Manejo da asma de difícil controle

Apresentação em tema: "Manejo da asma de difícil controle"— Transcrição da apresentação:

1 Manejo da asma de difícil controle
ROBERTO STIRBULOV F.C.M. da Santa Casa de São Paulo Comissão de Asma – SBPT

2 Asma de Difícil Controle
IV Diretrizes Brasileiras para o manejo da asma 2006 I Consenso LA de ADC -2006 GINA Atualização 2006

3 Custo da asma de difícil controle
Smith DH. AJRCCM 1997; 156:

4 Asma de Difícil Controle - Definição
Asma com controle insuficiente, apesar da implementação de uma estratégia terapêutica adequada e ajustada.

5 GRAVIDADE VERSUS CONTROLE
Controlada Não Controlada Leve CONTROLE Adequação do Manejo GRAVIDADE Propriedade da Doença Grave

6 Asma de Difícil Controle ATS/ERS/SBPT
 1 critério maior: Corticóide oral contínuo ou  50% dos dias do ano Necessidade de alta dose de corticóide inalatório e  2 menores: Necessidade 2a ou 3a droga – a.leu., xantina, LABA Necessidade diária de 2 de curta ação Obstrução persistente (vef1< 80%, variação PFE > 20%)  1 crise/ano com ida a pronto-socorro  3 cursos de corticóide oral/ano Piora com redução da dose de corticóide  25% Crise quase fatal no passado

7 Critérios para o diagnóstico de Asma de Difícil Controle
discordâncias entre os consensos:  latinoamericano: >1200 mcg budesonida  ATS/ERS e SBPT: >1600 mcg budesonida

8 Níveis de Controle da Asma

9 Estratégias para a obtenção do controle da asma
Determinação e ação sobre os fatores descontroladores Adequação terapêutica

10 Asma de difícil controle Fatores Relacionados
Uso adequado dos dispositivos inalatórios Uso de medicamentos que influenciam no controle da asma

11 Asma de Difícil Controle Fatores Relacionados
Doenças naso-sinusais Refluxo gastroesofágico Disfunção Cordas Vocais Aspergilose

12 Asma de Difícil Controle Fatores Relacionados
Fatores ambientais Distúrbios Emocionais Relação Médico / Paciente

13 Asma de Difícil Controle Envolvimento das Pequenas Vias
Simões,SM et al- Clin & Exp Allergy- 2005

14 Estratégias para o diagnóstico de Asma de Difícil Controle
Confirmar a limitação ao fluxo aéreo Considerar o diagnóstico diferencial Assegurar o tratamento apropriado e o seu cumprimento adequado

15 Estratégia para o diagnóstico de Asma de Difícil Controle
Confirmar a limitação ao fluxo aéreo: espirometria, pletismografia

16 Estratégia para o diagnóstico de Asma de Difícil Controle Diagnóstico Diferencial
DPOC Bronquiolites Disfunção de Cordas Vocais TEP Distúrbios VAS Distúrbios emocionais

17 Estratégia para o diagnóstico de Asma de Difícil Controle
Assegurar o tratamento apropriado e o seu cumprimento adequado corticóides inalatórios em altas doses ou orais + LABA

18 Manter o paciente na mais baixa etapa de controle
ESTADO DE CONTROLE CONDUTA Controlado Manter o paciente na mais baixa etapa de controle Parcialmente controlado Considerar aumentar a etapa de controle Não controlado Aumentar a etapa até a obtenção do controle Exacerbação Condutas apropriadas para a ocorrência DIRETRIZES BRASILEIRAS PARA O MANEJO DA ASMA-2006 Adaptado da revisão do GINA 2006

19 Diretrizes Brasileiras para o manejo da asma- 2006
ETAPAS DE TRAMENTO ETAPA 1 ETAPA 2 ETAPA 3 ETAPA 4 ETAPA 5 EDUCAÇÃO EM ASMA CONTROLE AMBIENTAL Beta 2 de curta duração S/N Selecione uma das opções abaixo Adicionar 1 ou mais em relação à etapa 3 Adicionar 1 ou mais em relação à etapa 4 Opção Preferencial CI Baixa dose CI baixa dose + LABA Moderada ou alta dose de CI + LABA Corticoide Oral dose baixa Crianças < 6 dose moderada de CI Outras Opções Inibidores de Leucotrieno CI dose moderada Inibidores de Leucotrienos Anti-IgE CI baixa dose + Anti-leucotrieno Teofilinas CI dose baixa + Teofilinas Diretrizes Brasileiras para o manejo da asma- 2006 Adaptado da revisão do GINA 2006

20 ADC – impacto da corticoterapia oral
osteoporose hipertensão arterial diabetes supressão do eixo hipotálamo-pituitário-adrenal catarata e glaucoma obesidade atrofia cutânea fraqueza muscular Global Initiative for Asthma (2006)

21 Asma de Difícil Controle Estratégia Terapêuticas Alternativas
Macrolídeos- 250 mg /dia Azatioprina mg/dia Ciclosporina – 5mg/kg/dia Metotrexate mg/semana Sais de Ouro- 3 mg 12/12 hs IGEV- 400mg ev cada 3 sem. EVIDÊNCIA B

22 Anti-IgE - indicações Asma de difícil controle > 12 anos de idade
História clínica sugestiva de componente alérgico ou teste cutâneo (prick test) positivo ou reatividade in vitro a um aeroalérgeno perene Cujos sintomas estejam inadequadamente controlados (mesmo com doses otimizadas de corticosteróides inalados) IgE sérica entre 30 e 700 UI/mL Xolair® (Omalizumab for Subcutaneous Use) is indicated for adults and adolescents (12 years of age and above) with moderate to severe persistent asthma who have a positive skin test or in vitro reactivity to a perennial aeroallergen and whose symptoms are inadequately controlled with inhaled corticosteroids. omalizumabe has been shown to decrease the incidence of asthma exacerbations in these patients. Safety and efficacy have not been established in other allergic conditions. omalizumabe should not be administered to patients who have experienced a severe hypersensitivity reaction to omalizumabe (see WARNINGS: Anaphylaxis).

23 ADC - Conclusões Doença grave e potencialmente fatal
Diagnóstico deve ser preciso Atuar nos fatores predisponentes Tratamento Adequado

24 Estratégia para o diagnóstico de Asma de Difícil Controle
Certificar-se quanto ao tratamento adequado 30 a 50% dos pacientes tratam corretamente A via inalatória requer treinamento, que deve ser fornecido pela equipe de saúde.

25 … e o omalizumabe bloqueia essa ligação
molécula de IgE omalizumabe omalizumabe receptor FcRI This slide illustrates Omalizumab binding to an IgE molecule, which also takes place at the constant region of the IgE molecule. Note that IgE binds either to the FcRI receptor on the mast Cell OR to Omalizumab, but it cannot bind to both at the same time. Omalizumab inhibits the binding of IgE to the high-affinity IgE receptor FcRI on the surface of mast cells and basophils. Reduction in surface-bound IgE on FcRI-bearing cells limits the degree of release of mediators of the allergic response. mastócito

26 Dose de Omalizumabe Peso corporal (kg) Nível basal de IgE (UI/ml)
>20-30 >30-40 >40-50 >50-60 >60-70 >70-80 >80-90 >90-125 > ≥ 150 300 > 450 600 > 750 > > > > To simplify dosing, and ensure that free IgE reduction is achieved, an individual tiered dosing table was developed for the treatment of patients with asthma.85 The dose of omalizumabe is based on both the patient’s body weight and their total serum IgE level measured before treatment, with patients receiving omalizumabe 150–375 mg by s.c. injection every 2 or 4 weeks. Several clinical studies have validated the individualized dosing approach for omalizumabe in patients with allergic asthma. The current dosing table is shown in Figure.

27 Administração por via subcutânea a cada 2 ou 4 semanas
Nível basal de IgE (UI/ml) Peso corporal (kg) >20-30 >30-40 >40-50 >50-60 >60-70 >70-80 >80-90 >90-125 > ≥ 150 300 > > > > > > A cada 4 semanas VER TABELA ABAIXO Nível basal de IgE (UI/ml) Peso corporal (kg) >20-30 >30-40 >40-50 >50-60 >60-70 >70-80 >80-90 >90-125 > ≥ > 225 300 > 375 > > > > Omalizumab dosing is individualized to a patient’s pretreatment serum IgE level and body weight, as shown in this table. Thus, each patient needs a pretreatment serum IgE level to determine appropriate Omalizumab dosing. The dose for each cell was calculated based on the maximum body weight and IgE level for that cell. Dosage is calculated to administer at least mg/kg IgE (IU/mL) per 4 weeks. In clinical studies of Omalizumab, those requiring > 300 mg received biweekly Omalizumab administration: Doses were split into two equal doses administered every 2 weeks, eg, for a total dose of 600 mg, 300 mg was administered every 2 weeks. Dose volumes are 1.2 mL for each 150 mg unit dose of Omalizumab. Doses of more than 150 mg are divided among more than one injection site to limit injections to not more than 150 mg per site. Therefore, patients requiring > 150 mg should have their dose divided among more than one injection site. 1IU/mL=1KU/L VER TABELA ACIMA A cada 2 semanas

28 Conversão de dose do omalizumabe
Para número de frascos-ampola, número de injeções e volume total de injeção para cada administração Dose (mg) Número de frascos-ampola de 150 mg* Número de injeções Volume total de injeção (mL) 150 1 1,2 225 1,5 2 1,8 300 2,4 375 2,5 3 3,0 * Equivalente a 1,2 mL = volume após a reconstituição de cada frasco-ampola Bula do produto aprovada no Brasil

29 CONTROLE DA ASMA - 2007 Controlado Parcialmente Não Controlado
Pelo menos 1 em qualquer semana Não Controlado Sintomas diurnos Nenhum ou mínimo 2 ou mais / semana 3 ou mais presentes em qualquer semana Despertares noturnos Nenhum pelo menos 1 Necessidade de medicamentos de resgate Nenhuma 2 ou mais por semana Limitação de Atividades Presente em qualquer momento PFE ou VEF1 Normal ou próximo do normal < 80% predito Exacerbação 1 ou mais em qualquer por ano semana

30 Número absoluto de mortes por asma.
Brasil, 10 mortes notificadas / dia Fonte: DATASUS

31 Custo da Asma Absenteísmo Hospitalizações Atendimentos não agendados

32 Custo da Asma Sofrimento pessoal e familiar
Redução da qualidade de vida

33 ASMA Parâmetros de controle
Sintomas mínimos ou nenhum. Atividades diárias normais Redução do uso de broncodilatador de alívio (2 inalado). Sem sintomas noturnos. Sem idas ao PS ou consultas não agendadas. Função Pulmonar Normal Efeitos colaterais mínimos, com uso das medicações. GINA

34 Asma Distribuição dos Custos
Asmáticos graves - 10 % 50 % Asmáticos leves - 70% 20% DATASUS

35 Resistência aos Corticosteróides
Tipo I - GENÉTICA Rara Ausência generalizada de resposta aos CE Redução do número de receptores Refratariedade aos efeitos colaterais dos CE

36 Resistência aos Corticosteróides
Tipo II - ADQUIRIDA Redução da afinidade aos receptores Aumento Activator Protein-1 e NF-Kβ Ativação persistente de células T Resposta eosinopênica reduzida Sensibilidade a altas doses de corticosteróide

37 Asma Grave – Relação Com Atendimento de Urgência
Pacientes com necessidade de atendimento nos últimos 3 meses (%) 60 40 20 Moderada(n=2,285) Grave (n=2,285) Leve (n=219) Asma grave está associada com um alto risco de necessidade de atenção médica de urgência Visitas não agendadas a consultório Visitas a Serviço de Emergência Hospitalização Dolan CM, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2004;92:32–9

38 Mortalidade da Asma – Relação com hospitalização
História de admissão hospitalar (% pacientes) OR (95% CI): 9.37 (3.38, 26.95) Admissões hospitalares prévias, aumentam o risco de mortalidade em 10 vezes Grupo controle: pacientes asmáticos Mortalidade asma cohort (n=35) Grupo Controle cohort (n=97) Tough SC, et al. J Asthma 1998;35:657–65

39 Fenótipos da Asma de Difícil Controle
Asma lábil tipo 1: Variabilidade diária do pico de fluxo superior a 40% durante mais de 50% do tempo, medido durante um mínimo de 150 dias, apesar da utilização de doses máximas de esteróides inalatórios. Asma lábil tipo 2: Episódios bruscos de broncoespasmo que se instalam em menos de 3 horas.

40 Estima-se que 5% da população asmática têm ADC .
Asma não controlada Estudo AIRLA (Asma na América Latina): 5 a 15% dos pacientes apresentam sintomas graves e 40 a 77% precisam ser atendidos em centros hospitalares. Estima-se que 5% da população asmática têm ADC . Bousquet J e cols. J Allergy Clin Immunol 2001, 108: S Neffen H e col, Rev Panam Salud Publica 2005, 17:

41 Fenótipos de Asma de Difícil Controle
Asma resistente aos corticóides: O VEF1 não melhora mais de 15% e 200 ml após 15 dias de 40 mg/dia de prednisolona e um período adicional de 15 dias com o dobro da dose. Asma quase fatal: Episódio agudo de asma, que obriga o paciente a ser internado em uma Unidade de Cuidados Intensivos. Leung DYM e cols. J Allergy Clin Immunol 2004,113:1 McKenzie SA e cols. Thorax 2002,57:915-16 Asensio de la Cruz O. An Pediatr (Barc) 2005,62:41-6

42 Papel do IgE na Resposta Alérgica
A IgE aumenta o número de receptores FcεRI nos mastócitos alérgeno célula dendrítica mastócito linfócito B efeitos clínicos Plasmócito Mediadores ativam eosinófilos IgE efeitos clínicos linfócito T This slide provides an overview of the series of events that make up the allergic inflammatory cascade in IgE-mediated asthma. In response to antigen stimulation, B lymphocytes differentiate into plasma cells (the epsilon-switch), which produce and release IgE antibodies into the circulation. IgE circulates in the blood, eventually binding to high-affinity IgE receptors (FcRI) on the surface of mast cells in tissue or peripheral-blood basophils. When the subject subsequently re-encounters the offending allergen, binding of the allergen with IgE induces the release of inflammatory mediators, leading to the bronchoconstriction characteristic of an exacerbation. Indeed, eosinophilia is a well-recognized feature of inflammation in asthma and reflects asthma severity and the risk of exacerbations.1,2 In addition, IgE binds to DCs and enhances allergen uptake and presentation to T cells,3 leading to increased T-cell proliferation and eosinophil differentiation and activation (Figure). 1. Louis R, Lau LC, Bron AO, et al. The relationship between airways inflammation and asthma severity. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:9–16. 2. Green RH, Brightling CE, McKenna S, et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:1715–21. 3. Maurer D, Ebner C, Reininger B, et al. The high affinity IgE receptor (FceRI) mediates IgE-dependent allergen presentation. J Immunol 1995;154:6285–90. eosinófilo infiltração no tecido 1. MacGlashan DW Jr, , et al. Arch Allergy Immunol 1997;113:45–7. 2. MacGlashan D Jr, et al.. J Allergy Clin Immunol 1999;104:492–8.

43 A IgE liga-se aos mastócitos através do receptor de alta afinidade (FcRI)...
molécula de IgE sítio de ligação ao FcRI molécula de IgE ligada ao mastócito receptor FcRI This illustration demonstrates the binding of IgE to a mast cell which takes place at the constant region of the IgE molecule. Molecular bridging of FcRI receptors, which occurs when an allergen interacts with receptor-bound IgE molecules, causes activation of the cell and the release of preformed and newly generated mediators. mastócito

44 Relação entre Prevalência da Asma e IgE Sérico
40 20 10 5 2,5 1 n = 2.657 Asma (razão de risco) The prevalence of asthma is closely related to the level of serum IgE. Burrows and colleagues52 identified a close association between asthma and serum IgE level (Figure 2.6). Elevated IgE levels are associated with persistent wheezing.53 1. Burrows B, Martinez FD, Halonen M, et al. Association of asthma with serum IgE levels and skin-test reactivity to allergens. N Engl J Med 1989;320:271–7. 2. Sherrill DL, Stein R, Halonen M, et al. Total serum IgE and its association with asthma symptoms and allergic sensitization among children. J Allergy Clin Immunol 1999;104:28–36. 0,32 1 3, IgE sérica (UI/ml) 1. Burrows B, Martinez FD, Halonen M, et al. Association of asthma with serum IgE levels and skin-test reactivity to allergens. N Engl J Med 1989;320:271–7.

45 Receptores de IgE de alta afinidade
Asmáticos P = FcεRI+ Cels/mm2 180 30 60 90 120 150 Atópico Não-Atópico Controles P = 0.006 P = 0.001 Humbert M, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1996;153(6 Pt 1):

46 Indicações do Anti-IgE ( Omalizumabe )
Asma alérgica grave ou de difícil controle Falta de resposta ou efeitos adversos aos corticosteroides IgE sérico entre 30 e 700 u/ml Pacientes acima de 12 anos

47 Mortalidade da Asma – Relação com Gravidade da Doença
Mortalidade da Asma (% pacientes) Mortalidade pela asma aumenta de acordo com a gravidade da doença Leve Moderada Grave Gravidade da Asma Auto-avaliada Tough SC, et al. J Asthma 1998;35:657–65

48 Conseqüências da ADC Maior risco de eventos fatais de asma
Responde por 80-85% dos casos de óbito relacionados à asma Chance 4 vezes maior de hospitalização 1. Global Initiative for Asthma (2004 update published 2005) 2. McFadden ER, Warren EL. Ann Intern Med 1997;127:142–7 3. Papiris S, et al. Critical Care 2002;6:30–44 4. Fuhlbrigge AL, et al. Am J Respir Crit Care Med ;166:1044–9

49 Critérios para o diagnóstico de Asma de Difícil Controle
Critérios maiores - uso de um corticóide oral contínuo ou durante mais de 6 meses em um ano - uso contínuo de corticóides inalados em doses elevadas (> 1200 mcg de budesonida ou equivalente) + LABA

50 Critérios para o diagnóstico de Asma de Difícil Controle
Critérios menores - VEF1<80% ou variabilidade do PFE>20% - uso diário de LABA - uso de mais de 3 pulsos de corticóide oral no ano - ter apresentado um episódio de asma quase fatal - uma ou mais consultas em serviços de urgência no ano anterior - deterioração rápida da função pulmonar ao diminuir a dose do tratamento com corticóide

51 Critérios para o diagnóstico de Asma de Difícil Controle
Fecha-se o diagnóstico com: dois critérios maiores ou um critério maior e dois menores

52 Asma de Difícil Controle Doenças Naso-sinusais

53 Rinossinusite e Asma 33 asma grave 34 asma leve/mod. P
Escore sintomas rinossinusais 15 10 < 0,05 Escore de sintomas > 20 58% 9% 0,001 Escore de TC de face 17 7 < 0,03 Escore de TC face > 12 30% < 0,004 Bresciani M. JACI 2001

54 Asma de Difícil Controle DRGE
pHmetria esofágica Nasofibroscopia Tratamento Empírico

55 Asma de Difícil Controle Aspergilose
A – Infiltrado em vidro despolido migratório B – Bronquiectasias e espessamento de parede brônquica

56 Asma de Difícil Controle Fatores Emocionais
adesão piora sintomas psíquicos piora da asma

57 Asma de Difícil Controle Controle Ambiental

58

59 Asma de Difícil Controle Fatores Importantes
Inflamação e remodelamento Pequenas vias aéreas Resistência aos corticóides

60 Asma de Difícil Controle Aspectos Histopatológicos

61 Asma de Difícil Controle Envolvimento das Pequenas Vias
600 Células T Eosinófilos totais Eosinófilos ativados 400 Mastócitos Células / mm2 200 p<0.05 <2 >2 <2 >2 <2 >2 <2 >2 Diâmetro interno (mm) Hamid Q y cols. J Allergy Clin Immunol 1997;100:44-51.

62 “Airway remodelling assessed by sputum and high-resolution computed tomography in asthma and COPD”
Vignola AM et al Eur Respir J 2004

63 Acometimento das pequenas vias aéreas
Aprisionamento de ar Atelectasia Nódulos com espaços aéreos A Tomografia Computadorizada de Alta Resolução tem sido considerada como sensível e específica para a análise do comprometimento em pequenas vias aéreas . Essa alteração funcional pode ser quantificada pelo aprisionamento de ar , atelectasias subsegmentares e presensa de nódulos com espaços aéreos. Ref 9 p 27A p 28A Ref 9 p 29A p 30C p 31C Ref 9 p 31A,B Teel GS y cols. Radiographics 1996;16:27-41. Ref 9 p 31D Ref 9 p 32B Ref 9 p 39A

64 Aprisionamento de Ar - TC
Obstrução das pequenas vias: Aprisionamento de ar na expiração Aprisionamento de ar - hipoatenuação Laurent F y cols. Eur Radiol 2000;10: ; Teel GS y cols. Radiographics 1996;16:27-41.

65 Risk factor for near-fatal asthma
43 pacientes 26 pacientes com NFA Entubação transitória Ventilação mecânica Avaliação funcional Fluxos e volumes forçados CPT Recolhimento elástico Gelb AF et al Chest 2004; 126 :

66 Risk factor for near-fatal asthma
Perda do Recolhimento elástico Hiperinsuflação Aumento da CPT Sensibilidade 100% Especificidade 79% VPP : 59 % VPN : 100 % Gelb AF et al Chest 2004; 126 :

67 Asma de Difícil Controle Resistência aos Corticosteróides
1 : asmáticos Incapacidade de melhorar o VEF1 matinal pré-BD em 15% após 40 mg de prednisona por 7 a 14 dias Elevação de 15 % no VEF1 após Beta- agonista de ação rápida Barnes,P et al – Difficult Asthma. ERJ 1998.

68 Relação Médico-Paciente

69 Relação Médico-Paciente

70 Hiper-reatividade Brônquica e IgE
4.0 N = 208 > 14 años 3.5 3.0 2.5 Probabilidade de HRB 2.0 1.5 1.0 This study confirms the role of IgE in the development of bronchial responsiveness in patients with asthma Data is raw (before controlling for variables). See Sunyer reference Table 3. Objective: The study assesses the cross-sectional relationship between IgE levels and airway responsiveness in 208 subjects who had an emergency department treatment for asthma at least 2 years earlier. The proportion of patients with a PC20 value of 8 mg/mL or less was augmented with increasing quintiles of total serum IgE (P<0.01) Total figures of subgroups do not equal total of 214 because of missing data Correction by age and gender: OR and 95% CI are adjusted by age and gender. Correction of IgE by age and gender allowed to control adequately for decrease of IgE with age where as previous studies did not perform a correction Conclusions: Continuous IgE showed a positive linear relationship with bronchial responsiveness. Study findings strengthen the role played by IgE in facilitating the development of bronchial responsiveness in asthma patients 0.5 <50 50-99 >350 IgE Total (IU/ml) Sunyer J et al. J Allergy Clin Immunol. 1995;95:

71 Perfil do Omalizumabe Anticorpo anti-IgE monoclonal (MAb) humanizado recombinante Liga-se a todas as formas de IgE circulante Inibe as respostas induzidas pelo alérgeno.,

72 CONTROLE DA ASMA Diretrizes Brasileiras para o manejo da asma- 2006
Controlado Parcialmente Pelo menos 1 em qualquer semana Não Controlado Sintomas diurnos Nenhum ou mínimo 2 ou mais / semana 3 ou mais parâmetros presentes em qualquer semana Despertares noturnos Nenhum pelo menos 1 Necessidade de medicamentos de resgate Nenhuma 2 ou mais por semana Limitação de Atividades Presente em qualquer momento PFE ou VEF1 Normal ou próximo do normal < 80% predIto ou do melhor pessoal se conhecido. Exacerbação 1 ou mais por ano em qq semana Diretrizes Brasileiras para o manejo da asma- 2006 Adaptado da revisão do GINA 2006

73 Tratamento da Asma por Etapas

74 Estratégia para o diagnóstico de Asma de Difícil Controle
Identificar comorbidades e fatores exacerbantes rinite sazonal ou perene, polipose nasal, sinusite, refluxo gastroesofágico, AAS, beta bloqueadores