Orientação científica: Dr. José marcelo farfel

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1 Orientação científica: Dr. José marcelo farfel
Isabella f. Gatttás vernaglia Editorial: Dra. Lilian Morillo Shafirovitz Orientação científica: Dr. José marcelo farfel Momento científico Reunião serviço de geriatria- HCFMUSP

2 Alfa-tocoferol (vitamina E): vitamina e antioxidante lipossolúvel
INTRODUÇÃO Alfa-tocoferol (vitamina E): vitamina e antioxidante lipossolúvel DA moderadamente avançada Eficaz em retardar a progressão clínica Comprometimento cognitivo leve Não mostrou benefício na redução da taxa de conversão para o DA Não foi estudado em doentes com DA leve a moderada 2000 UI/d Sano M., et al. N Engl J Med, 1997 2000 UI/d Petersen RC, et al. N Engl J Med, 2005

3 antagonista NMDA, de afinidade moderada
INTRODUÇÃO Memantina: antagonista NMDA, de afinidade moderada DA moderadamente avançada 2 ECR demonstrou ser eficaz DA leve a moderada 3 ECR (revisados em metanálise) Não houve diferenças DA leve: pequenas melhorias cognitivas, mas não funcionais DA moderada,: Não avaliaram a eficácia a longo prazo (apenas 6m) Reisberg B., et al., N Engl J Med, 2003 Tariot PN, et al., JAMA 2004 Peskind ER, et al, Am J Geriatr Psychiatry, 2006 Porsteinsson AP., et al., Curr Alzheimer Res, 2008 Bakchine S., Loft H., J Alzheimers Dis , 2008 Schneider LS., et al., Arch Neurol., 2011

4 TEAM-AD VA COOPERATIVE RANDOMIZED TRIAL
OBJETIVO TEAM-AD VA COOPERATIVE RANDOMIZED TRIAL Avaliou a eficácia e a segurança da vitamina E, memantina, e o tratamento combinado no declínio funcional de paciente com DA leve a moderada já em uso de anticolinesterásico

5 METODOLOGIA The Department of Veterans Affairs (VA)
Participantes: Veteranos de guerra com diagnóstico de DA provável ou possível Grau leve a moderado Escore total do MEEM entre 12-26 Recrutados de 14 centros entre 08/2007 e 03/2012 The Department of Veterans Affairs (VA) Ensaio clínio randomizado: duplo-cego, controlado por placebo, de grupos paralelos Duração do tratamento: 6 meses a 4 anos

6 METODOLOGIA Os participantes elegíveis foram randomizados de forma centralizada pelo coordenação em 1 dos 4 grupos de tratamento Foram estratificados por delineamento de blocos ao acaso Pacientes, cuidadores e pesquisadores locais eram cegos para o tratamento Pacientes foram aleatoriamente designados para receber 1 de 4 grupos de tratamento

7 METODOLOGIA Coeficiente de distribuição 1:1:1:1 Vit E 2000UI/d + placebo de Memantina Memantina 20mg/d + placeboVit E Vit E 2000UI/d + memantine 20mg/d Placebo de memantina +placebo deVit E Vit E: dose oral 1000 IU 2x/dia- (vitamina E- “sintética”)- formulado em cápsulas Memantina: titulada por quatro semanas até uma dose de 10 mg 2x/dia Clcreat<30 mL/min: Redução na dose da memantine para 5mg 2x/dia Outros ajustes foram permitidos com base na tolerabilidade do participante

8 METODOLOGIA DESFECHO PRIMÁRIO: Alzheimer’s Disease Cooperative Study/Activities of Daily Living (ADCS-ADL) Projetado para avaliar habilidades funcionais para atividades da vida diária em pacientes de Alzheimer em diferentes estágios de gravidade As faixas de pontuação total são de 0 a 78 com notas mais baixas, indicando pior função Não há um consenso sobre um diferença mínima clinicamente importante para o escore da ADCS-ADL Inventory Alguns médicos, pacientes ou cuidadores consideraria uma diferença de 2 pontos significativa pois potencialmente representa, por exemplo, uma perda da capacidade de se vestir ou tomar banho Galasko D., Bennett D., Sano M., et al. Alzheimer Dis Assoc Disord., 1997

9 Inventário ADCS-ADL É sensível a vários níveis de funcionalidade em DA
Pertinência clínica e pode ser mais significativa do que um desfecho de cognição A incapacidade do paciente para realizar AVD pode ser mais evidente para um cuidador do que a perda cognitiva É baseada na pontuação de questões específicas para um informante e tem demonstrado excelente confiabilidade entre examinadores Pode ser utilizado em uma entrevista por telefone com o cuidador Oremus M., et al., J Geriatr Psychiatry Neurol., 2000

10 METODOLOGIA Desfechos secundários:
MEEM: função cognitiva e a gravidade da demência Alzheimer Disease Assessment Scale– Cognitive Subscale (ADAS-cog) avaliar a memória, linguagem e praxias Inventário Neuropsiquiátrico (NPI) avaliação da gravidade e frequência dos problemas psicológicos e comportamentais Caregiver Activity Survey (CAS) Avalia o tempo gasto por cuidadores para ajudar pacientes com Alzheimer em 6 grandes áreas de atividades diárias Escala de Dependência Avaliados 6 níveis de dependência funcional

11 METODOLOGIA Foram registrados todos os eventos adversos (EAs) e eventos adversos graves (EAG) Cuidadores e pacientes foram questionados sobre experiências adversas em cada contato e, especificamente, para quedas, síncope e IC Avaliações anuais incluiam: Exame fisico Revisão de medicações Coleta de sangue (concentrações séricas memantina e Vit E) Reavaliações a cada 6 meses

12 ANÁLISE ESTATÍSTICA Amostra inicial: 840 participantes (com uma média de 2,5 anos de seguimento) poder de 90%; detectar uma diferença de 4 pontos no Inventário ADCS-ADL no Base em estudos anteriores de vitamina E e memantina em populações com DA mais grave Estimada como uma redução de aproximadamente 20% na taxa de declínio funcional anual Amostra insuficiente: Aumento do período de recrutamento para 4,5anos Acompanhamento médio de 3 anos (0,5 a 4,0 anos) O efeito do tratamento sobre o desfecho primário foi analisada por um modelo longitudinal efeitos mistos P<0,05

13 AMOSTRA

14 AMOSTRA

15

16 99,8% em uso de anticolinesterásico

17 RESULTADOS DESFECHO PRIMÁRIO
TEMPO MÉDIO DE SEGUIMENTO: 2,27 ANOS Os participantes que receberam Vitamina E, em relação ao grupo placebo: tiveram declínio significativamente mais lento O declínio médio na ADCS-de 3,15 unidades a menos (IC95%, 0,92- 5,39; P = 0,03) do que o declínio no grupo placebo

18 RESULTADOS DESFECHO PRIMÁRIO
A taxa anual de declínio em AVD foi reduzido em 19% com a Vitamina E (-6,08) em comparação com placebo (-7,47) O efeito médio de tratamento se traduz em um atraso clinicamente significativo de 6,2 meses, na progressão da doença no grupo Vitamina E (IC 95%, 5,4-7,4) Os grupos a memantina e Vit E + memantina mostram tendência a benefício em relação ao declínio funcional, mas não foi significativo Houve um maior efeito terapêutico no grupo mais grave; no entanto, não foi significativa (P = 0,38)

19 DESFECHOS SECUNDÁRIOS
Única comparação com diferença significativa foi da Vitamina E vs memantina na CAS (P = 0,03) 2,17 horas por dia a menos (95% CI, 0,63- 3,71) no grupo da Vit E (7,3-10,6) em comparação com o grupo de memantina (6,7-12,2) Outras comparações não foram estatisticamente significante após o ajuste para múltiplas comparações

20 SEGURANÇA Não houve diferenças significativas entre os grupos de tratamento sobre o total de eventos adversos, incluindo: IC quedas síncope eventos hemorrágicos Não houve diferença significativa nas taxas de mortalidade dos diferentes grupos

21 DISCUSSÃO O presente estudo é um dos maiores e mais longos estudos de tratamento em pacientes com DA leve a moderada É o primeiro ensaio clínico em grande escala para avaliar não só a eficácia da Vitamina E em pacientes com DA leve a moderada, mas também o tratamento combibado com memantina Fornece informações sobre segurança da vitamina E (que resultaram em diminuição da prescrição) As frequências alélicas e genotípicas eram comparáveis com outras coortes Os resultados são consistentes com os resultados anteriores, que mostraram um atraso na progressão clínica de aproximadamente 7 meses de DA moderadamente avançada em pacientes que tomaram 2000 UI / d de Vitamina E, durante um período de 2 anos

22 DISCUSSÃO Declínio funcional é cada vez mais reconhecido como um importante determinante tanto de qualidade de vida do paciente como de custo social e econômico A perda da capacidade de realizar AVD está associada ao aumento da sobrecarga do cuidador e institucionalização Esses benefícios de melhora funcional e diminuição da sobrecarga do cuidador são custo-efetivos (Vitamina E apresenta baixo custo)

23 DISCUSSÃO A falta de eficácia da memantina no presente estudo é consistente com os resultados negativos relatados em estudos anteriores de pacientes com DA leve Os resultados reforçam as diretrizes atuais de tratamento que restringem o uso de memantina a pacientes com DA moderada a avançada A ausência de problemas de segurança relacionados com memantina no presente estudo está de acordo com os achados em estudos previamente reportados

24 DISCUSSÃO Quando comparado com o placebo, só o grupo da Vitamina E mostrou benefício significativo A combinação de Vitamina E e memantina teve menos efeito do que a Vitamina E sozinha ou memantina sozinha Embora seja possível que a memantina pode ter interferido com a eficácia da Vitamina E, é difícil postular um mecanismo plausível Até o momento nenhum estudo examinou se a memantina interfere com os efeitos anti-oxidantes da Vitamina E

25 DISCUSSÃO Não foi encontrada significativo aumento na mortalidade com vitamina E- Meta-análise de vitamina E de 2005, que mostrou que altas doses de vitamina E (≥ 400 UI / d) pode aumentar o risco de todas as causas de mortalidade A taxa de mortalidade anual foi de 7,3% no grupo da Vitamina E vs 9,4% para o grupo do placebo Foi observada uma redução na taxa de risco de mortalidade de 13% (IC de 95%, -33% e 13%) no grupo Vitamina E vs placebo de 22% (IC de 95%, -45% e 10%) nos dois grupos de Vitamina E vs os dois grupos de placebo da Vitamina E A metanálise incluiu um estudo de Alzheimer, e nesse estudo, a taxa de mortalidade por todas as causas também foi reduzida nos grupo de vitamina E comparado com os outros grupos de tratamento

26 LIMITAÇÕES Perdas foram maiores do que inicialmente previstas, embora foram quase equivalente em todos os grupos de tratamento. Redução do poder do estudo o que possivelmente contribuiu para alguns dos valores de P ajustados não serem significativas para os resultados secundários Uma segunda limitação é a pequena porcentagem de mulheres no estudo com base nos resultados de estudos anteriores, não há nenhuma evidência de que a eficácia de Vitamina E ou de memantina difere entre homens e mulheres

27 CONCLUSÃO Uma dosagem de 2000 UI/d de Vitamina E foi eficaz em retardar o declínio funcional do DA leve a moderada como também foi eficaz na redução do tempo do cuidador Nem memantina nem a combinação de Vitamina E e memantina mostrou benefício clínico em pacientes com DA leve a moderada Estes resultados sugerem que a Vitamina E é benéfica em DA leve a moderada por diminuir declínio funcional e diminuir sobrecarga do cuidador.

28 EDITORIAL 1) Este artigo mostrou que quando comparado a placebo, UI/d de Vitamina E retardou significativamente a taxa de declínio funcional em pacientes com DA leve a moderada que já tomavam um iAChE. É plausível o uso da Vitamina E ter mostrado um benefício em funcinalidade, sem ter o mesmo efeito ter sido visto nos defechos que avaliavam cognição diretamente (MEEN e ADAS-cog)? 2) Os resultados mostram um atraso na taxa anual de progressão clínica no grupo da Vitamina E de 19% ou cerca de 6,2 meses, sendo esse um efeito de tratamento significativo e comparável a ensaios clínicos positivos com iAChEI em Alzheimer. Além disso, não demonstrou aumento de mortalidade ou efeitos adversos associados. Este achados justificam o uso na prática clínica da Vitamina E nesses pacientes? Qual a validade externa desses achados? 3) Em relação a sobrecarga do cuidador, o uso da Vitamina E demonstrou uma diferença de 2,17horas/dia a menos quando comparado a Memantina, porém esse benefício não foi demonstrado quando comparado a placedo ou ao tratamento combinado. Este dado indica um real benefício da Vitamina E ou demonstra um malefício do uso da Memantina nesses pacientes? Estes achados reforçam a contraindicação dos guidelines atuais contra o uso da Memantina em pacientes com DA leve a moderada?

29 OBRIGADA!