1 VIROLOGIA BÁSICA E CLÍNICA Profa. Coordenadora: Célia Regina Monte Barardi MIP, CCB, 3° andar sala 311 Professores.

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1 1 VIROLOGIA BÁSICA E CLÍNICA Profa. Coordenadora: Célia Regina Monte Barardi cbarardi@ccb.ufsc.br MIP, CCB, 3° andar sala 311 www.lvapli.ufsc.br Professores colaboradores: Cláudia Maria Oliveira Simões CIF/CCS Aguinaldo Roberto Pinto MIP/CCB Carlos Roberto Zanetti MIP/CCB

2 2 OBJETIVO GERAL: O programa da disciplina MIP 5213, Virologia Básica e Clínica, tem por objetivo fornecer as bases fundamentais necessárias para conhecer os principais vírus causadores de doenças, suas estruturas, formas de replicação, e os mecanismos responsáveis pela sua patogenicidade.

3 3 LANÇAMENTO: 2002 CAPA: Brochura ISBN: 9788527707152 268 páginas AUTORES : Santos, Norma Suely de Oliveira, Romanos, Maria Teresa Villela, Wigg, Marcia

4 4 ESTRUTURA DO CURSO Introdução à Virologia –Estrutura e classificação viral Virologia básica Virologia clínica

5 5 VIROLOGIA BÁSICA Estruturas virais distintas Diferentes modos de replicação dos vírus Implicações no: –diagnóstico –tratamento –prevenção

6 6 VIROLOGIA CLÍNICA ENVOLVERÁ ABORDAGENS DE: –RESERVATÓRIOS VIRAIS –MODOS DE TRANSMISSÃO VIRAL –ETIOLOGIA DAS DOENÇAS VIRAIS –MÉTODOS DE INATIVAÇÃO DOS VÍRUS – VACINAS –MEDICAMENTOS ANTIVIRAIS –DESENVOLVIMENTO DE RESISTÊNCIA AOS ANTIVIRAIS –INTERAÇÃO DOS VÍRUS COM OS HOSPEDEIROS

7 7 UM POUCO DE HISTÓRIA E EVOLUÇÃO BASEADO NA PRESENÇA DOS VÍRUS NA FACE DA TERRA

8 8 Final do século XIX: Os pesquisadores perceberam que certas doenças, como a raiva e a febre aftosa, eram causadas por partículas que pareciam se comportar como bactérias, mas eram muito menores. Classificaram estas estruturas como as formas mais simples de vida. Em 1935, Wendell M. Stanley (Prêmio Nobel de Química em 1946) da Universidade de Rockfeller cristalizou pela primeira vez o vírus do mosaico do tabaco. Concluíu que os vírus consistiam de um pacote de agentes bioquímicos complexos mas lhe faltavam sistemas essenciais das funções metabólicas. Ou seja: os vírus foram rebaixados a meros agentes inertes já que se assemelham mais a um conjunto químico do que a um organismo vivo.

9 9 Alguns cientistas acreditam que os vírus podem ter sido resultado de genes de hospedeiros, que durante a evolução, escaparam e adquiriram um revestimento proteico. Verdade ou mito??? Os vírus trocam informações genéticas diretamente com os organismos vivos. A maior parte dos vírus conhecidos e não conhecidos é persistente, inócua, não patogênica e pode permanecer dormente por longos períodos ou então se replicar em taxas lentas e estáveis, escapando da resposta imunológica.

10 10 O genoma de um vírus pode colonizar permanentemente seu hospedeiro, adicionando genes virais ao organismo invadido e até tornando-se parte fundamental de seu material genético. A enorme população dos vírus, combinada com suas taxas aceleradas de replicação e mutação, faz deles a maior fonte potencial de inovação genética. E genes de origem viral podem viajar, invadir outros organismos e contribuir para a mudança evolutiva!!!

11 11 Outras descobertas que colocam os vírus como participantes da evolução: O gene da DNA Polimerase do bacteriófago T4 tem parentesco estreito com outros genes de DNA Polimerases nos eucariontes e nos vírus que os infectam. Mais estudos demonstaram que as enzimas responsáveis pela replicação do DNA em eucariontes tem provavelmente origem viral. Será que não podemos sentir que, nos vírus com sua incorporação ao genoma celular e sua recriação a partir dele, observamos unidades e processos que, no curso da evolução, criaram os padrões genéticos de sucesso que estão na base de todas as células vivas?? Reflexão de Salvador Luria, prêmio Nobel de Fisiologia em 1989. VIVOS OU NÃO, É TEMPO DE RECONHECER OS VÍRUS E ENXERGÁ-LOS EM SEU CONTEXTO NATURAL NÃO SÓ COMO CAUSADORES DE DOENÇAS MAS TAMBÉM FAZENDO PARTE DA TEIA DA VIDA!!

12 12 VÍRUS COMO VETORES DE DOENÇAS EM HUMANOS, ANIMAIS E PLANTAS

13 13 Doenças decorrentes das infecções virais Doença, seguida por recuperação Doenças persistentes Doenças fatais Doenças congênitas Fator de contribuição ao câncer Fator desencadeante de outras doenças

14 14 Algumas consequências das infecções virais 50% de todas as ausências no trabalho e escola Crianças: – 7 ou mais infecções virais por ano que requerem pelo menos uma visita ao hospital ou ao médico

15 15 MAS….OS VÍRUS TAMBÉM PODEM SER VETORES IMPORTANTES DE CURA OU PREVENÇÃO DE DOENÇAS! DESENVOLVIMENTO DE VACINAS TERAPIA GÊNICA FERRAMENTAS PARA INVESTIGAR OS HOSPEDEIROS CELULARES VETORES DE CLONAGEM DE GENES

16 16 VIROLOGIA DEFINIÇÃO DE TERMOS partícula viral = virion Proteínas que revestem o genoma viral = capsídeo capsídeo + genoma = nucleocapsídeo Alguns vírus podem conter ainda um envelope com proteínas associadas Envelope: Natureza glicolipídica e derivado da célula hospedeira

17 17 COMO SE ORGANIZAM OS VÍRUS? GENOMA DE ÁCIDO NUCLEICO : –DNA OU RNA CAPA PROTEICA –PROTEÇÃO E ENTRADA NO HOSPEDEIRO ENVELOPE GLICOLIPÍDICO EM ALGUNS VÍRUS PEQUENOS (20-400nm) PARASITAS INTRACELULARES OBRIGATÓRIOS

18 18 ESPECTRO DE HOSPEDEIROS PODE SER AMPLO OU RESTRITO PODEM SER CÉLULAS DE INSETOS, ANIMAIS, HUMANAS, DE PLANTAS OU AINDA FUNGOS E BACTÉRIAS NÃO CRUZAM A BARREIRA EUCARIOTO/PROCARIOTO

19 19 FATORES QUE AFETAM O NÚMERO DE HOSPEDEIROS DISPONIBILIDADE DE UTILIZAR A MAQUINARIA DE REPLICAÇÃO DA CÉLULA HABILIDADE DE SAIR DA CÉLULA E ESPALHAR-SE PARA OUTRAS CÉLULAS RESPOSTA ANTI-VIRAL DO HOSPEDEIRO RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR

20 20 RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR PERMITEM A ENTRADA DO VÍRUS NA CÉLULA

21 21 REPLICAÇÃO VIRAL VÍRUS, NA SUA FORMA ATIVA, MULTIPLICAM-SE RAPIDAMENTE UMA ÚNICA PARTÍCULA VIRAL PRODUZ UMA VASTA PROGÊNIE VIRAL VÍRUS DE GENOMA DNA PODEM CORRIGIR ERROS DE REPLICAÇÃO (PROOF-READING), VÍRUS RNA NÃO PODEM.

22 22 ALTERAÇÕES GENÉTICAS VIRAIS MUTAÇÃO RECOMBINAÇÃO GENÉTICA COM OUTROS VÍRUS

23 23 ORIGEM DAS ALTERAÇÕES GENÉTICAS ESPONTÂNEAS (Puntuais,Inserção,Deleção, Recombinação) Luz Ultra-violeta, Raios-X, quimicamente induzidas. –Erros da polimerase- muito freqüentes em vírus de genoma RNA

24 24 RECOMBINAÇÃO CLÁSSICA

25 25 Alguns exemplos de mutantes HOT MUTANTS –Crescem melhor em altas temperaturas do que os tipos selvagens (não mutantes) –São menos susceptíveis à febre do hospedeiro MUTANTES ATENUADOS –Sintomas mais leves ou assintomáticos –Desenvolvimento de vacinas MUTANTES FREQUENTES –Fogem da resposta imune do hospedeiro

26 26 FORMATOS DOS VÍRUS

27 27 SIMETRIA DO CAPSÍDEO ICOSAHÉDRICO HELÍPTICO COMPLEXO

28 28 SIMETRIA ICOSAHEDRICA http://www.tulane.edu/~dmsander/WWW/Video/Video.html 20 faces 12 vértices

29 29 SIMETRIA ICOSAHEDRICA

30 30

31 31

32 32 SIMETRIA ICOSAHEDRICA

33 33 Ex: Adenovirus

34 34 Simetria Helíptica Comprimento controlado pelo ácido nucleico A hélice pode ser rígida ou flexível

35 35

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37 37 Ex: VIRUS DO MOSAICO DO TABACO adapted from: Klug and Caspar Adv. Virus Res. 7:225

38 38 SIMETRIA COMPLEXA Ex: FAMÍLIA POXVÍRUS

39 39 ENVELOPE OBTIDOS PELO BROTAMENTO ATRAVÉS DA MEMBRANA CELULAR (exceto os poxvírus) NATUREZA GLICOLIPÍDICA POSSIBILIDADE DE DEIXAR A CÉLULA SEM MATÁ-LA CONTÉM PELO MENOS UMA PROTEÍNA CODIFICADA PELO VÍRUS A PERDA DO ENVELOPE RESULTA EM PERDA DA INFECTIVIDADE

40 40 5 TIPOS BÁSICOS DE ESTRUTURAS VIRAIS HELÍPTICO HELÍPTICO ENVELOPADO ICOSAHEDRICO ENVELOPADO COMPLEXO ICOSAHEDRICO Adapted from Schaechter et al., Mechanisms of Microbial Disease nucleocapsid icosahedral nucleocapsid nucleocapsid helical nucleocapsid lipid bilayer glycoprotein spikes = peplomers

41 41 simetria –icosahédrica, helíptica ou complexa? envelopado ou não-envelopado? número de capsômeros? CLASSIFICAÇÃO DO CAPSÍDEO

42 42 RNA ou DNA? segmentado ou não-segmentado? linear ou circular? simples-fita ou dupla-fita? se simples-fita: –o genoma mRNA é senso (+)? ou complementar ao mRNA (-) senso CLASSIFICAÇÃO DOS ÁCIDOS NUCLEICOS VIRAIS

43 43 HERPESVIRIDAE HEPADNAVIRIDAE ENVELOPADOS PAPILLOMAVIRIDAE POLYOMAVIRIDAE CIRCULARES ADENOVIRIDAE LINEARES NÃO-ENVELOPADOS DUPLA FITA PARVOVIRIDAE SIMPLES FITA NÃO-ENVELOPADOS POXVIRIDAE ENVELOPADOS COMPLEXOS VIRUS DNA Modified from Volk et al., Essentials of Medical Microbiology, 4th Ed. 1991 Todas as famílias mostradas são icosahedricas com exceção dos poxviruses

44 44 FLAVIVIRIDAE TOGAVIRIDAE RETROVIRIDAE ICOSAHEDRICOS CORONAVIRIDAE HELIPTICOS ENVELOPADOS ICOSAHEDRICOS PICORNAVIRIDAE CALICIVIRIDAE NÃO-ENVELOPADOS SIMPLES FITA SENSO POSITIVO BUNYAVIRIDAE ARENAVIRIDAE ORTHOMYXOVIRIDAE PARAMYXOVIRIDAE RHABDOVIRIDAE FILOVIRIDAE SIMPLES FITA SENSO NEGATIVO REOVIRIDAE DUPLA-FITA VIRUS RNA ENVELOPADOS HELIPTICOSICOSAHEDRICOS NÃO-ENVELOPADOS Modified from Volk et al., Essentials of Medical Microbiology, 4th Ed. 1991

45 45 RESUMO Os vírus são parasitas que estão no limiar entre a vida e a matéria inerte. Eles possuem os mesmos tipos de proteínas e ácidos nucleicos que formam as células vivas, mas precisam da ajuda delas para se replicar e se espalhar. Os pesquisadores discutiram durante décadas se os vírus são ou não vivos. Este conflito acabou desviando os cientistas de uma questão mais importante: os vírus são peças fundamentalmente importantes na evolução. Um enorme número de vírus se replica e sofre mutações constantemente. Esse processo produz muitos genes novos. Um gene inovador, com uma função útil, pode ser eventualmente incorporado ao genoma de uma célula hospedeira e se tornar parte permanente do genoma daquela célula.

46 46 AGENTES NÃO CONVENCIONAIS PRIONS (proteinacious infectious particles) – só proteínas? – não contém nenhum ácido nucleico? –são vivos ou mortos?

47 47 PrP c – Normal e é quebrada, não se acumula e não causa problemas; PrP sc - Estruturalmente diferente e pode ser transmitida. Não é clivada e pode promover a conversão de proteína normal em PrP sc, levando a neurodegeneração..