MENINGITES INTERNATO EM PEDIATRIA – 01/2014 Bárbara Vieira Carneiro

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1 MENINGITES INTERNATO EM PEDIATRIA – 01/2014 Bárbara Vieira Carneiro
UNIVERSIDADE CATÓLICA DE BRASÍLIA MENINGITES INTERNATO EM PEDIATRIA – 01/2014 Bárbara Vieira Carneiro Glenda Maria Gallerani Pacheco Brasília, 17 de junho de 2014

2 MENINGITES Inflamação das meninges que recobrem o cérebro;
Podem ser causas por: Bactérias É uma emergência infecciosa Vírus Fungo Mais comum em crianças imunodeprimidas, TB Não infecciosa Asséptica p. exemplo: Doenças autoimunes ou neoplasia maligna.

3 MENINGITE VIRAL 2/3 das infecções do SNC são virais; Causas: Enterovírus (Coxsackie, ecovírus, etc) Causam 75-90% dos casos Epstein-Barr, Adenovírus e Vírus da caxumba. A meningite por caxumba hoje é rara, devido a vacina tríplice viral. Geralmente a doença é muito menos severa que as meningites bacterianas e geram menos sequelas; Normalmente os sinais de Kernig e Brudzinski estão ausentes.

4 MENINGITE VIRAL OBS: Lembrar que no lactente, o diagnóstico diferencial com LCR claro é a meningite sifilítica e adulto jovem é a infecção pelo HIV.

5 MENINGOENCEFALITE HERPÉTICA
Meningoencefalite grave, cujo quadro clínico se assemelha a meningite bacteriana aguda; Associada a distúrbios de comportamento, sinais neurológicos focais e difusos; Causada pelo HSV-1; Na dúvida entre meningite bacteriana aguda e meningoencefalite herpética, tratar ambas empiricamente até definir a etiologia.

6 MENINGITE TUBERCULOSA
É uma dos formas mais graves de TB, com alto potencial de morbimortalidade; A vacina com BCG reduz o risco, mas não impede a doença; Quadro clínico: Geralmente subagudo. Dividido em 3 fases: 1. Sintomas inespecíficos (durante 2 a 3 semanas); 2. Cefaléia, febre e sinais meníngeos; O diagnóstico deve ser feito nessa fase; 3. Torpor, coma e crise convulsiva.

7 MENINGITE BACTERIANA Epidemiologia:
Cerca de 80% dos pacientes em meningite bacteriana tem menos de 18 anos (dados do MS/DATASUS); As crianças <5 anos respondiam pela maioria dos casos, porém muitos casos infantis tem sido evitados através da vacinação; Em países desenvolvidos, como os EUA, a meningite já passou a ser uma doença de adultos; Continua sendo uma infecção grave em crianças, com letalidade de 5-10%; Cerca de 10% dos sobreviventes ficam com sequelas neurológicas a longo prazo; A incidência é maior nos meses de inverno; Maior frequência de infeções respiratórias e aglomeração em ambientes fechados.

8 MENINGITE BACTERIANA Período Neonatal (até 28 dias de vida)
Streptococo do grupo B (S. agalactiae) E. Coli Listeria 1 mês até 20 anos Neisseria meningitidis (meningococo) S. Pneumoniae H. Influenzae > 20 anos N. meningitidis OBS: Segundo o Harrison, o peumococo é responsável por 50% dos casos de meningite quando consideradas todas as idades e o agente que determina quadro clínico de maior gravidade e deixam mais sequelas. Já no MS o agente mais comum é o meningococo e o pneumococo o segundo.

9 MENINGITE BACTERIANA Patogenia:
Geralmente a infeção é precedida pela colonização das VA superiores pelos germes patogênicos (Meningo e Pneumococo); Na criança é incomum a ocorrência de meningite por disseminação hematogênica ou extensão direta de focos infecciosos; O que é mais comum é pela reação imune do hospedeiro frente a infeção; Lise bacteriana estimula a produção de citocinas pelas células de defesa inflamação e aumento da permeabilidade capilar (altera a barreira HE) edema cerebral vasogênico. Extravasamento de proteínas e leucócitos exsudato bloqueia a reabsorção liquórica hidrocefalia e edema cerebral comprime vasos do espaço subaracnoide áreas isquêmicas no parênquima AVE, convulsões, HIC e coma.

10 MENINGITE BACTERIANA Quadro Clínico:
Pré-escolar (2 a 6 anos) até adulto: Quadro súbito de febre, cefaleia, rigidez de nuca (Tríade); Edema cerebral rebaixamento do nível de consciência; Aumento da PIC pupilas midriáticas e pouco reativas, papiledema, paralisia do VIº par, postura de descerebração, reflexo de Cushing. Náusea, vômitos e fotofobia; Irritação do córtex convulsão; SIADH; Resposta inflamatória sistêmica  Rash; Meningococcemia  paralisia do VIº par (estrabismo convergente, pela paralisia do nervo abducente que inerva o m. reto lateral). Reflexo de Cushing (bradicardia, hipertensão arterial, arritmia respiratória) SIADH (baixo sódio).

11 MENINGITE BACTERIANA Quadro Clínico:
Neonatos (até 28 dias) e lactentes (29 dias até 2 anos): Geralmente não apresentam sinais de irritação meníngea; Outros sinais e sintomas permitem a suspeita diagnóstica, como: febre, irritabilidade ou agitação, choro persistente e recusa alimentar, acompanhada ou não de vômitos, convulsões e abaulamento de fontanela; Ou seja, como o QC é inespecífico Deve ser feita a punção lombar, em casos de sepse, nessa faixa etária. DD: ITU.

12 MENINGITE BACTERIANA Meningite meningocócica:
Das 3 principais causas de meningite, essa tem riscos mais baixos de sequelas neurológicas; O problema é quando ocorre a sepse pelo meningococo (Meningococcemia) que tem um pior prognóstico; A septicemia é acompanhada por uma erupção cutânea purpúrica que pode começar em qualquer lugar do corpo e depois se disseminar; As lesões características não desaparecem a digitopressão, são irregulares em tamanho e forma e apresentam um centro necrótico.

13 MENINGOCOCCEMIA

14 MENINGOCOCCEMIA

15 Meningite Bacteriana Exame Físico: Petéquias e púrpuras;
Sinais de irritação meníngea: Kernig e de Brudzinski.

16 Meningite Bacteriana Sinal de Kernig:
Sinal de Kernig: fletir a coxa sobre o quadril e o joelho sobre a coxa. Quando o examinador tenta estender a perna o paciente sente dor.

17 MENINGITE BACTERIANA Sinal de Brudzinski:
Sinal de Brudzinski: Paciente em decúbito dorsal. Ocorre flexão involuntária da perna quando o examinador tenta fletir a cabeça.

18 DIAGNÓSTICO O diagnóstico clínico de meningite deve ser seguido por comprovação laboratorial; Análise do líquido cefalorraquidiano (LCR) obtido por punção lombar (PL); A PL deverá ser realizada imediatamente, exceto quando houverem contraindicações ou necessidade de exame prévio de neuroimagem; Nos casos em que a PL não puder ser realizada imediatamente, a coleta de hemoculturas e o início da antibioticoterapia empírica não devem ser postergados. 1. FARHAT, Calil Kairalla; CARVALHO, Luiza Helena Falleiros Rodrigues; SUCCI, Regina Célia de Menezes. Infectologia pediátrica. 3. ed. São Paulo, SP: Atheneu, 2008.

19 DIAGNÓSTICO Em alguns casos, a PL deve ser precedida por um exame de neuroimagem (TC ou RNM); Excluir a presença de massa oculta no parênquima cerebral (abscesso, edema disseminado), e evitar o risco de herniação decorrente do procedimento; Casos em que se faz necessário exame de neuroimagem pré PL: Pacientes imunocomprometidos; História de TCE recente; Alteração do nível de consciência; Papiledema na fundoscopia; Déficit neurológico focal. FARHAT, Calil Kairalla; CARVALHO, Luiza Helena Falleiros Rodrigues; SUCCI, Regina Célia de Menezes. Infectologia pediátrica. 3. ed. São Paulo, SP: Atheneu, 2008. FAUCI, Anthony S. Harrison medicina interna. 17. ed. Rio de Janeiro, RJ: McGraw-Hill do Brasil, 2009.

20 DIAGNÓSTICO Caso o exame não demonstre lesão expansiva cerebral, a PL deve ser realizada normalmente. Fig. 1 - Impregnação leve e difusa da leptomeninge, associada a hipodensidade da substância branca principalmente nas regiões frontais e de fronteira arterial. Observa-se também intumescimento cerebral, com apagamento dos sulcos e diminuição do volume dos ventrículos. A impregnação meníngea é devida a processo inflamatório agudo (meningite bacteriana).  1. FARHAT, Calil Kairalla; CARVALHO, Luiza Helena Falleiros Rodrigues; SUCCI, Regina Célia de Menezes. Infectologia pediátrica. 3. ed. São Paulo, SP: Atheneu, 2008.

21 DIAGNÓSTICO Contraindicações absolutas à PL:
Hipertensão intracraniana grave Anisocoria ou síndrome de Cushing Insuficiência respiratória aguda Discrasia sanguínea Piodermite no sítio de punção Nestes pacientes, deve-se iniciar antibiótico empírico. FARHAT, Calil Kairalla; CARVALHO, Luiza Helena Falleiros Rodrigues; SUCCI, Regina Célia de Menezes. Infectologia pediátrica. 3. ed. São Paulo, SP: Atheneu, 2008. FAUCI, Anthony S. Harrison medicina interna. 17. ed. Rio de Janeiro, RJ: McGraw-Hill do Brasil, 2009.

22 DIAGNÓSTICO Hemoculturas são positivas em:
80% das meningites por Haemophilus; 50% das meningites por pneumococo; 30-40% das meningites por meningococo; Meningococcemia: hemoculturas costumam ser positivas; biópsia de lesões petequiais. Culturas de material das VAS não são úteis; Hemograma e bioquímica básica são importantes, e podem auxiliar no diagnóstico etiológico. FARHAT, Calil Kairalla; CARVALHO, Luiza Helena Falleiros Rodrigues; SUCCI, Regina Célia de Menezes. Infectologia pediátrica. 3. ed. São Paulo, SP: Atheneu, 2008. FAUCI, Anthony S. Harrison medicina interna. 17. ed. Rio de Janeiro, RJ: McGraw-Hill do Brasil, 2009.

23 DIAGNÓSTICO 1. FARHAT, Calil Kairalla; CARVALHO, Luiza Helena Falleiros Rodrigues; SUCCI, Regina Célia de Menezes. Infectologia pediátrica. 3. ed. São Paulo, SP: Atheneu, 2008.

24 DIAGNÓSTICO Punção lombar Paciente em decúbito lateral, fletido;
L3-L4 ou L4-L5; 8 a 15 ml de LCR. 1. FARHAT, Calil Kairalla; CARVALHO, Luiza Helena Falleiros Rodrigues; SUCCI, Regina Célia de Menezes. Infectologia pediátrica. 3. ed. São Paulo, SP: Atheneu, 2008.

25 DIAGNÓSTICO ESTUDO DO LÍQUOR Pressão de abertura:
Medida em decúbito lateral; > 18 a 20 cmH2O; Pequena diferença entre as pressões inicial e final; Aspecto: Normal: límpido e incolor (água de rocha); Turvo: elementos figurados; Purulento: neutrófilos degenerados; Xantocrômico: acidente de punção, icterícia, HSA. FARHAT, Calil Kairalla; CARVALHO, Luiza Helena Falleiros Rodrigues; SUCCI, Regina Célia de Menezes. Infectologia pediátrica. 3. ed. São Paulo, SP: Atheneu, 2008. FAUCI, Anthony S. Harrison medicina interna. 17. ed. Rio de Janeiro, RJ: McGraw-Hill do Brasil, 2009.

26 DIAGNÓSTICO ESTUDO DO LÍQUOR Contagem celular:
Normal: até 30 células/mm3 (RN) e 4-5 células/mm3 (crianças maiores e adultos); Meningite bacteriana: geralmente > 500 células/mm3 , com predomínio de PMN ou neutrófilos; Meningite viral, tuberculosa, por fungos e sifilítica: geralmente < 500 células/mm3 , com predomínio de LMN; Meningites virais agudas, nas primeiras horas, pode haver aumento de neutrófilos; Presença de eosinófilos: deve-se pensar na possibilidade de neurocisticercose. 1. FARHAT, Calil Kairalla; CARVALHO, Luiza Helena Falleiros Rodrigues; SUCCI, Regina Célia de Menezes. Infectologia pediátrica. 3. ed. São Paulo, SP: Atheneu, 2008.

27 DIAGNÓSTICO ESTUDO DO LÍQUOR Bioquímica:
Glicose, proteínas, cloretos, ureia, etc; Glicose: > 2/3 da glicemia; Meningites bacterianas: hipoglicorraquia, < 40 mg/dl ou por uma relação glicose LCR/glicose soro < 0,4; Proteínas: até 30 mg/dl; Variações de acordo com a idade e local da punção; Meningites bacterianas: > 45 mg/dl; FARHAT, Calil Kairalla; CARVALHO, Luiza Helena Falleiros Rodrigues; SUCCI, Regina Célia de Menezes. Infectologia pediátrica. 3. ed. São Paulo, SP: Atheneu, 2008. FAUCI, Anthony S. Harrison medicina interna. 17. ed. Rio de Janeiro, RJ: McGraw-Hill do Brasil, 2009.

28 DIAGNÓSTICO ESTUDO DO LÍQUOR
Aglutinação pelo látex: pesquisa de antígenos bacterianos; Aglutinação pelo látex ou contraimunoeletroforese; Baixa sensibilidade; Teste do Limulus: detecção da endotoxina de gram-negativos; sensibilidade próxima de 100%; especificidade de 82 a 100%; PCR: em estudo, ainda inacessível na maior parte dos hospitais; mais difundido para as meningites virais. FARHAT, Calil Kairalla; CARVALHO, Luiza Helena Falleiros Rodrigues; SUCCI, Regina Célia de Menezes. Infectologia pediátrica. 3. ed. São Paulo, SP: Atheneu, 2008. FAUCI, Anthony S. Harrison medicina interna. 17. ed. Rio de Janeiro, RJ: McGraw-Hill do Brasil, 2009.

29 DIAGNÓSTICO ESTUDO DO LÍQUOR: Exame microbiológico:
Bacterioscopia (coloração por Gram): demonstra a etiologia em 60-80% dos pacientes; Análise da morfologia das bactérias no gram; Cultura: Positiva em 80-90% dos casos; Placas de ágar-sangue, ágar-chocolate ou outros meios de cultura especiais; Confirma o patógeno e pode direcionar uma alteração na antibioticoterapia. A AUSÊNCIA DE BACTÉRIAS MO GRAM E NA CULTURA NÃO EXCLUI O DIAGNÓSTICO DE MENINGITE, POIS OS EXAMES APRESENTAM SENSIBILIDADE LIMITADA! FARHAT, Calil Kairalla; CARVALHO, Luiza Helena Falleiros Rodrigues; SUCCI, Regina Célia de Menezes. Infectologia pediátrica. 3. ed. São Paulo, SP: Atheneu, 2008. FAUCI, Anthony S. Harrison medicina interna. 17. ed. Rio de Janeiro, RJ: McGraw-Hill do Brasil, 2009.

30 MENINGITE TUBERCULOSA
DIAGNÓSTICO ANÁLISE DO LCR NORMAL MENINGITE BACTERIANA MENINGITE VIRAL MENINGITE TUBERCULOSA CELULARIDADE PMN LMN 0 A 4 100% > 500 > 66-70% < 34% < 500 > 66% PROTEÍNAS 40 > 40 20-80 > 100 GLICOSE < 40 BACTERIOSCOPIA NEGATIVA POSITIVA NEGATIVA OU POSITIVA CULTURA FAUCI, Anthony S. Harrison medicina interna. 17. ed. Rio de Janeiro, RJ: McGraw-Hill do Brasil, 2009.

31 TRATAMENTO O início da terapia não deve ser postergado;
Cobertura para pneumococo: cefalosporina de 3ª geração + vancomicina*; PNEUMOCOCO SENSÍVEL A PENICILINA PENICILINA CRISTALINA PNEUMOCOCO COM RESISTÊNCIA INTERMEDIÁRIA À PENICILINA CEFOTAXIMA OU CEFTRIAXONA PNEUMOCOCO COM ALTA RESISTÊNCIA À PENICILINA CEFOTAXIMA OU CEFTRIAXONA + VANCOMICINA FAUCI, Anthony S. Harrison medicina interna. 17. ed. Rio de Janeiro, RJ: McGraw-Hill do Brasil, 2009.

32 TRATAMENTO FAIXA ETÁRIA ESQUEMA EMPÍRICO 0 A 1 MÊS
CEFOTAXIMA + AMPICILINA 1 A 3 MESES CEFOTAXIMA OU CEFTRIAXONA + AMPICILINA > 3 MESES A 55 ANOS CEFOTAXIMA OU CEFTRIAXONA + VANCOMICINA* ADULTOS > 55 ANOS ALCOÓLATRAS DEBILITADOS TRANSPLANTADOS GESTANTES PACIENTES COM CÂNCER CEFOTAXIMA OU CEFTRIAXONA + VANCOMICINA* + AMPICILINA MENINGITE NOSOCOMIAL PÓS-TCE* PÓS-NEUROCIRURGIA* NEUTROPÊNICOS DEFIC. IMUNIDADE CELULAR CEFTAZIDIMA + VANCOMICINA* + AMPICILINA PÓS-PUNÇÃO LOMBAR CEFTAZIDIMA + OXACILINA

33 TRATAMENTO A terapia antibiótica é sempre IV por um período de 7-21 dias, a depender da etiologia e evolução clínica; Alteração do esquema empírico de acordo com resultado de exames, posteriormente (cultura, látex, Gram); FAUCI, Anthony S. Harrison medicina interna. 17. ed. Rio de Janeiro, RJ: McGraw-Hill do Brasil, 2009.

34 TRATAMENTO OUTRAS MEDIDAS:
Isolamento respiratório: meningococo ou hemófilo, por 24 horas após ATB; Glicocorticóides: prevenir sequelas na MBA por pneumococo e hemófilo; 20 minutos antes da 1ª dose de ATB; Dexametasona 0,15 mg/Kg de 6/6 horas, por 2 dias; Pneumococo de alta resistência – associar rifampicina. FAUCI, Anthony S. Harrison medicina interna. 17. ed. Rio de Janeiro, RJ: McGraw-Hill do Brasil, 2009.

35 TRATAMENTO OUTRAS MEDIDAS:
Hipotensão: mais comum na MBA por meningococo; Evitar soluções hipotônicas – edema cerebral; Choque refratário – usar aminas vasoativas; Convulsão: Diazepam para o controle das crises; Fenitoína ou fenobarbital para a prevenção de novas crises. FAUCI, Anthony S. Harrison medicina interna. 17. ed. Rio de Janeiro, RJ: McGraw-Hill do Brasil, 2009.

36 TRATAMENTO Meningite viral: Medidas de suporte;
Em casos graves de meningite por HSV, VZV ou EBV alguns autores recomendam o Aciclovir; Meningite tuberculosa: Deve ser iniciado empiricamente, quando o LCR mostrar características sugestivas de meningite por TB. É feito utilizando-se RIP (2 meses) + RI (7 meses). Glicocorticóide deve ser usado por 4-8 semanas, para diminuir o risco de sequela a longo prazo e piora clínica nos 2 primeiros dias de tratamento. FAUCI, Anthony S. Harrison medicina interna. 17. ed. Rio de Janeiro, RJ: McGraw-Hill do Brasil, 2009.

37 COMPLICAÇÕES E SEQUELAS
Complicações neurológicas: Mais comuns em crianças pequenas; Gram-negativos intestinais; pneumococo; Haemophilus influenzae; meningococo; Comprometimento dos pares cranianos (II, III, VI, VII e VIII); Déficit auditivo é a sequela mais comum da meningite na infância (20% dos casos) – meningococo (leves) e hemófilos (graves); Coleção subdural – lactentes. FAUCI, Anthony S. Harrison medicina interna. 17. ed. Rio de Janeiro, RJ: McGraw-Hill do Brasil, 2009.

38 COMPLICAÇÕES E SEQUELAS
Choque e CIVD (Síndrome de Waterhouse – Frederichsen); Meningococo; Lesões cutâneas purpúricas – necrose – amputação de extremidades; MENINGITE SEM MENIGOCOCCEMIA – 55% MENINGITE + MENINGOCOCCEMIA – 30% MENINGOCOCCEMIA SEM MENINGITE – 15% PIOR PROGNÓSTICO FAUCI, Anthony S. Harrison medicina interna. 17. ed. Rio de Janeiro, RJ: McGraw-Hill do Brasil, 2009.

39 PREVENÇÃO Profilaxia Meningite meningocócica:
Contactantes íntimos do paciente; Outras crianças da creche, escola, orfanato; Familiares; Profissionais de saúde que tenham feito intubação ou aspiração de vias aéreas; Paciente, no momento da alta (exceto se tratamento com ceftriaxona /cefotaxima); RIFAMPICINA CRIANÇAS: 10 MG/KG, 12/12 HORAS, POR 2 DIAS ADULTOS: 600 MG, 12/12 HORAS, POR 2 DIAS * CEFTRIAXONA, 250 MG IM, DU, EM MULHERES GRÁVIDAS FARHAT, Calil Kairalla; CARVALHO, Luiza Helena Falleiros Rodrigues; SUCCI, Regina Célia de Menezes. Infectologia pediátrica. 3. ed. São Paulo, SP: Atheneu, 2008. FAUCI, Anthony S. Harrison medicina interna. 17. ed. Rio de Janeiro, RJ: McGraw-Hill do Brasil, 2009.

40 PREVENÇÃO Profilaxia RIFAMPICINA Meningite por Hemófilo tipo B:
Contactantes familiares e instituições, se: Criança suscetível (< 5 anos e não vacinada); Indivíduo imunocomprometido; Paciente; Para os demais patógenos não há profilaxia. RIFAMPICINA CRIANÇAS: 20 MG/KG, 1X/DIA, POR 4 DIAS ADULTOS: 600 MG, 1X/DIA, POR 4 DIAS FARHAT, Calil Kairalla; CARVALHO, Luiza Helena Falleiros Rodrigues; SUCCI, Regina Célia de Menezes. Infectologia pediátrica. 3. ed. São Paulo, SP: Atheneu, 2008. FAUCI, Anthony S. Harrison medicina interna. 17. ed. Rio de Janeiro, RJ: McGraw-Hill do Brasil, 2009.

41 PREVENÇÃO VACINAÇÃO Antimeningocócica C:
< 1 ano: 2 doses (3 e 5 meses) + 1 reforço (15 meses); Antihemófilo tipo B: < 1 ano: 3 doses (2º, 4º e 6º meses de vida – “penta”); 1 a 5 anos: dose única; 5 a 19 anos: anemia falciforme, asplenia, doença imunossupressora, neoplasia; Antipneumocócica 10: < 1 ano: 3 doses (2º, 4º e 6º meses de vida) + 1 reforço (12 meses). FARHAT, Calil Kairalla; CARVALHO, Luiza Helena Falleiros Rodrigues; SUCCI, Regina Célia de Menezes. Infectologia pediátrica. 3. ed. São Paulo, SP: Atheneu, 2008.

42 DOENÇA DE NOTIFICAÇÃO COMPULSÓRIA
PREVENÇÃO VACINAÇÃO Antipneumocócica 23: dose única Idosos (> 65 anos); Elevado risco de infecção pneumocócica ou suas complicações: alcoólatras, cirróticos, doenças pulmonares crônicas, fístulas liquóricas, etc; Pacientes imunocomprometidos com elevado risco de infecção pneumocócica: esplenectomizados, mieloma múltiplo, linfoma, síndrome nefrótica, etc; Transplantados de órgãos com imunossupressão; HIV positivos. DOENÇA DE NOTIFICAÇÃO COMPULSÓRIA FARHAT, Calil Kairalla; CARVALHO, Luiza Helena Falleiros Rodrigues; SUCCI, Regina Célia de Menezes. Infectologia pediátrica. 3. ed. São Paulo, SP: Atheneu, 2008.

43 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:
LISSAUER, T.; CLAYDEN, G. Manual ilustrado de Pediatria. 3. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2009. BEHRMAN, KLIEGMAN e JENSON. Nelson Tratado de Pediatria. 18. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, Ministério da saúde. Doenças infecciosas e parasitárias: guia de bolso. 8. ed Brasília FARHAT, Calil Kairalla; CARVALHO, Luiza Helena Falleiros Rodrigues; SUCCI, Regina Célia de Menezes. Infectologia pediátrica. 3. ed. São Paulo, SP: Atheneu, 2008. FAUCI, Anthony S. Harrison medicina interna. 17. ed. Rio de Janeiro, RJ: McGraw-Hill do Brasil, 2009.