ONCOLOGIA GERAL.

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1 ONCOLOGIA GERAL

2 Se essa célula for “defeituosa”, ela será programada para morrer: apoptose.
Se ela for “boa”, continua seu ciclo de vida e suas funções. Mas o que controla tudo isso?

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4 vários genes = DNA  sempre em pares (hélice)
vários DNA’s = Cromossomos vários cromossomos = Genoma

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6 Crescimento e proliferação celulares
Em células normais: controlado por diversos fatores e hormônios, liberados por células adjacentes ou distantes. Deste modo um tecido consegue crescer ou atrofiar em resposta a demandas aumentadas ou diminuídas da sua função.

7 Proliferação Celular Proliferação = capacidade / habilidade da célula de se dividir e crescer Balanço entre sinais promotores de crescimento e sinais inibidores de crescimento Células normais vs. células neoplásicas

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9 Proliferação Celular

10 Sobrevida Celular Depende:
Habilidade da célula de escapar do mecanismo de APOPTOSE (Apoptose = morte celular programada) Habilidade de conseguir oxigênio e nutrientes ANGIOGÊNESE = formação de novos vasos sanguíneos)

11 E no meio disso tudo ... O que é Câncer???
população de células que cresce e se divide sem respeitar os limites normais, invadem e destróem tecidos adjacentes, e podem se espalhar para lugares distantes no corpo  metástase Propriedades malignas diferenciam o câncer de tumores benignos

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13 Lembrar que, para uma célula, qualquer que ela seja, crescer, é necessário “alimento”.... ou seja: aporte sanguíneo! Daí nossa preocupação com a vascularização do tumor e drogas que possuem, como um de seus efeitos principais, inibir a vascularização dos tumores.

14 Influência das Células Tumorais sobre as Células Normais
Tumores necessitam: Estimular células normais a produzirem sinais estimuladores do crescimento; Estimular crescimento de vasos sanguíneos (ANGIOGÊNESE).

15 Angiogênese Massa tumoral é pequena (< 2mm): obtenção de O2 e nutrientes por simples difusão Massas com > 2 mm: necessitam vasculatura própria Angiogênese: capilares formados a partir de vasos sanguíneos preexistentes Angiogênese é regulada por um equilíbrio entre fatores ativadores e inibitórios

16 Angiogênese Tumoral Células envolvidas na angiogênese:
Células endoteliais Formam o revestimento interno do vaso sanguíneo Células finas, longas e bastante frágeis Em direta comunicação uma com as outras (captam alterações do ambiente) Expressam VEGFR Pericitos Relacionadas às células da musculatura lisa vascular Envolvem e circundam o endotélio Esqueleto de suporte ao vaso sanguíneo Expressam PDGFR

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18 Angiogênese é essencial para crescimento tumoral e metástases
O tumor necessita cada vez mais de oxigênio e nutrientes, supridos pelos novos vasos1-4. Angiogenesis is a physiological process that begins during fetal development and supports the growth of tissues throughout life.1 But angiogenesis also plays an essential role in tumor growth and metastasis by promoting the growth and survival of tumor vasculature1,2 After growing to approximately 2 mm in diameter, further tumor growth requires an increased supply of oxygen and nutrients beyond that supplied by existing vessels.3 An important process to ensure increased delivery of oxygen and nutrients to the tumor is angiogenesis.4 There are 2 distinct but essential elements of angiogenesis: endothelial cell proliferation and the survival of new blood vessels1 References: 1. Bergers G, Benjamin LE. Tumorigenesis and the angiogenic switch. Nat Rev Cancer. 2003;3: Hicklin DJ, Ellis LM. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis. J Clin Oncol. 2005;23: Griffioen AW, Molema G. Angiogenesis: potentials for pharmacologic intervention in the treatment of cancer, cardiovascular diseases, and chronic inflammation. Pharmacol Rev. 2000;52: Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000;100:57-70. References: 1. Pugh CW, Ratcliffe PJ. Nat Med. 2003;9: Bergers G, Benjamin LE. Nat Rev Cancer. 2003;3: Acker T, Plate KH. Cell Tissue Res. 2003;314: Hanahan D, Weinberg RA. Cell. 2000;100:57-70.

19 A angiogênese requer múltiplos receptores e fatores de crescimento.
Hipóxia é o estímulo primário para a angiogênese1. Em condições de hipóxia, os tumores produzem diversos fatores de crescimento, incluindo2-6: VEGFs – bFGF PDGF – TGF--1 PlGF – Angiopoietina-2 Angiogenesis is a complex process that requires the coordination of numerous cellular activities.1 Hypoxia is the primary stimulus for angiogenesis.2 Under hypoxic conditions, tumors produce and release multiple growth factors to initiate and regulate angiogenesis. These include VEGFs, bFGF, PDGF, TGF--1, PlGF, and angiopoietin These growth factors combine with receptor tyrosine kinases (RTKs) on many cells, including endothelial cells and pericytes.1,8 A pericyte is a cell found within the walls of small blood vessels, but it is distinct from smooth muscle and endothelial cells.1 In most situations, numerous growth factors can combine with the same RTK.9 Because of the complexity of this process, angiogenesis may be inhibited in many different ways References: 1. Bergers G, Benjamin LE. Tumorigenesis and the angiogenic switch. Nat Rev Cancer. 2003;3: Acker T, Plate KH. Role of hypoxia in tumor angiogenesis—molecular and cellular angiogenic crosstalk. Cell Tissue Res. 2003;314: Pugh CW, Ratcliffe PJ. Regulation of angiogenesis by hypoxia: role of the HIF system. Nat Med. 2003;9: Cao Y, Linden P, Shima D, Browne F, Folkman J. In vivo angiogenic activity and hypoxia induction of heterodimers of placenta growth factor/vascular endothelial growth factor. J Clin Invest. 1996;98: Calvani M, Rapisarda A, Uranchimeg B, Shoemaker RH, Melillo G. Hypoxic induction of an HIF-1–dependent bFGF autocrine loop drives angiogenesis in human endothelial cells. Blood. 2006;107: Jiang Y, Dai A, Li Q, Hu R. Hypoxia induces transforming growth factor-1 gene expression in the pulmonary artery of rats via hypoxia-inducible factor-1. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2007;39: Lewis CE, Hughes R. Microenvironmental factors regulating macrophage function in breast tumours: hypoxia and angiopoietin-2. Breast Cancer Res. 2007;9:209. Available at: Accessed March 17, Erber R, Thurnher A, Katsen AD, et al. Combined inhibition of VEGF- and PDGF-signaling enforces tumor vessel regression by interfering with pericyte-mediated endothelial cell survival mechanisms. FASEB J. Available at: Accessed March 17, Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med. 2003;9: References: 1. Acker T, Plate KH. Cell Tissue Res ;314: Pugh CW, Ratcliffe PJ. Nat Med ;9: Cao Y et al. J Clin Invest. 1996;98: Calvani M et al. Blood. 2006;107: Jiang Y et al. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2007;39: Lewis CE, Hughes R. Microenvironmental factors regulating macrophage function in breast tumours: hypoxia and angiopoietin-2. Breast Cancer Res. 2007;9:209. Available at: Accessed March 17, Ferrara N et al. Nat Med. 2003;9:

20 VEGF e PDGF iniciam e regulam angiogênese
Os fatores de crescimento se ligam à porçao extracelular dos receptores para estimular a atividade1 A porção intracelular destes receptores, então, inicia uma cadeia de reações químicas – atividade 1,2 VEGF and PDGF are both growth factors produced by tumor cells that play key roles in tumor angiogenesis.1,2 Growth factors combine with the extracellular portion of the receptors to initiate activity3; the intracellular portion of the receptor then initiates a chain of chemical reactions that results in cellular activity3,4 References: 1. Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med. 2003;9: Yu J, Ustach C, Kim HR. Platelet-derived growth factor signaling and human cancer. J Biochem Mol Bio. 2003;36: Ullrich A, Schlessinger J. Signal transduction by receptors with tyrosine kinase activity. Cell. 1990;61: Schlessinger J. Cell signaling by receptor tyrosine kinases. Cell. 2000;103: References: 1. Ullrich A, Schlessinger J. Cell. 1990;61: Schlessinger J. Cell. 2000;103: 3. Ferrara N et al. Nat Med. 2003;9: Yu J et al. J Biochem Mol Bio. 2003;36:49-59.

21 Receptores VEGF têm um papel central na profilferação, migração e sobrevivência das células endoteliais. Família VEGFR1: VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 VEGFR-2  proliferação e migração1 VEGF and the 3 known VEGFRs (VEGFR-1, VEGFR-2, and VEGFR-3) play a central role in angiogenesis.1 VEGFR-2 is the predominant receptor for endothelial cell proliferation and migration by providing an important survival signal for new endothelial cells and vessel buds.1 Blocking VEGFR-2 can lead to endothelial cell apoptosis prior to pericyte attachment to endothelial tubes1 Reference: 1. Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med. 2003;9: Reference: 1. Ferrara N et al. Nat Med. 2003;9:

22 Receptores VEGF têm um papel central na profilferação, migração e sobrevivência das células endoteliais. VEGFR-1 é expressado:4,5 Células endoteliais (angiogênese) Macrófagos (metástase) Células Tumorais(survival) A sinalização do VEFGR-3 induz proliferação e crescimento de vasos linfáticos, o que pode reforçar a ocorrência de metástases3 Although the role of VEGFR-2 in angiogenesis is well recognized, there is increasing evidence that VEGFR-1 and VEGFR-3 may also play roles in angiogenesis1-3 VEGFR-1 is expressed on multiple cell types: on endothelial cells, where it participates in generating intracellular signaling for angiogenesis; on macrophages, where it promotes inflammation and thus metastasis; and on tumor cells, where it may generate survival signals.1,4-6 The role of VEGFR-1 in inflammation has been recognized in many other disease processes, including rheumatoid and chronic arthritis4 VEGFR-3 signaling induces proliferation and growth of lymphatics, which may enhance local/regional nodal and distant metastasis.3 Therefore, inhibition of the VEGF pathway may require simultaneous blockade of the 3 known VEGF receptors7 References: 1. Ferrara N, Gerber H-P, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med. 2003;9: Hiratsuka S, Nakamura K, Iwai S, et al. MMP9 induction by vascular endothelial growth factor receptor-1 is involved in lung-specific metastasis. Cancer Cell. 2002;2: Su JL, Yen CJ, Chen PS, et al. The role of the VEGF-C/VEGFR-3 axis in cancer progression. Br J Cancer. 2007;96: Shibuya M. Vascular endothelial growth factor receptor-1 (VEGFR-1/Flt-1): a dual regulator for angiogenesis. Angiogenesis. 2006;9: Drescher D, Moehler M, Gockel I, et al. Coexpression of receptor-tyrosine-kinases in gastric adenocarcinoma—a rationale for a molecular targeting strategy? World J Gastroenterol. 2007;13: Tsuchiya N, Sato K, Akao T, et al. Quantitative analysis of gene expressions of vascular endothelial growth factor-related factors and their receptors in renal cell carcinoma. Tohoku J Exp Med. 2001;195: Ferrara N, Kerbel RS. Angiogenesis as a therapeutic target. Nature. 2005;438: References: 1. Ferrara N et al. Nat Med. 2003;9: Hiratsuka S et al. Cancer Cell. 2002;2: Su JL et al. Br J Cancer. 2007;96: Tsuchiya N et al. Tohoku J Exp Med. 2001;195: 5. Drescher D et al. World J Gastroenterol. 2007;13:

23 Atividade do PDGFR- nos pericitos
Maturação, manutenção e sobrevivência dos novos vasos 1,2 PDGFR- inicia a proliferação dos pericitos e migração dos novos “brotos”3 Pericitos contribuem para a sobrevivência de novas células endoteliais2,4 Although VEGFR signaling is essential to angiogenesis, it is only one of many pathways that play a role in this complicated process. PDGFR- signaling in pericytes is important for maturation, maintenance, and survival of established vessels1,2 PDGFR- is an important receptor for initiating pericyte proliferation and migration to newly formed endothelial cells.3 Pericytes can be significant contributors to the survival of new endothelial cell tubes through direct cell- to-cell contact and paracrine signaling.2,4 Blocking pericyte migration to new blood vessels enhances endothelial cell apoptosis in response to VEGF pathway inhibition5 References: 1. Bergers G, Song S, Meyer-Morse N, Bergsland E, Hanahan D. Benefits of targeting both pericytes and endothelial cells in the tumor vasculature with kinase inhibitors. J Clin Invest. 2003;111: Saharinen P, Alitalo K. Double target for tumor mass destruction. J Clin Invest. 2003;111: Benjamin LE, Hemo I, Keshet E. A plasticity window for blood vessel remodelling is defined by pericyte coverage of the preformed endothelial network and is regulated by PDGF-B and VEGF. Development. 1998;125: Pietras K, Sjöblom T, Rubin K, Heldin CH, Ostman A. PDGF receptors as cancer drug targets. Cancer Cell. 2003;3: Erber R, Thurnher A, Katsen AD, et al. Combined inhibition of VEGF- and PDGF-signaling enforces tumor vessel regression by interfering with pericyte-mediated endothelial cell survival mechanisms. FASEB J. Available at: fjev1. Accessed March 17, 2008. References: 1. Bergers G et al. J Clin Invest. 2003;111: Saharinen P, Alitalo K. J Clin Invest ;111: Benjamin LE et al. Development. 1998;125: Pietras K et al. Cancer Cell ;3: Erber R et al. FASEB J. Available at: Accessed March 17, 2008.

24 Estimuladores da Angiogênese
Mudança Angiogênica (Angiogenic Switch) Ponto no qual o balanço entre fatores pró-angiogênicos e anti-angiogênicos está inclinada a favor dos fatores pró-angiogênicos “Off”: ativadores e inibidores está equilibrado “On”: ativadores >> inibidores Estímulos que podem ativar a Mudança Angiogênica: Genéticos: hiperexpressão de fatores de crescimento como o VEGF Stress metabólico: hipóxia e hipoglicemia Resposta imune e inflamatória

25 Etapas da Angiogênese

26 Etapas da Angiogênese

27 Estrutura e Função dos Vasos Tumorais
Permeabilidade dos vasos sanguíneos neoformados é variável Alterações estruturais (Ex: parede dos vasos com diversas aberturas, irregularidades na membrana celular Alterações químicas: hiperexpressão do VEGF

28 Etapas da Angiogênese Pressão Intersticial de Fluidos (PIF):
Comum em tumores sólidos; pode ser uma barreira para a chegada de agentes quimioterápicos ao tumor Associada à maior permeabilidade dos vasos Causas Perda das conexões entre pericitos e células endoteliais Membrana basal anormal Excesso de proliferação celular Ausência de linfáticos funcionantes / oclusão pela pressão PDGFR- = associados ao aumento da PIF Controle da atividade do VEGF reduz a PIF

29 4. Factors Influencing Promotion of Tumor Angiogenesis
A variety of normal physiologic and pathologic stimuli have been shown to induce production of angiogenic growth factors. Induction of vascular endothelial growth factor (VEGF, also known as vascular permeability factor) and other growth factors by tumor cells has been shown to occur in response to various stimuli, including Secreted proteins in the organ microenvironment, such as epidermal growth factor (EGF),10 fibroblast growth factor (FGF),10 insulin-like growth factor (IGF),11 interleukin 1b (IL-1b),12 interleukin 6 (IL-6),13 and platelet-derived growth factor (PDGF).14 Metabolic stress such as hypoxia,15 low pH, and/or hypoglycemia.16 Mechanical stress such as pressure generated by proliferating tumor cells.17 Inflammatory responses, such as cyclooxygenase-2 (COX-2) expression,18 prostaglandin synthesis,19 and mast cell activation.20 Genetic alterations, such as activation of oncogenes such as ras and src21,22 and inactivation of tumor suppressor genes such as p53 and von Hippel-Lindau (VHL).23,24

30 8. Endothelial Cell Proliferation, Migration, and Differentiation
Following degradation of the ECM, endothelial cells begin to proliferate in response to tumor-derived growth factors such as VEGF and migrate toward the growth factor stimulus. Cell adhesion molecules involved in cell-cell or cell-matrix interactions, such as the integrins, help mediate endothelial cell migration. Many of the integrins bind to the Arg-Gly-Asp (RGD) tripeptide sequence found on a number of matrix proteins, allowing endothelial cells to interact with a variety of ECM components.64 The adhesion receptor integrin avb3 is critical for the differentiation, maturation, and survival of blood vessels.65 Present on the surface of activated endothelial cells, avb3 enables the cells to spread, assists them in forming protrusions, and participates in lumen formation.65 Growth factors such as FGF increase the expression of avb3 on endothelial cells.43

31 9. Stabilization/Maturation of New Blood Vessels
Maturation of new blood vessels involves formation of a new basement membrane and stabilization of the new vessels by recruited mural cells, which are vascular smooth muscle cells in large vessels and PCs in microvessels.66 In vivo experiments suggest that blood vessels that do not recruit appropriate mural cells require VEGF for survival, whereas mural cell–covered vessels may survive in the absence of VEGF.67 PDGF stimulates the development and migration of PCs.46,66,67 Angiogenic growth factors such as VEGF68 and PDGF69 act as potent attractants for smooth muscle cells. The angiopoietins are a family of molecules that, like VEGF, are specific for endothelial cells. These ligands work in conjunction with VEGF in promoting angiogenesis and vascular remodeling. Angiopoietin-1 binds to the endothelial cell–specific Tie-2 receptor (also a receptor tyrosine kinase) and acts to help maintain and stabilize the mature vessels by promoting interactions between endothelial cells and smooth muscle support cells.70

32 10. Endothelial Cell Survival
In the tumor microenvironment, proliferating endothelial cells, in the absence of survival factors, will undergo apoptosis.71,72 A variety of factors contribute to endothelial cell survival, including growth factors such as VEGF, angiopoietin-1, and integrins. Endothelial cell survival in newly formed blood vessels is dependent on VEGF; apoptosis occurs in its absence.71,73,74 Angiopoietin-1 has been shown to be a strong survival factor for endothelial cells.72 Binding of integrins, such as avb3, to their ECM receptors, such as vitronectin, von Willebrand factor, fibronectin, and fibrinogen, provides a signal that allows continued survival of vascular cells undergoing angiogenesis, leading to differentiation and the formation of mature blood vessels.75,76

33 O que causa o Câncer? Origina-se em uma única célula.
A transformação célula normal  célula tumoral tem vários estágios Lesão pré-cancerosa  tumor maligno

34 O que causa o Câncer? Interação entre fatores genéticos e 3 categorias de agentes externos: Carcinógenos físicos (Ex: ultravioleta) Carcinógenos químicos (Ex: componentes do cigarro) Carcinógenos biológicos (vírus, bactérias e parasitas) Idade: fator fundamental para o desenvolvimento Aumento de incidência dramático nos mais idosos, provavelmente porque há acúmulo de fatores de risco. Riscos + menor eficácia dos mecanismos celulares de reparação conforme a pessoa fica mais velha

35 O que causa o Câncer? Para o câncer proliferar, as células precisam:
Não morrer!!!  inibir apoptose Estimular células normais a produzirem sinais estimuladores do crescimento Estimular crescimento de vasos sanguíneos (ANGIOGÊNESE).

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37 Mutações nos Receptores
Mutação nos Receptores  Ativação anormal desses receptores  Aberrações de sinalização Tipos de mutação: Amplificação do gene: leva a hiperexpressão dos receptores Mutações de ativação: ativação do receptor independente da ligação do ligante Translocação cromossômica: gene de fusão (comumente visto em tumores não sólidos (como LMC)

38 Em resumo…. Proliferação celular = capacidade da célula de dividir-se e crescer Células tumorais conseguem autonomia de proliferação Autonomia conseguida por mutações – Câncer = Doença genética Evasão da apoptose – outro superpoder importante Evasão de apoptose + proliferação descontrolada tem um preço, que é a necessidade de nutrientes para essa atividade metabólica extensa = ANGIOGÊNESE 1 2 3 4 5

39 Em resumo…. 6 Angiogênese é um processo fisiológico importante em mamíferos; mas é patológico nos tumores Mudança angiogênica: balança “pende” para o lado dos fatores pré-angiogênicos 2 principais células envolvidas: células endotelias e pericitos; 2 principais “sinalizadores”da angiogênese: VEGF e PDGF VEGF: mais conhecido; VEGF-A e VEGFR-2 parecem ser os mais importantes/conhecidos PDGF: regulação de pericitos, regulação da PIF e regulação do funcionamento das células endoteliais 7 8 9 10