UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DEPARTAMENTO DE TOCOGINECOLOGIA ESTÁGIO SUPERVISIONADO DE TOCOGINECOLOGIA I Natal,

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1 UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DEPARTAMENTO DE TOCOGINECOLOGIA ESTÁGIO SUPERVISIONADO DE TOCOGINECOLOGIA I Natal, 15 de Abril de 2011 Ddo Adriano Seabra Ddo Anderson Martins Ddo Manoel Lourenço

2 INTRODUÇÃO O Papanicolau - primeiro esforço sistemático para a detecção precoce do câncer cervical uterino; Associado ↓ sustentada na incidência e mortalidade; Eficácia nunca demonstrada em um ensaio randomizado; Rastreio >>> campo em desenvolvimento com reavaliação contínua das práticas e desenvolvimento de novas tecnologias; Papanicolaou convencional; Tecnologia mais recente (citologia em meio líquido).

3 Epidemiologia e Fatores de risco
Carcinoma de células escamosas e o adenocarcinoma; O carcinoma de células escamosas > prevalente (ambos em mulheres sexualmente ativas); Tipos específicos de alto risco >>> patogênese do câncer cervical; 30 a 40 genótipos de HPV >>> oito (tipos 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58 e 35) >>> 95% cânceres cervicais, e dois (tipos 16 e 18) >>> 70%; Baixo risco (6 e 11) >>> 90% das verrugas anogenitais benignas; O risco de o número de parceiros sexuais (mas prevalência é substancial (4 a 20 por cento), mesmo naquelas com um parceiro); EUA, até 50% mulheres jovens sexualmente ativas >>> HPV em 36 meses após coitarca; E até 57% >>> HPV em qualquer momento da vida;

4 Epidemiologia e Fatores de risco
Maioria >>> infecção pelo HPV >>> clareamento viral em 8 a 24 meses (adolescentes e mulheres jovens); O tipo de HPV e persistência da infecção >>> determinantes mais importantes na progressão para lesões intra-epiteliais; Estudo com mulheres jovens >>> teste para o HPV no início e dois anos e foram acompanhados por 12 anos >>> probabilidade de NIC III = 47,4% para aquelas com HPV 16 versus 2,3% para aquelas com os 2 testes negativos; O tabagismo ↑ risco de câncer cervical em até 4x; EUA (2010) >>> novos casos de câncer cervical invasivo >>> mortes >>> 1,5 por cento das mortes por câncer em mulheres; Metade dos cânceres cervicais nos EUA (2004 e 2006) >>> estágio avançado >>> falta de triagem (mulheres mais velhas e mulheres latino-americanos); 2º câncer mais comum entre mulheres no mundo >>> 83% países em desenvolvimento.

5 Patogênese e História Natural
O espectro de lesões >>> verrugas genitais externas ou condiloma acuminado (1% mulheres infectadas), anormalidades citológicas representando replicação viral ativa, displasia cervical e câncer; Neoplasia intraepitelial cervical (NIC) >>> displasia pré-invasiva do colo do útero por células epiteliais >>> precursor maligno; NIC é categorizada pelo grau envolvimento e da atipicidade da célula; NIC 1 não é considerado um precursor maligno >>> tipos de HPV de baixo risco; Taxas de regressão para lesões de baixo >>> 75% em cinco anos para os adultos e até 91% em três anos em adolescentes; NIC II e NIC III >>> verdadeiros precursores malignos; Mesmo assim, até 40% NIC II podem regredir espontaneamente (mulheres mais jovens); Neoplasia intraepitelial cervical (histopatológico) X Neoplasia intra-epitelial escamosa (citológico).

6 George N. Papanicolaou, zoólogo >>> técnica para examinar os debris celulares vaginais em porcos fêmeas; Descrição do Papanicolau >>> identificar células anormais, da zona de transformação, na junção das ecto e endocérvice, onde a displasia cervical e o câncer surgem; Papanicolau normal e anormal; Descrição do Exame Convencional Papanicolau; Thin layer (or liquid-based) cytology.

7 Relatório da Citologia
Componentes de um relatório de citologia incluem o seguinte: Uma descrição do tipo de amostra - Papanicolau convencional ou citologia em base líquida; Uma descrição da adequação da amostra = células endocervicais devem estar presentes para assegurar uma amostragem adequada; Uma interpretação / resultado - ou a amostra é negativa para lesão intraepitelial e malignidade ou há uma anormalidade das células epiteliais, tal como definido pela classificação de Bethesda de 2001, ou há outra conclusão; Uma descrição de análises acessórias ou novas revisões; Notas de sugestões pelo patologista (opcional).

8 Sistema de classificação de Bethesda
Papanicolaou >>> análise citológica mas não da estrutura do tecido; O diagnóstico de neoplasia intra-epitelial cervical ou câncer do colo uterino requer uma amostra de tecido, obtido por biópsia de lesões suspeitas, para se fazer um diagnóstico histológico; Resultados do Papanicolau >>> classificados pelo sistema de Bethesda, introduzido pela primeira vez em 1988, e revisto em 2001, para padronizar e melhorar a utilidade clínica dos relatórios de Papanicolau; Bethesda >>> distinguir entre anomalias que não são susceptíveis de evoluir para o câncer e aquelas que são mais propensos a indicar uma lesão pré-cancerosa ou cancerosa;

9 Características do Citologia Cervical
Papanicolaou >>> teste de triagem ao invés de um teste de diagnóstico; Sensibilidade e especificidade variam de forma significativa >>> variabilidade interobservador na interpretação; Fontes de erro potencial na amostragem e avaliação do exame de Papanicolaou incluem: O médico não pode precisar exatamente a região de anormalidade cervical; As células anormais podem não ser transferidos para o meio líquido ou para a lâmina; As células podem não ser adequadamente preservadas com o fixador; O citopatologista pode não identificar as células anormais; O citologista pode relatar erroneamente os achados.

10 Características do Citologia Cervical
Citologia em meio líquido tem várias vantagens teóricas sobre a citologia convencional >>> Menos artefatos de fixação e de secagem >>> resultando em menos testes insatisfatórios; As revisões sistemáticas >>> não têm demonstrado superioridade em detectar lesões precursoras em relação a citologia convencional;

11 EFICÁCIA EUA, os casos de câncer cervical invasivo >>> relação com screening inadequado comparado a técnicas inadequadas; Mais da metade das mulheres que desenvolvem câncer de colo uterino = ou nunca tiveram citologia cervical, ou foram rastreados de forma esporádica, ou naõ foram rastreadas nos últimos cinco anos; Rastreio citológico para o câncer cervical nunca foi avaliado num ensaio clínico randomizado e controlado; Provas da sua eficácia na redução da incidência e mortalidade por câncer de colo uterino vem exclusivamente de estudos observacionais; Estes estudos fornecem evidências consistentes e convincentes, levando ao screening em todas as nações desenvolvidas e em muitos países em desenvolvimento de todo o mundo.

12 EFICÁCIA Provas da eficácia da citologia cervical convencional (Papanicolau): Papanicolaou introduzido ao longo do tempo em cinco províncias canadenses >>> Taxas de screening ↓ 2,5% >>> mortalidade aumentou para 27,5 por mulheres; Taxas de Screening acima de 25% >>> mortalidade diminuiu para 28,7 por mulheres; A Agência Internacional para Pesquisa sobre Câncer combinou dados de programas nacionais em oito países e projetou ↓ 90% na incidência do câncer do colo do útero para toda a população adulta feminina;

13 FOLLOW-UP de citologias anormais
Pacientes que apresentam alterações nas provas de rastreio do colo do útero >>> indicado o seguimento; O teste de HPV - O papel dos testes para os tipos de HPV de alto risco está em evolução; Tem sido proposto tanto como uma modalidade de screening primário e como método de triagem nos resultados de Papanicolau que estão equivocados ou que apresentam alterações de baixo grau; EUA, dois tipos de testes HPV estão disponíveis = A Captura Híbrida 2 (aprovado em 2003) e o Cervista HPV HR (aprovado em 2009) são projetados para identificar a presença de qualquer um dos 13 ou 14 tipos de HPV de alto risco; Um segundo tipo de teste de HPV, comercializado em 2009 como Cervista HPV 16/18, detecta a presença do HPV dos tipos 16 e 18.

14 Primary HPV Screening Teste de HPV, isoladamente ou em combinação com a citologia cervical >>> mais sensível que a citologia cervical sozinha na detecção de histopatologia de baixo e alto grau; Pobre especificidade e pobre valor preditivo positivo, no entanto o teste do HPV >>> screening primário em jovens; A prevalência de HPV de alto risco entre um grupo geograficamente diversificado de mulheres dos EUA, detectado pela Captura Híbrida 2, variou de 35% para mulheres entre 14 e 19 anos, a 6% para as mulheres de 50 a 65 ; Se a colposcopia fosse realizada para todas as mulheres com HPV de alto risco, a maioria seria realizada em mulheres jovens com infecções transitórias pelo HPV; Teste de HPV tem melhor especificidade em mulheres acima dos 30 anos do que em mulheres mais jovens;

15 Primary HPV Screening Testes de HPV e exame de Papanicolau foram comparados em vários ensaios de grande porte: The Canadian Cervical Cancer Screening Trial >>> comparou a sensibilidade e a especificidade do teste de HPV com o Papanicolaou convencional em mulheres com idades entre 30 a 69 anos submetidos aos dois testes >>> As mulheres com um teste de Papanicolau anormais ou um teste positivo para HPV foram aconselhadas à colposcopia; Sensibilidade para a detecção de NIC II foi significativamente maior com o teste de HPV do que com o Papanicolau (94,6 versus 55,4 por cento); Especificidade foi significativamente menor com o teste de HPV (94,1 versus 96,8 por cento); Sensibilidade e especificidade de diferentes combinações de testes foi estimado (tabela) >>> não resultou em nenhum estratégia dominante.

16 Primary HPV Screening The Population Based Screening Study Amsterdam (POBASCAM) trial >>> analisou dados de mulheres com idades entre aleatoriamente designados para triagem inicial com Pap convencional mais HPV (grupo de intervenção), ou Papanicolau isoladamente (grupo controle); Em cinco anos (o intervalo de rastreio de rotina nos Países Baixos), todas as mulheres foram submetidos a testes de Papanicolau e HPV; NIC III foi detectada em 70% mais mulheres na intervenção que o grupo controle no screen inicial; Em cinco anos de seguimento, as mulheres no grupo de intervenção tinha 55% menos lesões NIC III que os controles; O número de lesões NIC III não diferiu entre os dois grupos ao longo das duas rodadas de testes. Assim, o teste HPV levou à detecção mais precoce de lesões. Estes dados sugerem que a maioria das lesões detectadas no screen inicial foi mantida;

17 Primary HPV Screening The ARTISTIC trial na Inglaterra comparou rastreio por citologia em base líquida, com ou sem teste de HPV em uma coorte de mulheres de 20 a 64 anos; Na primeira rodada de seleção, houve um aumento (estatisticamente não significativa) leve em lesões de alto grau em mulheres que tiveram o teste HPV; Aos três anos de seguimneto, as mulheres que tinham se submetido a testes de HPV tinham menos lesões de alto grau (NIC III), (OR 0,64, IC 95% 0,30-0,96); No entanto, semelhante ao do julgamento POBASCAM, as taxas globais de NIC III foram equivalentes nos dois grupos ao longo de dois ciclos de seleção (OR 0,85, 0,67-1,08); Um trial randomizado na Itália também avaliou a eficácia do rastreio do HPV versus citologia em reduzir a incidência de lesões de alto grau e câncer invasivo em mulheres com idade entre 25 a 60 anos; Embora as estratégias atravessassem as duas fases do julgamento, dois resultados significativos foram consistentes: Triagem inicial para o HPV (com ou sem citologia) reduziu a ocorrência de câncer cervical invasivo em uma segunda rodada de seleção (0 casos entre os pacientes que foram designados para rastreio do HPV contra 9 no grupo sem o exame de HPV). Um excesso de lesões de alto grau (NIC II) foi detectado em pacientes HPV-selecionados (RR 1,64, IC 95% 1,18-2,24 para todas as mulheres, e RR 2,78, 1,96-3,92 para as mulheres com idades entre 25 a 34);

18 Primary HPV Screening Os resultados do estudo italiano representam a primeira evidência direta da incidência de câncer reduzida através de rastreio do HPV nos países desenvolvidos; Mas também sugere que o rastreio do HPV identifica um grande número de mulheres com lesões que teriam regredido espontaneamente sem tratamento; Os autores de um editorial que acompanha a proposição do estudo sugere que, antes de encaminhar os pacientes com um teste de HPV positivo inicial e citologia normal para a colposcopia, um segundo teste de HPV ser realizada em 12 meses para confirmar a persistência da infecção pelo HPV (como era sugerido no ARTISTIC trial); Qualquer estratégia que incluir o rastreio do HPV (com ou sem exame de Papanicolaou, ou com exame de Papanicolaou como triagem) aumenta o número de resultados positivos da triagem e do número de colposcopias realizadas; Mais estudos serão necessários para desenvolver estratégias de rastreio adequados, intervalos de acompanhamento e algoritmos

19 Seguimento do Teste para HPV
>30 anos C.O. Normal C.O. Anormal HPV ( - ) HPV ( + ) Investigar adequadamente independente do resultado do HPV teste Apesas do HPV teste ter se mostrado eficaz em alguns países com limitação de recursos para o screnning co CA cervical, nos EUA, não se recomenda o seguimento do cancer de colo de utero com HPV test de forma isolada. Sempre combinada com o C.O. Sendo ainda o CO o grande mestre do rastreio do Ca de útero. Risco < 2 % em 10 anos Refazer ambos em 12 meses Novo Screening em 3/3 anos Colposcopia

20 Por que refazer em 12 meses?
Mais de 50 % das mulheres com 30 anos de idade apresentarão HPV (+) em combinação com C.O. normal. Apenas uma fração dessas mulheres têm NIC2 ou maior no momento da triagem, e a maioria irão eliminar o seu HPV de alto risco. Porém, entre aquelas que não se tornam negativos para o HPV de alto risco, mais de 10% desenvolverão NIC3 no prazo de um ano.

21 Genotipagem do HPV >30 anos C.O. Normal HPV ( + ) 16/18 (+)
16/18 (-) Refazer ambos em 12 meses Colposcopia Mostrou boa relação custo benefício, mas tem sua efetividade questionada

22 Teste de HPV como triagem
Um único teste de HPV pode ajudar a definir entre colposcopia imediata ou vigilância para lesões de baixo grau. (para mulheres > 40 anos).

23 Outras modalidades de Rastreamento
Inspeção visual: Usando Ácido acético, ou Lugol. Possui baixa eficácia Rastreamento Papanicolau computadorizado ou Rescreening: releitura de Lâminas com alto grau e controle de qualidade das lâminas normais.

24 Parâmetros de Triagem Quando iniciar o Screnning?
Vale a pena fazer em mulheres muito jovens? Apesar de mais infectadas e de apresentarem mais lesões, a maioria dessas regride espontâneamente Procedimentos desnecessários (conizações, eletrocirurgias, ablações a laser) Maiores riscos gestacionais como,, parto prematuro, baixo peso ao nascer. Início: aos 21 anos

25 Parâmetros de Triagem Quando finalizar o Screnning?
Vale a pena fazer em mulheres muito velhas? Incidência de NICs e carcinomas in situ, reduzem a partir da 4° década; Lesões de alto grau são raras nas previamente rastreadas; Mortalidade por Ca cervical aumenta após 65 anos, porém o benefício da triagem diminui Não RASTREAR > 65 anos

26 Parâmetros de Triagem Em caso de sintomas, >65 anos devem ser submetidas a avaliação diagnóstica Alteração do colo (toque ou visualização) Sangramento pós menopausa Corrimento anormal Dor pélvica Mudança de hábitos urinários ou intestinais

27 Frequência da Triagem No Brasil:
O exame citopatológico deve ser realizado em mulheres de 25 a 60 anos, uma vez por ano e, após dois exames anuais consecutivos negativos, a cada 3 anos. Caderno de Atenção Básica – Controle dos Cânceres do Colo de Útero e Mama, Ministério da Saúde 2006

28 Vacina contra HPV Bivalente (HPV 16, 18);
Reação cruzada contra os HPV 31 e 45; Está indicada entre mulheres entre 9 e 26 anos de idade. Quadrivalente (HPV 16, 18, 6 e 11) 6 e 11 responsáveis pelos condilomas acuminados. Lincenciada pela ANVISA, no Brasil.

29 Riscos do Rastreamento
EUA: milhões de C.O. por ano 3,5 milhões => resultado anormal 2,5 milhões = > colposcopia diagnóstica Efeitos adversos: Desconforto e inconveniência Ansiedade quando encaminhadas a colposcopia CAF e conização: Parto pré-termo, BPN, infertilidade? Custos > U$ 7,5 bilhões

30 Recomendações de Rastreamento
USPSTF: Força Tarefa de Serviços de Prevenção dos Estados Unidos ACS: Sociedade Americana de Câncer ACOG: Colégio Americano de Ginecologia e Obstetrícia MS: Ministério da Saúde – Caderno de Atenção Básica: Controle dos Cânceres do Colo do Útero e da Mama. 2006

31 Recomendações de rastreamento
Idade de Início: ACOG (2009): 21 anos ACS e USPSTF : 21 anos ou 3 anos após a 1ª relação sexual MS: 25 anos Idade de suspensão: USPSTF: 65 anos ACS: 70 anos com C.O normal e não tenha alto risco ACOG: anos, com 3 ou mais C.O. normais, sem alteração nos últimos 10 anos MS: 60 anos

32 Panorama Internacional

33 Intervalo do rastreamento
USPSTF: No mínimo: 3/3 anos ACS: Anual (ou 2/2 se técnica baseada em líquido) ACOG: 2/2 anos até 30 anos de idade 3/3 anos em maiores de 30 anos com 3 exames consecutivos normais; ou 3/3 anos se pesquisar HPV-DNA MS: Anual 3/3 anos após 2 exames consecutivos normais. *Grupo de risco: HIV, imunussupressão, exposição a DES Necessita de uma frequência maior no rastreamento *ACOG: NIC 2-3 ou câncer cervical: rastreamento anual

34 Pacientes Histerectomizadas
Histerectomia total (colo removido) Baixíssimo risco de câncer cervical Histerectomia subtotal (colo preservado) Risco igual

35 Pacientes Histerectomizadas Recomendações
Histerectomia total (HT) por doença benigna ACS, ACOG e USPSTF: Parar rastreamento HT por NIC 2-3 ACS: 3 testes anuais consecutivos normais antes ou depois ACS: rastreamento contínuo para exposição a Dietilestilbestrol (Destilbenol ou Rovan) *estrogênio não esteroidal => eleva o risco de câncer de colo, vagina e mama ACOG: Continuar rastreamento, não especifica intervalo

36 Pacientes Histerectomizadas Recomendações
HT por Câncer cervical ou câncer uterino Consenso: Rastrear para avaliar recorrência local; Frequência não definida MS: não diferencia rastreamento por patologia HT: esfregaço do fundo de saco H. Subtotal: rotina normal

37 Modalidade de rastreamento
Citologia Convencional Citologia em base líquida Teste de HPV ACS e ACOG: Ou combinação de citologia + teste de HPV para > 30 anos, 3/3 anos USPSTF: Não faz recomendações, refere falta de evidências MS: Convencional

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39 Mensagem A discussão sobre qual método, frequência ou quando iniciar ou parar a rastreamento tem pouco impacto no rastreamento do câncer de colo uterino. O importante é mulher realizar o rastreamento independentemente da estratégia utilizada. Mais da metade das pacientes com carcinoma invasivo nunca realizaram a C.O. e 10% há 5 anos não realizavam.

40 OBRIGADO!!