controle.

26 5 DISCUSSÃO Possível disfunção pulmonar prévia;
Subgrupo: SEM ALTERAÇÕES DE CAIXA TORÁCICA apresentou um padrão ventilatório inferior do que o GC. Possível disfunção pulmonar prévia; Chisholm et al., J Lab Clin Med. 1968;71(1):25–8) Analise da altura a partir da posição ortostática pode superestimar os valores previstos; Fuleihan et al., Bull Johns Hopkins Hosp. 1963;113:320-9. Envolvimento do parênquima pulmonar; Giske et al., J Rehabil Med. 2003;35(5):221-8)

27 5 DISCUSSÃO Subgrupo pectus e escoliose
Reduções significativas na função ventilatória dos pacientes em relação ao grupo controle e ao previsto. Streeten et al., Chest. 1987;91(3):408-12 A presença de pectus e escoliose demonstraram redução na função pulmonar independente da medida da altura para os valores previstos. A associação das duas alterações esqueléticas contribuir para redução da função pulmonar Comprometimento da anatomia e a mecânica da caixa torácica. Bergofsky EH.,Am Rev Respir Dis. 1979;119(4):643-69 . 27

28 Comportamento Cardiovascular
Tabela 7 – Correlação da história clínica, comportamento cardiovascular e a função pulmonar dos pacientes com SM História Clínica Comportamento Cardiovascular Função Pulmonar FE (%) IMVE (g/m2) Vol/massa (mL/g) Ao (mm) CVF (%) VEF1 (%) VEF1/ CVF (%) Rel. enverg/altura (m) -0,5 0,44 a,b -0,10 0,42 0,24 0,16 Rel. cirt axilar/xifoide (cm) 0,11 -0,3 -0,06 -0,31 0,22 0,3 0,53 Ângulo de Cobb (O) 0,14 -0,15 -0,02 -0,20 0,00 -0,04 Legenda: SM= Síndrome de Marfan; Rel=Relação; FE= Fração de ejeção; IMVE= Índice de massa do ventrículo esquerdo; Vol/Massa= Relação do volume/ massa do ventrículo esquerdo; Ao= Diâmetro da Aorta; CVF= Capacidade vital forçada, VEF1= Volume expiratório forçado no primeiro segundo e VEF1/CVF= Relação do volume expiratório forçado no primeiro segundo pela capacidade vital forçada. a Correlação linear de Person para associação da história clinica, comportamento cardiovascular e a função pulmonar, onde se admitiu para valores de concordância: > 0,75 excelente, < 0,40 pobre e entre 0,40 e 0,75, moderada. b p ≤ 0,05 .

29 5 DISCUSSÃO Associação da relação envergadura/altura x Índice de massa do ventrículo esquerdo(IMVE) = Variável clínica para o diagnóstico da síndrome. Valores da massa do ventrículo esquerdo/ superfície corporal Altura x Peso- Elevada estatura = aumento do IMVE. Associação da relação envergadura/altura x Diâmetro da Ao Variável clínica para o diagnóstico da síndrome Dilatação da Ao uma característica relevante na SM Associação da relação Cirtometria axilar/cirt. xifoide x VEF1/CVF Alteração de caixa torácica Associação com a alteração da função pulmonar Prevalencia de pectus carinatum redução da relação, promovendo redução na função pulmonar Prevalencia de pectus Carinatum- relacao reduzida, com menor funcao peulmonar Paepe A et al. Am J Med Genet. 1996;62(4): Levy D et al. Ann Intern Med.1988;108(1):7-13. Pearson GD.Circulation. 2008;118(7) 29

30 LIMITAÇÕES Avaliação da função pulmonar realizada somente pela espirometria; Ausência de utilização de broncodilatador; Deficiente analise da medida da altura a partir da posição sentada; Ausência de um subgrupo somente de pacientes com escoliose; População mais jovem pode ter limitado a frequência de sinais mais severos da SM.

31 6 CONCLUSÕES As variáveis espirométricas demonstraram redução na SM quando comparadas com indivíduos saudáveis. A ausência de deformidade torácica e a presença de pectus associado à escoliose evidenciaram redução da função ventilatória. Alguns aspectos da história clínica, comportamento cardiovascular e função pulmonar dos pacientes com a SM apresentam associações de acordo com o fenótipo da doença. As alterações eletrocardiográficas foram mínimas, sugerindo ser a espirometria um teste funcional respiratório seguro para essa população.