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Princípios de ação dos fármacos
Receptores e transdução
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Farmacodinâmica Farmacocinética Administração absorção Fármaco na
oral s.c. i.m. i.v. absorção Fármaco na circulação sistêmica distribuição Farmacocinética biotransformação excreção Fármaco no sítio de ação Farmacodinâmica Efeito farmacológico Resposta clínica
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Farmacodinâmica
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Mecanismo de ação
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Histórico - John Langley (1878) - “substância receptiva”
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- Paul Ehrlich (1905) – receptor
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Receptores
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- Sítio de ligação da adrenalina + Asp Ser Ser Phe HO C C NH4 HO OH
188 OOC Asp 106 Ser 192 OH OH Phe 163 OH
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- Asp Ser + Ser Phe Ligação de hidrogênio Ligação iônica O OOC HO C N
Van der Waals OH Phe
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– capacidade de “encaixe” ao sítio do receptor
Afinidade – capacidade de “encaixe” ao sítio do receptor
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Cinética da interação fármaco-receptor
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Cinética da interação ligante - receptor
k1 L + R LR k2
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Isoterma de Langmuir Receptores ocupados Conc. fármaco
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Efeito é proporcional ao número de receptores ocupados
Teoria da ocupação – Clark (1933) % Receptores ocupados %Efeito 100 100 Conc. Conc. Efeito é proporcional ao número de receptores ocupados
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L + R LR estímulo efeito Atividade intrínseca
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- Ariëns (1954) - atividade intrínseca
- Stephenson (1956) - eficácia
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Atividade intrínseca capacidade do fármaco produzir alteração
conformacional no receptor
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alteração conformacional
estímulo Alterações intracelulares Efeito farmacológico
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Classificação dos fármacos
Agonistas plenos - AI = 1 Agonistas parciais - 0 < AI < 1 Antagonistas - AI = 0
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“Modelo dos dois estados”
Changeux & Karlin (1967) “Modelo dos dois estados”
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Modelo dos dois estados
Ri Ra F.Ri F.Ra
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AGONISTA (A) Ri Ra A A.Ra A.Ri
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AGONISTA PARCIAL (AP) Ri Ra AP AP AP.Ra AP.Ri
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ANTAGONISTA (T) Ri Ra T T T.Ri T.Ra
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AGONISTA INVERSO (I) Ri Ra I I I.Ri I.Ra
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Tipos de receptores
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1 - receptor intracelular 2 - receptor com atividade tirosina quinase
3 4 Efetor Proteína G A B Y Y P 1 - receptor intracelular 2 - receptor com atividade tirosina quinase 3 - canal iônico 4 - receptor ligado à proteína G
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Transdução
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Receptores intra-celulares (citoplasmáticos)
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Membrana citoplasmática
Receptor de esteróide Membrana citoplasmática hsp90 Sítio de interação com DNA hsp90 transcrição gênica
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Canais iônicos
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Receptor nicotínico
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Receptor GABAérgico Canal de cloreto
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Canal iônico - Receptor GABAérgico
Cl- Cl- Cl- Cl- GABA Cl- Extra-celular Intra-celular GABA Cl-
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Tirosina Quinase Y P Y Y S P ATP ADP
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Receptores ligados a segundos mensageiros
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Fatores de transcrição
Proteína G efetor proteínas transportadoras Segundos mensageiros enzimas Proteínas quinases Fatores de transcrição canais iônicos receptores
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Proteína G - adenilil ciclase
transportadora Canal iônico G AC ATP AMPc PKA enzimas CREB-P DNA
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Proteína G - Fosfolipase C
PLC PIP2 DAG IP3 Ca2+ PKC Fosforilação CaM-E*
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Regulação dos receptores
Síntese/degradação Fosforilação Localização na célula (internalização) Acoplamento com efetores
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Regulação dos receptores
Dessensibilização Supersensibilidade
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EFEITOS DESEJÁVEL INDESEJÁVEL TERAPÊUTICO COLATERAL ADVERSO OU TÓXICO
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receptor efetor efeito X X Y X Y Terapêutico Adverso 1. F + R FR
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EFEITOS 80 Efeitos adversos severos: alcalose respiratória,
acidose metabólica, insuficiência renal e respiratória, colapso cardiovascular 60 Conc. Plasmática de salicilato (mg/dl) 40 Faixa terapêutica - febre reumática (efeitos adversos: náusea, vômito, hiperventilação) Faixa terapêutica - anti-inflamatório (efeitos adversos: vertigem, cefaléia, perda da audição) 20 Faixa terapêutica - analgésico, antipirético e anti-agregante (efeitos adversos: intolerância gástrica)
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