SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICA

Apresentação em tema: "SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICA"— Transcrição da apresentação:

1 SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICA
Guilherme Henrique Hencklain Fonseca São Paulo 07/05/2008

2 SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICA
Linfohistiocitose hemofagocítica ou Síndrome de ativação macrofágica Condição herdada ou adquirida Resposta imune exacerbada, porém ineficaz Alta mortalidade

3 CLASSIFICAÇÃO Doenças de comportamento biológico variável
Relacionadas aos macrófagos Doença de Rosai-Dorfman Histiocitoma solitário com fenótipo de macrófago Síndromes hemofagocíticas Linfohistiocitose hemofagocítica primária Síndromes hemofagocíticas secundárias

4 CLASSIFICAÇÃO Linfohistiocitose hemofagocítica genética
Familiar ( doença de Farquar) Síndromes de imunodeficiência herdada Chédiak-Higashi Griscelli Duncan Linfohistiocitose hemofagocítica adquirida

5 CHÉDIAK-HIGASHI

6 FISIOPATOLOGIA GENES IDENTIFICADOS NAS SÍNDOMES HEMOFAGOCÍTICAS HERDADAS Doença Localização no cromossomo Gene associado Função do gene FHLH-1 9q desconhecido FHLH-2 10q21-22 PRF1 Indução de apoptose FHLH-3 17q25 UNC13D Formação de vesículas FHLH-4 6q24 STX11 Transporte de vesículas; t-SNARE GS-2 15q21 RAB27A Transporte de vesículas; GTPase CHS-1 1q42.1-q42.2 LYST Transporte de vesículas XLP Xq25 SH2D1A transducão de sinal e ativação de linfócitos

7 Janka, G. et al. Hematology 2005;2005:82-88
FISIOPATOLOGIA Mecanismos moleculares baseados an identificação de defeitos geneticos associados com quadro clínico de linfohistiocitose hemofagocítica ifamilial (FHLH), Griscelli síndrome (GS-2) e Chediak-Higashi síndrome (CHS) Janka, G. et al. Hematology 2005;2005:82-88

8 CLASSIFICAÇÃO Linfohistiocitose hemofagocítica genética
Linfohistiocitose hemofagocítica adquirida Agentes exógenos Agentes endógenos Doenças reumatológicas Doenças malignas

9 FISIOPATOLOGIA Expansão do compartimento monocitário / macrofágico
Ausência de retração da resposta imune Resposta imune ineficaz Disfunção dos linfócitos T/NK Hipótese unificadora

10 FISIOPATOLOGIA HEMOFAGOCITOSE
CITOCINAS DERIVADAS DE CÉLULAS LINFOMATOSAS PRODUTOS BACTERIANOS (LPS) HEMOFAGOCITOSE ANTÍGENOS IFN TNF CÉLULA APRESENTADORA DE ANTÍGENOS IL10 IL12 IL18 CÉLULA T CD8+ CÉLULA NK LISE VIA PERFORINA CITOCINAS INFLAMATÓRIAS sFasL FERRITINA CD163 CÉLULA INFECTADA ALVO “RESERVATÓRIO” DO ANTÍGENO LESÃO ORGÂNICA Emmengger U, Schaer DJ, Larroche C, Neftel KA haemophagocytic syndromes in adults: current concepts and challenges ahead. Swiss Med Wkly 2005;135:

11 SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICA
Diretrizes terapêuticas e diagnósticas das formas infantis Sociedade Histiocítica Internacional Formas adultas – menos definido Nomenclatura confusa

12 CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS
1- Doença familiar/defeito genético conhecido 2- critérios clínicos e laboratoriais (5/8 critérios) febre (> 7 dias/ 38,5 C) esplenomegalia (3 cm abaixo do rebordo) citopenias >/= 2 linhagens Hb< 9 g/dL(abaixo de 4 semanas – 12 g/dL) neutrófilos < 1000 cels/dL plaquetas < cels/dL Ferritina >/= 500 mcg/dL hipertrigliciredemia e/ou hipofibrinogenemia Tg >/= 3mmol/L fibrinogênio </= 150 mg/dL CD25 solúvel >/=2400 U/mL Atividade NK diminuída ou ausente Hemofagocitose em MO, líquor ou linfonodos Janka GE, Schneider EM. Modern managment of children with haemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol 2004;124:4-12

13 SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICA
Diferenças entre adultos e crianças Maturidade do sistema imune Expressão de perforina Espectro de causas diferentes imunodeficiência Espectro de agentes deflagradores diferentes

14 SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICA
Diferenças entre adultos e crianças Manifestações clínicas diferentes Hepatoesplenomegalia Exantema Envolvimento neurológico Hipertrigliceridemia rara em adultos Fatores prognósticos diferentes Resposta diversa

15 SHF - ADULTOS Critérios diagnósticos SHF
critérios clínicos e laboratoriais febre (> 7 dias/ 38,5 C) esplenomegalia (3 cm abaixo do rebordo) citopenias >/= 2 linhagens Hb< 9 g/dL(abaixo de 4 semanas – 12 g/dL) neutrófilos < 1000 cels/dL plaquetas < cels/dL Ferritina >/= 3 DP DHL >/= 3 DP Hemofagocitose em MO, líquor ou linfonodos Imashuku S Differential diagnosis of hemophagocytic syndrome: underlying disorders and selection of the most effective treatment. Int J Hematol 1997;66:

16 SHF - ADULTOS Critérios diagnósticos SHF- abordagem abrangente
critérios clínicos e laboratoriais febre citopenia inexplicada >/= 2 linhagens Hb< 9 g/dL(abaixo de 4 semanas – 12 g/dL) neutrófilos < 1000 cels/dL plaquetas < cels/dL Hemofagocitose em MO, líquor ou linfonodos Tsuda H Hemophagocytic syndrome (HS) in children and adults. Int J Hematol 1997;65:

17 CAUSAS DA SHF Infecções Doenças reumáticas e autoimunes Neoplasias
Doenças dermatológicas Erros inatos do metabolismo Outras histiocitoses Reações de hipersensibilidade

18 DEFLAGRAÇÃO DA SHF Agentes infecciosos Vírus EBV CMV H5N1 Hepatite A
miscelânea Bactérias Micobactéria Ricketsia Parasitas leishmaniose Fungos

19 DEFLAGRAÇÃO DA SHF Fármacos AINH Anticonvulsivantes
Nutrição parenteral Anticorpos monoclonais Anti-CD52 Anti-TNF Sais de ouro HAART Sulfassalazina etilenoglicol

20 CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS
Compreensão dos níveis de corte Implicação na fisiologia da doença Implicações para o prognóstico Novos parâmetros

21 HEMOFAGOCITOSE Hemofagocitose – padrão-ouro Processo fisiológico
Anemia aplástica Anemias hemolíticas Doença enxerto versus hospedeiro Pós-transfusão Pós-quimioterapia citotóxica Pós- operatório

22 HEMOFAGOCITOSE

23 HEMOFAGOCITOSE SHF – encontrado especialmente em órgãos do SRE
SNC / pulmão Distribuição temporal irregular Reavaliação Demonstração de mais de 2% de atividade macrofágica Diseritropoese

24 FERRITINA Mecanismo da hiperferritinemia Liberação passiva do fígado
Secreção aumentado por macrófagos ou liberação durante a eritrofagocitose Clearence diminuído pela baixa glicosilação

25 FERRITINA Ferritina > 10.000 mcg/L Qual o melhor corte ? SHF
Doenças histiocíticas malignas Doença de Still Qual o melhor corte ? Associação com outros exames CD163 CD25

26 Transplante de órgãos sólidos Trauma Doença auto-imune
SHF Desconhecido Choque TMO Doença cardíaca Transfusão crônica Imunodeficiência Doença hepática Fibrose cística Ins. Medular Prematuridade Neoplasia Infecção viral Infecção bacteriana Transplante de órgãos sólidos Trauma Doença auto-imune Hemoglobinopatias Doença renal Henter JI Pronunced hyperferritinemia : expanding the field of HLH. Pediatr Blood Cancer 2008;50:1127-9

27 TRATAMENTO Formas herdadas Imunossupressão Terapia citotóxica
Transplante de medula óssea

28 TRATAMENTO Identificar deflagradores da crise Afastar doença de Still
Suporte clínico Transfusões Fatores de crescimento GM-CSF G-CSF

29 TRATAMENTO Corticosteróides Penetração em SNC Formas lipossomais
Uso controverso Aumento da IS

30 TRATAMENTO Imunoglobulina intravenosa Diversos mecanismos de ação
Eficácia variável Efeito adverso incomum 78% x 39% Fator preditivo Administração precoce Raramente eficaz em neoplasias/ EBV oligoclonal

31 TRATAMENTO Ciclosporina A Inibe ativação linfocitária / macrofágica
Inibe função dendrítica Combinação com etoposide Inibe período de neutropenia Resposta em LNH T Efeitos adversos

32 TRATAMENTO Etoposide Inibidor da topoisomerase II SHF associado ao EBV
Componente oligo ou monoclonal Bloqueia síntese de EBV-DNA e EBNA Protocolo HLH-94

33 TRATAMENTO Globulina antitimocítica Plasmaferese Anti-TNF TMO
Fludarabina MTX Esplenectomia HIV LNH Anti-CD20