Rim Farmacologia. Rim Farmacologia Sistema Cardiovascular e Renal O sistema cardiovascular produz fluxo, perfundindo o sangue pelos tecidos. A intercomunicação.

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2 Rim Farmacologia

3 Sistema Cardiovascular e Renal
O sistema cardiovascular produz fluxo, perfundindo o sangue pelos tecidos. A intercomunicação do sistema circulatório com o sistema renal é vital para a manutenção da homeostasia. Um indivíduo que apresente uma estenose renal *vai experimentar uma baixa perfusão renal, desencadeando uma série de eventos fisiológicos, que acabarão por repercutir sistemicamente *estreitamento ou bloqueio da artéria que supre o rim e provocado por aterosclerose ou pela formação de cicatrizes na artéria

4 Estrutura Constituição Renal do ponto de vista estrutural:
Córtex externo + uma medula interna + uma pelve oca que deságua no ureter Unidade Funcional = Néfron

5 Rins - Localização Os rins encontram-se situados na porção posterior da cavidade abdominal, estando relacionados, na sua porção superior, com as últimas costelas e, posteriormente, com a musculatura para-vertebral. Associadas aos rins, encontram-se as glândulas supra-renais, que apresentam uma fisiologia complexa, com uma região cortical e uma região medular, vastamente inervada e irrigada.

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7 Rins - Funções Principais funções:
Eliminação de produtos de degradação como uréia, ácido úrico e creatinina; O controle da osmolaridade do plasma; O controle da volemia e, conseqüentemente, Regulação da pressão arterial; O equilíbrio ácido-básico; O equilíbrio da eritropoiese, pois os rins secretam eritropoietina , um hormônio liberado quando há baixa perfusão, e atuam na medula óssea, estimulando a eritropoiese

8 Néfrons

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10 Sistema vascular - renal
O sangue entra em cada rim através da artéria renal. No interior de cada rim, cada artéria renal se ramifica em diversas artérias interlobares. Estas se ramificam em artérias arqueadas que, por sua vez, ramificam-se então em numerosas artérias interlobulares. Cada artéria interlobular, no córtex renal, ramifica-se em numerosas arteríolas aferentes. Cada arteríola aferente ramifica-se num tufo de pequenos capilares denominados, em conjunto, glomérulos.

11 Glomérulos Capilares dos rins = GLOMÉRULOS
Função: “filtrar” o sangue, ou seja, comunicar o sistema circulatório com um sistema de canalículos extremamente especializado, tanto na excreção, quanto na reabsorção de filtrados O processo de filtração glomerular é contínuo e extremamente fundamental para a manutenção da homeostasia. Um indivíduo que apresente a função renal paralisada pode evoluir ao óbito, em poucas horas.

12 Filtração Glomerular A filtração glomerular é um processo no qual não ocorre a passagem de matéria particulada e materiais coloidais (proteínas e lipídeos) mas ocorre a passagem de solutos de pequenas dimensões moleculares (solutos cristalóides) pela barreira de filtração do glomérulo renal.

13 Filtração Glomerular Na medida em que o sangue flui no interior de tais capilares, uma parte filtra-se através da parede dos mesmos. O volume de filtrado a cada minuto corresponde a, aproximadamente, 125 ml. Este filtrado acumula-se, então, no interior de uma cápsula que envolve os capilares glomerulares - cápsula de Bowmann.

14 Cápsula de Bowmann A cápsula de Bowmann é formada por 2 membranas: uma interna, que envolve intimamente os capilares glomerulares e uma externa, separada da interna. Entre as membranas interna e externa existe uma cavidade, por onde se acumula o filtrado glomerular.

15 Filtrado - percurso O filtrado glomerular tem o aspecto aproximado de um plasma: um líquido claro, sem células. Porém, diferente do plasma, tal filtrado contém uma quantidade muito reduzida de proteínas (aproximadamente 200 vezes menos proteínas), pois as mesmas dificilmente atravessam a parede dos capilares glomerulares. O filtrado passa a circular, então, através de um sistema tubular contendo diversos distintos segmentos: Túbulo Contornado Proximal, Alça de Henle, Túbulo Contornado Distal e Ducto Coletor.

16 Filtrado - percurso Na medida em que o filtrado flui através destes túbulos, diversas substâncias são reabsorvidas através da parede tubular, enquanto que, ao mesmo tempo, outras são excretadas para o interior dos mesmos.

17 Túbulo contorcido Proximal
Ao passar pelo interior deste segmento, cerca de 100% da glicose é reabsorvida (transporte ativo) através da parede tubular e retornando, portanto, ao sangue que circula no interior dos capilares peritubulares, externamente aos túbulos. Ocorre também, neste segmento, reabsorção de 100% dos aminoácidos e das proteínas que porventura tenham passado através da parede dos capilares glomerulares.

18 Túbulo contorcido Proximal
Neste mesmo segmento ainda são reabsorvidos aproximadamente 70% das moléculas de Na+ e de Cl- (estes últimos por atração iônica, acompanhando os cátions). A reabsorção de NaCl faz com que um considerável volume de água, por mecanismo de osmose, seja também reabsorvido. Desta forma, num volume já bastante reduzido, o filtrado deixa o túbulo contornado proximal e atinge o segmento seguinte: a Alça de Henle.

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20 Alça de Henle Se divide em dois ramos: um descendente e um ascendente.
No ramo descendente a membrana é bastante permeável à água e ao sal NaCl. Já o mesmo não ocorre com relação à membrana do ramo ascendente, que é impermeável à água e, além disso, apresenta um sistema de transporte ativo que promove um bombeamento constante de íons sódio do interior para o exterior da alça, carregando consigo íons cloreto (por atração iônica).

21 Alça de Henle Enquanto o filtrado glomerular flui através do ramo ascendente da alça de Henle, uma grande quantidade de íons sódio é bombeada ativamente do interior para o exterior da alça, carregando consigo íons cloreto = acúmulo de sal (NaCl) no interstício medular renal que, então, se torna hiperconcentrado em sal, com uma osmolaridade um tanto elevada, quando comparada aos outros compartimentos corporais.

22 Alça de Henle Essa osmolaridade elevada faz com que uma considerável quantidade de água constantemente flua do interior para o exterior do ramo descendente da alça de Henle (lembre- se que este segmento é permeável à água e ao NaCl) enquanto que, ao mesmo tempo, NaCl flui em sentido contrário, no mesmo ramo.

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24 Alça de Henle Portanto, o seguinte fluxo de íons e de água se verifica através da parede da alça de Henle: No ramo descendente da alça de Henle flui, por difusão simples, NaCl do exterior para o interior da alça, enquanto que a água, por osmose, flui em sentido contrário (do interior para o exterior da alça). No ramo ascendente da alça de Henle flui, por transporte ativo, NaCl do interior para o exterior da alça.

25 Túbulo Contorcido Distal
Neste segmento ocorre um bombeamento constante de íons sódio do interior para o exterior do túbulo. Tal bombeamento se deve a uma bomba de sódio e potássio que, ao mesmo tempo em que transporta ativamente sódio do interior para o exterior do túbulo, faz o contrário com íons potássio.

26 Túbulo Contorcido Distal
Esta bomba de sódio e potássio é mais eficiente ao sódio do que ao potássio, de maneira que bombeia muito mais sódio do interior para o exterior do túbulo do que o faz com relação ao potássio em sentido contrário.

27 Túbulo Contorcido Distal
O transporte de íons sódio do interior para o exterior do túbulo atrai íons cloreto (por atração iônica). Sódio com cloreto formam sal que, por sua vez, atrai água. Portanto, no túbulo contornado distal do nefron, observamos um fluxo de sal e água do lumen tubular para o interstício circunvizinho.

28 Túbulo Contorcido Distal
A quantidade de sal + água reabsorvidos no túbulo distal depende bastante do nível plasmático do hormônio aldosterona, secretado pelas glândulas supra-renais. Quanto maior for o nível de aldosterona, maior será a reabsorção de NaCl e maior também será a excreção de potássio.

29 Túbulo Contorcido Distal
O transporte de água, acompanhando o sal, depende também de um outro hormônio: ADH (hormônio anti diurético), secretado pela neuro-hipófise. Na presença do ADH a membrana do túbulo distal se torna bastante permeável à água, possibilitando sua reabsorção. Já na sua ausência, uma quantidade muito pequena de água acompanha o sal, devido a uma acentuada redução na permeabilidade à mesma neste segmento

30 Ducto Coletor Neste segmento ocorre também reabsorção de NaCl acompanhado de água, como ocorre no túbulo contornado distal. Da mesma forma como no segmento anterior, a reabsorção de sal depende muito do nível do hormônio aldosterona e a reabsorção de água depende do nível do ADH. Ducto coletor leva o filtrado até a bexiga para eliminação.

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32 Curiosidade Dos cerca de 5 litros de sangue bombeados pelo coração a cada minuto, aproximadamente ml, ou seja, pouco mais de 20% deste volume flui, neste mesmo minuto, através dos nossos rins. Trata-se de um grande fluxo se considerarmos as dimensões anatômicas destes órgãos

33 Diuréticos

34 Diuréticos Primeira estratégia no tratamento de hipertensão : alterar o equilíbrio de Na+ Classes de diuréticos utilizados na hipertensão Tiazídicos; Diuréticos de Alça; Diuréticos Poupadores de K+

35 Diuréticos Tiazídicos Hidroclorotiazida e Clortalidona
Atuam no Túbulo Contorcido Distal bloquendo o co-transportador Na+ - Cl-, aumentando a excreção destes íons. Utilizados isoladamente ou associado a outros anti-hipertensivos Monoterapia: Efeitos anti-hipertensivos: Doses entre12,5mg e 25mg / dia

36 Doses maiores não tem eficácia elevada em pacientes com função renal normal. Perda excessiva de K+
Perda de K+ acentuada pelos Tiazídicos: Atenuada por fármacos IECA e antagonistas dos receptores de angiotensina. Administração de IECA, antagonistas dos receptores de angiotensina com outros agentes poupadores de K+ ou com suplementos de K+ pode causar hiperpotassemia. Hipertensão grave: Pode-se utilizar doses de 50mg/dia quando o paciente não responde a três ou mais medicamentos anti- hipertensivos.

37 Aspectos Farmacocinéticos
Eficazes por via oral Bem absorvidos no trato gastrointestinal Eliminados através da urina Sua tendência a aumentar o ácido úrico decorre da competição com o ácido úrico pelos mecanismos de secreção tubular Efeito máxio dos fármacos de ação mais curta ocorre cerca de 4-6 horas co duração de 8-12h Clortalidona efeito mais longo (48h) portanto pode ser administrada em dias alternados

38 Efeitos Adversos, Toxicidade, Contra-indicações, Interações Medicamentosas
Raramente causam: Distúrbios do SNC (vertigem, cefaléia e fraquesa), Gastrintestinais( náuseas, vômitos, cólicas, diarréia, prisão de ventre), Hematológicos ( discrasias sanguíneas) e Dermatológicos ( fotossensibilidade e erupções cutâneas)

39 Efeitos adversos mais graves:
Disfunção erétil: Maior incidência em pacientes que utilizam diuréticos Tiazídicos em relação a outros fármacos anti-hipertensivos. Anormalidade do equilíbrio hidroeletrolítico: Depleção do volume extracelular, Hipotensão Hipopotassemia Hiponatremia ( já causou hiponatremia fatal e ocorre quando da reexposição ao fármaco)

40 Hipocloremia Alcalose metabólica Hipomagnesemia Hipercalcemia Hiperuricemia Reduzem a tolerância à glicose: revela Diabetes melittus latente Hiperglicemia: relacionada com uma provável reduçao da secreção de insulina bem como com a depleção de K+] Depleção de K+ compromete o efeito anti- hipertensivo e proteção cardiovascular

41 Aumentam os níveis de LDL, Colesterol total e triglicerídeos totais
Contra-indicados para indivíduos hipersensíveis a sulfonamidas. Interações Medicamentosas: Reduzem o efeito dos seguintes fármacos: Anticoagulantes, Agentes uricosúricos (tratamento da gota), Sulfoniluréias, Insulina.

42 Aumentam o efeito dos seguintes fármacos:
Anestésicos, Glicosídeos digitálicos Lítio Diuréticos de Alça, Vitamina D.

43 A eficiência dos tiazídicos pode ser reduzida por:
AINEs Inibidores não-seletivos ou seletivos da COX- 2 Sequestradores de ácidos biliares (reduz absorção dos tiazídicos) A abfotericina B e os corticoesteróides aumentam o risco de hipopotassemia induzida por tiazídicos.

44 Interação Medicamentosa potencialmente LETAL: Tiazídicos + Quinidina
*** Interação Medicamentosa potencialmente LETAL: Tiazídicos + Quinidina. Pode levar ao desenvolvimento de taquicardica ventricular polimórfica, devido a atividade deflagrada originada de pós despolarizações.

45 Diuréticos de Alça Furosemida e bumetanida
Mecanismo de Ação: Atua no ramo ascendente espesso da Alça de Henle ( grande capacidade de reabsorção) inibindo a atividade do co-transportador Na+- K-+ 2Cl- Menos eficaz que os diuréticos tiazídicos na hipertensão devido a curta duração do efeito. Mais eficaz como diurético na função de edema pulmonar Dose única diária: Insuficiente eliminação de Na+ (40mg). Prescritos inadequadamente.

46 Diuréticos de Alça Aumentam acentuadamente a excreção urinária de Na+ e Cl- Bloqueiam a capacidade do rim de concentrar a urina = aumento a excreção urinária Mais eficaz que os diuréticos que atuam no TCP e no TCD:

47 Diuréticos de Alça Diuréticos atuantes no TCP: eficácia limitada; ramo ascendente reabsorve a maior parte dos produtos rejeitados pelo TP Diuréticos atuantes no TCD: eficácia limitada, pequena quantidade de NA+ atinge estes locais mais dstais

48 Diuréticos de Alça A eficácia dos inibidores do co-transportados Na+ - K+-2Cl se deve à combinação de dois fatores: 1-Normalmente cerca de 25% da carga filtrada de Na+ são reabsorvidos pelo ramo ascendente; 2- Os segmentos do néfron após o ramo ascendente mão têm a capacidade de reabsorção para recuperar o fluxo de produtos rejeitados que saem do ramo ascendente

49 Aspectos Farmacocinéticos
Rapidamente absorvidos peo TGI Podem ser administrados IV Ligam-se fortemente à proteínas plasmáticas com isso não penetram no filtrado glomerular em grau acentuado Alcançam seu local de ação - membrana luminal das células alça de Henle – ao serem secretadas no túbulo contorcido proximal. A fração secretada passa para a urina A fração não secretada é metabolizada no fígado Via oral – efeito em 1h Via IV – efeito 30 min Duração do efeito de 3-6h

50 Toxidade, Efeitos Adversos, Contra-Indicações, Interações Medicamentosas
Anormalidades de equilíbrio eletrolítico Uso excessivo pode causar depleção grave do Na+ corporal total, que pode se manifestar na forma de hiponatremia e depleção do volume de líquido extracelular associada a hipotensão; Colapso circulatório, Episódios tromboembólicos e, nos pacientes com hepatopatia, encefalopatia hepática. Aumento da excreção urinária de K+ e H+, provocando alcalose hipoclorêmica.

51 Hipopotassemia quando a ingesta de K+ para reposição for insuficiente = arritmias cardíacas, principalmente em paciente que utilizam glicosídeos cardíacos Hipomagnesemia= fator de risco para arritmias cardíacas Hipocalcemia *baixa de Ca2+ e Mg2+ ocorre devido à abolição a diferença de potencial tansepitelial ** Devem ser evitados em mulheres após a menopausa com osteopenia, pois a excreção aumentada de Ca+ pode ter efeitos deletérios sobre o metabolismo dos ossos Ototoxicidade manifestada na forma de zumbido, vertigem, comprometimento auditivo e até mesmo surdez, pode ser irreversível (maior incidência com ácido etacrínico= última escolha).

52 Hiperuricemia: Gota Hiperglicemia: Raramente Diabetes Elevam os níveis plasmáticos de LDL e triglicerídeos Reduzem os níveis plasmáticos de HDL Erupções Cutâneas Fotossensibilidade Depressão da Medula Óssea Distúrbios Gastrintestinais

53 Interações Medicamentosas:
Contra-indicações: Depleção grave de volume e de Na+ Hipersensibilidade à Sulfonamidas (para os derivados de sulfonamidas) Anúria ( que não responde a uma dose de teste de diurético de alça. Interações Medicamentosas: Pode ocorrer interações com os aminoglicosíedeos causando: ambos causam ototoxicidade Anticoagulantes :aumento da atividade anticoagulante Glicosídeos Digitálicos: aumento das arritmias induzidas por digitálicos

54 Lítio: aumento dos níveis plasmáticos de lítio
Propranolol: aumento dos níveis plasmáticos de propranolol AINEs: redução da resposta diurética e toxicidade do salicilato quando administrados com altas doses de salicilatos Probenecida: resposta diurética aumentada Diuréticos Tiazídicos: Sinergismo da atividade diurética de ambos os farmacos resultando em diurese profunda Anfoterecina B: Maior potencial de nefrotoxicidade e toxicidade e intensificação do desequilíbrio eletrolítico.

55 Diuréticos Poupadores de Potássio Amilorida e triantereno
Mecanismo de ação: Inibe o canal de Na+ nos túbulos contornado final e coletor, evitando reabsorção de Na+ e a entrada de K+ no túbulo renal.

56 Diuréticos poupadores de potássio
Antagonistas de aldosterona (Espirolactona, Canrenona e Canrenonato de potássio) Mecanismo de Ação: Inibem a ligação de aldosterona em seu receptor, evitando a reabsorção de Na+ e excreção de K+ nos túbulos contornado final e coletor.

57 A amilorida possui alguma eficácia na redução da Pressão arterial em pacientes co hipertensão
A espironolactona também rduz a pressão arterial porém, apresenta alguns efeitos adversos significativos: Impotência, ginecomastia e Hiperplasia prostática benigna Devido a capacidade de inibir a perda de Potássio, estes diuréticos são utilizados ns síndrome de Hiperaldosteronemia, síndrome que pode levar a hipopotassemia

58 O Triantereno reduz o risco de hipopotassemia em indivíduos tratados co tiazídicos porém isoladamente não reduz a pressão arterial Esses fármacos devem ser administrado com cautela a pacientes propensos a hiperpotassemia. A insuficiência renal constitui uma contra-indicação relativa para o uso destes diuréticos O uso concomitante de um inibidor d ECA ou de um antagonista dos receptores de angiotensina aumenta o risco de hiperpotassemia com esses agentes

59 Aspectos Farmacocinéticos - Espironolactona
Bem absorvida no TGI Meia vida plasmática é de 10 min porém seu metavólito ativo, canrenona, apresenta meia vida de 16h. Início da ação = lento. Exige dias para se manifestar O canrenoato de potássio é adm via parenteral

60 Aspectos Farmacocinéticos – Trantereno e Amilorida
O triantereno é bem absorvido no TGI Início da ação = 2 h Duração da ação : 12-16h Metabolizado no fígado Eliminado, em parte, na urina na forma inalterada. Amilorida é pouco absorvida no TGI Início da ação mais lento Ação máxima em 6h Duração: 24h Maior parte do fármaco eliminada inalterada na urina.

61 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS (para todos os diuréticos)
Efeitos de depleção dos íons K+ e Mg2+ dos diuréticos tiazídicos e dos diuréticos de alça também podem potencializar as arritmias que surgem em decorrência da intoxicação de digitálicos; Os corticoesteróides podem aumentar a hipopotassemia produzida pelos diuréticos; Todos os diuréticos podem reduzir a depuração de Lítio resultando em concentrações plasmáticas elevadas de Li e toxicidade potencial

62 Os AINEs que inibem a síntese de prostaglandinas diminuem os efeitos anti-hipertensivos dos diuréticos; Os efeitos dos inibidores seletivos da COX-2 sobre a síntese renal de prostaglandinas e sua função assemelham-se aos dos AINEs tradicionais. Esses, os antagonistas dos receptores B-adrenérgicos e os inibidores da ECA reduzem as concentrações plasmáticas de aldosterona e podem potencializar os efeitos hiperpotassêmicos dos diuréticos poupadores de K+

63 Diuréticos Fármaco Nome Comercial Posologia
Tiazídicos: Hidroclotiazida Clortalidona Indapamida CLORANA, DIUREPINA, DRENOL, HIGROTON NATRILIX 12,5 -50mg/dia 12,5-50mg/dia 1,5-5,0mg/dia Poupador de Potássio Amilorida Espironolactona Triantereno DIUPRESS, MODURETIC ALDACTONE, ALDAZIDA DURANA, IGUASSINA 5-10mg/dia 50-100mg/dia De alça Bumetanida Furosemida Piretanida Azosemida Torsemida Tripamida BURINAX DIURISA, LASIX ARELIX 0,5-2mg/dia 20mg 2x/dia 6-12mg/dia