Síntese e Degradação de ácidos graxos

Apresentação em tema: "Síntese e Degradação de ácidos graxos"— Transcrição da apresentação:

1 Síntese e Degradação de ácidos graxos

2 A carboxilação é dependente de ATP
A pedra fundamental da síntese é o acetil-CoA, o qual é carboxilado à malonil-CoA. A carboxilação é dependente de ATP O CO2 é posteriormente perdido em uma reação de condensação. A descarboxilação espontânea será direciona a reação de condensação

3 Acetil CoA Carboxilase
HCO3- + ATP + acetil-CoA  ADP + Pi + malonil-CoA

4 Acetil-CoA Carboxilase catalisa a reção em 2 passos pela qual a acetil CoA é carboxilaso à malonil-CoA. Como em outras reações de carboxilação, o grupo prostético é a biotina. 

5 Acetil-CoA Carboxilase é a enzima chave na síntese de AG
A enzima de mamíferos é regulada por fosforilação Controle alostérico por metabólicos locais. Mudanças conformacionais associadas à regulaçao: Na conformação ativa, Acetil-CoA Carboxilase associa-se para formar um complexo filamentoso, multimérico; Na conformação inativa há dissociação rendendo os monômeros da enzima.

6 Quinase ativada por AMP catalisa a fosforilação da Acetil-CoA Carboxilase, causando inibição.
A produção reduzida de malonil-CoA previne a síntese de AG quando os estoques celulares de energia estão depletados. (AMP alto e ATP baixo).

7 Quinases ativadas por AMP tem um papel significante em muitos tecidos como músculo cardíaco, que não sintetizam AG Nestes tecidos, malonil-CoA, produzido via uma isoforma da Acetil-CoA Carboxilase, funciona principalmente como inibidor da oxidação de ácidos graxos

8 Citrato alostericamente ativa Acetil-CoA Carboxilase.
[Citrato] é alta quando há quantidade adequada de acetil-CoA entrando no ciclo dr Krebs. Excesso de acetil-CoA é então convertido via malonil-CoA em AG para estoque

9 Síntese de ácido graxo ocorre devido a uma série de reações:
Em mamíferos é catalizada por 7 domínios individuais de único polipeptídio. NADPH serve como doador de elétrons em duas reações envolvendo redução de substrato. NADPH é produzido principalmente nas via das Pentoses Fosfato.

10 Proteína carreadora de acil (ACP)
CoA

11 A reacao de condensacao (passo 3) envolve descarboxilacao do malonil seguido do ataque do carbanion resultante no carbono carbonil do acetil (ou acil).

12 A b-cetona e reduzida a um alcool pela transferencia de e- do NADPH.
Desidratacao rende dupla em trans. Reducao pelo NADPH rende cadeia saturada”.

13 Segue-se transferencia do AG crescente da fosfopanteteina para a enzima de Condensacao (residuo sulfifril da cisteine) e o ciclo comeca de novo com a entrada de u lutro malonil.

14 Liberação do Produto Quando o AG tem 16 carbonos, o domínio da Tioesterase catalisa a hidrolise do tioéster que liga o AG à fosfpanteteina. O AG de 16-C saturado palmitato é o produto final do complexo AG sintase.

15 AG Sintase é um dímero. Em cada monômero, a ordem das enzimas é a mostrada abaixo. Os 2 monômeros são antiparalelos. Cada passo de transferência ocorre da enzima de condensação de um lado para ACP do outro .

16 b-Oxidation & Fatty Acid Synthesis Compared

17 No fígado: A transcrição da AG Sintase is regulada
Insulina, estimula a expressão da AG Sintase. Assim, o excesso de glicose é estocado como gordura. Fatores de transcrição medeiam o efeito estimulatório da insulina, incluindo USFs (upstream stimulatory factors) and SREBP-1. SREBPs (sterol response element binding proteins) foram primeiro identificadas pelo seu papel na regulação da síntese de colesterol. AG Poliinsaturados diminuem a transcrição do gene da AG Sintase no hepatócito por suprimir SREBPs.

18 A transcrição da AG Sintase is regulada
No Adipócito: Expressão de SREBP-1 e AG Sintase é inibida por leptina, um hormonio que tem papel na regulação da ingestão alimentar e metabolismo de gordura. Leptina é produzida por adipócitos em resposta ao excesso de estoque de gordura. Leptina regula peso corporal por diminuir ingestãi alimentar, aumentando dispêndio de energia e inibindo a síntese de AG.

19 Elongação além de 16-C ocorre na mitocôndria and reticulo endoplasmico (ER).
mitocôndria involve b-oxidation no reverso (ver adiante), exceto que NADPH serve como doador eletron. Poliinsaturados esterificados com coA são substratos para ER elongação,que usa malonyl-CoA como doador de 2 carbonos.

20 Desaturases colocam duplas em posições especificas na cadeia.
Mamíferos incapazes de produzir duplas em alguns locais,p.ex D12. Assim, AG PI é alguns AG são essenciais como ac linoléico 18:2 cis D9,12.

21 Dessaturação envolve proteínas do RE :
NADH-cyt b5 Redutase, flavoproteina com FAD como grupo prostético. Citochrome b5, proteína separada ou domínio no final da dessaturase. Dessaturase, com o sítio ativo com 2 átomos de ferro complexados em resíduos de histidina.

22 Dessaturase são oxidase de função mista.
Redução de 4e- do O2  2 H2O para formar a dupla. Os e- passam do NADH para a dessaturase via redutase contendo FAD  cytochrome b5, NADH  FAD  cyt b5  desaturase 2e- são extraídos de AG para formar a dupla. estearato + NADH + H+ + O2  oleato + NAD+ + 2H2O

23 Degradação de Ácidos Graxos

24 DEGRADAÇÃO DE TRIACILGLICEROL:
Epinefrina, norepinefrina, glucagon, ACTH todos ativam a lipase sensível a hormônio via Adenilato ciclase

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26 Glicerol  fígado – oxidado a diidroxiacetona 3 fosfato (glicólise ou neoglicogênese)
AG vão para o sangue ligados à albumina AG entra na célula e liga-se a CoA (acil CoA sintetase) AG + ATP = Acil-AMP + PPi (PPi = 2Pi pela pirofosfatase) Acil-AMP + CoASH = AcilCoA + AMP

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29 AG inaturados: 2 enzimas : ISOMERASE E REDUTASE.
Isomerase transforma cis D3 em trans D2.. Daqui para frente normal. Cis D3 enoil CoA não é substrato para a desidrogenase. (Dupla C3-4 impede a C2-C3) Cria Cis D3 enoil CoA Isomerase transforma cis D3 em trans D2.. Daqui para frente normal. Outra volta Cria intermediário que não é substrato pra hidratase Atua normalmente

30 CORPOS CETÔNICOS TIOLASE

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