Metabolismo do Glicogênio

Apresentação em tema: "Metabolismo do Glicogênio"— Transcrição da apresentação:

1 Metabolismo do Glicogênio

2 Glicogênio é a forma de reserva de GLICOSE
Encontrado no citoplasma da células hepáticas e musculares sob forma de grânulos Uma cadeia principal com unidades de glicose em ligação - 1,4. A cada dez resíduos da cadeia principal, ocorrem ramificações com ligação glicosídica - 1,6.

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4 Catabolismo do Glicogênio (degradação):
Glicogênio Fosforilase catalisa a fosforólise da ligação  (14) liberando glicose-1-fosfato glicogênio(n resíduos) + Pi  glicogênio (n–1 resíduos) + glicose-1-fosfato

5 Piridoxal Fosfato, um derivado da vitamina B6, é o grupo prostético da Glicogênio Fosforilase

6 A Glicogênio Fosforilase
é uma enzima homodimérica sujeita a controle alostérico. Sofre transformações entre as conformações “relaxada” (ativa) e “tensa” (inibida)

7 Uma classe de drogas desenvolvida para o tratamento do diabetes (cloroindol-carboxamidas), inibe a Glicogênio Fosforilase do fígado alostericamente. Estes inibidores ligam-se na interface, estabilizando a forma inativa (tensa). Pergunta: Por que um inibidor da Glicogênio Fosforilase é adequado para o tratamento do diabetes?

8 Enzimas de desramificação
Quebram as ligações glicosídicas a(16) nos pontos de ramificação

9 Enzima Fosfoglicomutase
Transformação de Glicose-1-fosfato a Glicose-6-fosfato Enzima Fosfoglicomutase glicose-1-fosfato  glicose-6-fosfato

10 A Fosfoglicomutase também atua para que a glicose-6-P originada na gliconeogênese seja convertida em glicose-1-P para a síntese de Glicogênio glicose-1-fosfato  glicose-6-fosfato

11 glicose-6-fosfato + H2O  glicose + Pi
No Fígado a Glicose-6-fosfato pela ação da glicose-6-fosfatase faz com que a Glicose seja liberada para o sangue glicose-6-fosfato + H2O  glicose + Pi A glicose-6-fosfatase é essencial para o fígado manter a taxa de glicose no sangue. Esta enzima não existe na maior parte dos outros tecidos

12 No Músculo não há glicose-6-fosfatase
A Glicose-6-fosfato vai para a via glicolítica para produzir piruvato, NADH e ATP

13 GLICOGÊNIO FOSFORILASE
Degradação do Glicogênio GLICOGÊNIO GLICOGÊNIO FOSFORILASE GLICOSE-1-P GLICOSE-6-P GLICOSE (sangue) GLICÓLISE

14 Síntese do Glicogênio A Fosfoglicomutase também atua para que a glicose-6-P originada na gliconeogênese seja convertida em glicose-1-P para a síntese de Glicogênio glicose-6-fosfato  glicose-1-fosfato

15 glicose-1-fosfato + UTP  UDP- glicose + 2 Pi
Glicose-1-fosfato uridil transferase glicose-1-fosfato + UTP  UDP-glicose + PPi PPi + H2O  2 Pi glicose-1-fosfato + UTP  UDP- glicose + 2 Pi

16 Glicose-1-fosfato uridil transferase

17 A uridina difosfato glicose (UDP-glicose) é o precursor para a síntese de glicogênio

18 glicogênio(n resíduos) + UDP-glicose  glicogênio(n +1 resíduos) + UDP
A Glicogênio Sintase catalisa a síntese das cadeias de glicogênio UDP-glicose é transferida para a hidroxila do C4 de um resíduo terminal de glicogênio (pré-existente) para formar uma ligação a(1® 4) glicogênio(n resíduos) + UDP-glicose  glicogênio(n +1 resíduos) + UDP

19 Uma enzima de ramificação se encarrega de fazer as ligações a(1®6)

20 Síntese do Glicogênio GLICOSE-6-P GLICOSE-1-P UDP-GLICOSE GLICOGÊNIO
GLICOGÊNIO SINTASE GLICOGÊNIO

21 (idem glicólise e neogligogênese)
REGULAÇÃO DO METABOLISMO DO GLICOGÊNIO Se a síntese e degradação não fossem reguladas haveria um gasto inútil de Energia (idem glicólise e neogligogênese) A Glicogênio Fosforilase e a Glicogênio Sintase são reguladas de forma recíproca por MODULADORES ALOSTÉRICOS e por FOSFORILAÇÃO (hormonal)

22 REGULAÇÃO ALOSTÉRICA A Glicogênio Fosforilase no músculo tem como moduladores alostéricos: POSITIVO – AMP (ativa a enzima) NEGATIVO - ATP e glicose-6-fosfato (inibem a enzima) Portanto quando há muito ATP e G-6-P a degradação do glicogênio é inibida quando há muito AMP (e pouco ATP) a degradação do glicogênio é ativada

23 A Glicogênio Sintase no músculo tem como modulador alostérico
POSITIVO – glicose-6-fosfato (ativa a enzima) Portanto, quando há muito G-6-P a síntese do glicogênio é ativada a degradação do glicogênio é inibida

24 REGULAÇÃO HORMONAL DO METABOLISMO DO GLICOGÊNIO
Regulação por modificação covalente da enzima (fosforilação)

25 Os hormônios glucagon e epinefrina (adrenalina) ativam a cascata do cAMP no fígado e músculo, respectivamente. Glucagon (pâncreas) epinefrina (supra-renal) Ambos os hormônios são secretados em resposta a diminuição da glicose no sangue. Epinefrina também em resposta ao stress

26 CASCATA do cAMP catálise ATP cAMP + PP Adenilato ciclase (inativa)
Glucagon ou epinefrina (Receptor na membrana da célula-alvo) (ativa) Hormônio liga-se ao seu Receptor na membrana da célula glucagon – fígado epinefrina – músculo Adenilato Ciclase passa da forma Inativa para a forma Ativa Síntese de cAMP

27 O HO P AMP cíclico (cAMP) 3’, 5’ AMP Adenilato ciclase

28 Resultado: Glicogênio é degradado Glucagon ou epinefrina
cAMP ativa a Proteína Quinase (PK) ATP P ( c AMP + PP Ativação roteina kinase Proteina kinase inativa ) ativa) ADP Fosforilase quinase (P) (ativa) Glicogênio Fosforilase - A Proteína Quinase (PK) fosforila a Fosforilase Quinase (que passa para a forma ativa) Resultado: Glicogênio é degradado

29 Quando DIMINUI a taxa de glicose no sangue,
glucagon e epinefrina são secretados, induzem degradação do GLICOGÊNIO, Portanto: AUMENTA o nível de glicose no sangue (secretado pelo fígado)

30 Síntese de Glicogênio A cascata de cAMP induzida no fígado pelo glucagon tem o efeito OPOSTO na síntese de glicogênio A Glicogênio Sintase é fosforilada pela Proteína Quinase (PK) A fosforilação da Glicogênio Sintase inibe a enzima Então, quando DIMINUI a taxa de glicose no sangue, glucagon e epinefrina são secretados, e promovem a Inibição da síntese do GLICOGÊNIO

31 A fosforilação da Glicogênio Sintase inibe a enzima
ATP P ( c AMP + PP Ativação roteina kinase Proteina kinase inativa ) ativa) ADP Fosforilase quinase (P) (ativa) Glicogênio Fosforilase - Glicogênio sintase ativa Hormônio (epinefrina ou glucagon) Adenilato ciclase active (inativa) A fosforilação da Glicogênio Sintase inibe a enzima Glicogênio não é sintetizado

32 REGULAÇÃO HORMONAL DO METABOLISMO DO GLICOGÊNIO
Glucagon (fígado) e epinefrina (músculo) Induzem cascata do cAMP Resultado: Glicogênio fosforilase ATIVADA (fosforilada) degrada glicogênio Glicogênio sintase INATIVADA (fosforilada) não há síntese de glicogênio

33 Insulina, produzida pelas células beta do pâncreas em resposta a níveis elevados de glicose no sangue. Insulina ativa uma outra cascata de sinais que promovem a ativação de Fosfoproteínas Fosfatases Estas enzimas catalisam a hidrólise de resíduos de fosfato das Enzimas: Fosforilase, Fosforilase quinase, Glicogênio sintase. Desta forma, a insulina antagoniza os efeitos da cascata de cAMP induzida por glucagon e epinefrina

34 Glicogênio Fosforilase - Glicogênio sintase ativa P
Hormônio (Insulina) Adenilato ciclase ( active ) (inativa) ATP P ( c AMP + PP Ativação roteina kinase Proteina kinase inativa ) ativa) ADP Fosforilase quinase (P) (ativa) Glicogênio Fosforilase - Glicogênio sintase ativa Proteínas Fosfatases P P P

35 Além disto, a insulina induz o aparecimento de receptores de glicose na membrana das células, fazendo com que glicose seja transportada para o citoplasma No diabetes, glicose acumula-se no sangue

36 Doenças genéticas do armazenamento de glicogênio
São deficiências enzimáticas que resultam no acúmulo de glicogênio no fígado ou no músculo

37 ---- deficiência muscular da
Doença Sintomas von Gierke , deficiência da Glicose - 6 fosfatase hipoglicemia em jejum, fígado aumentado , deficência da Enzima de ramificação em vários órgãos incluindo o fígado Andersen Glicogênio com cadeias muito longas Difunção hepática e morte precoce deficiência muscular da Glicogênio Fosforilase McArdle, Cãimbras musculares Pompe, deficiência da  1,4 glicosidase (lisossoma) Acúmulo generalizado de glicogênio, insuficiência cardio-respiratória, morte precoce . ---- deficiência muscular da Fosfofrutoquinase Incapacidade de fazer exercício

38 Interconexão das Vias do Metabolismo da Glicose

39 GLICOSE-6-P Glicose-6-fosfatase Glicose Via das Pentoses Glicogênio
Ribose +NADPH Glicogênio GLICOSE-6-P Piruvato Glicólise Gliconeogênese Aminoácidos Acetil CoA Ciclo de Krebs

40 GLICOSE-6-P Glicose-6-fosfatase Glicose Via das Pentoses Glicogênio
Ribose +NADPH Glicogênio GLICOSE-6-P Piruvato Glicólise Gliconeogênese Glicerol Triacilgliceróis Aminoácidos Acetil CoA Ciclo de Krebs Ácidos Graxos

41 COMER CARBOIDRATO, ENGORDA !!!!
CONCLUSÃO COMER CARBOIDRATO, ENGORDA !!!! (infelizmente...)