UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA E GENÉTICA DISCIPLINA DE GENÉTICA Camila Testoni Cannato Claudia Fernanda Beserra Claudia Teixeira Santos Danilo Andriatti Paulo Renato Oliveira Rossi Wesley Tsai

HISTÓRICO Séc. XIX : VELPEAU e JH BENNET RUDOLF VIRCHOW ERLICH e EBSTEIN Séc. XX: NEUMANN NAEGELI MOSLER 1865: sais de arsênico 1927: radioterapia + sais de arsênico 1940: agentes alquilantes, antibioticos, antimetabólitos 1970: estudos citoquímicos 1975: uso de fatores de crescimento como adjuvantes 1980: ESTUDOS CITOGÊNICOS E MOLECULARES 1980: transplantes de medula óssea : STI450, interferon, anticorpos monoclonais 2000: Vacinas, Terapias genicas?

LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) definição
“Doença neoplásica resultante da mutação somática do clone precursor linfóide, que pode ocorrer em diferentes pontos do seu amadurecimento.”* Grupo heterogêneo de de doenças Diversidade clínica Variação prognóstica Diagnóstico: presença de 20% ou mais de células blásticas linfóides na medula óssea *Oncologia para a Graduação

LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) epidemiologia
Neoplasia mais frequente em crianças EUA: 23% de todos os cânceres em menores de 15 anos. Mais comuns no sexo masculino, da etnia branca, com um pico de ocorrência entre 2 e 5 anos Brasil (INCA): Mortalidade no sexo masculino: 2,43 – 8,86 / habitantes/ano Mortalidade no sexo feminino: 1,67 – 6,65 / habitantes/ano

LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) aspecto clínico
Infiltração da doença – velocidade de aparecimento dos sintomas Eritropoiese, leucopoiese, trombocitopoiese Gerais: anemia, fraqueza, cansaço, palpitações e palidez Menos frequentes: redução do número de plaquetas dando gengivorragia, epistaxe, petéquias e equimoses Febre (liberação de substâncias pirógenas)

Hepatoesplenomegalia, linfadenopatia
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) aspecto clínico Dores ósseas e articulares: infiltração do periósteo (mais comum em crianças) Hepatoesplenomegalia, linfadenopatia

LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) aspectos laboratoriais
Hemograma: muito importante! Diminuição de eritrócitos, neutrófilos e plaquetas Desidrogenase láctica: elevação Ácido úrico: elevação Checagem de líquido cerebrospinal: avaliação do acometimento do SNC

Aspectos Clínicos Frequência Anemia Sintoma vago, quase sempre frequente Petéquias e equimoses Habitual Sangramento Incomum Febre Aprox. 50% Esplenomegalia Aprox. 2/3

Frequência Leucócitos > 10x103/mm3 Aprox. 2/3 Plaquetas < 50x103/mm3 Aprox. 50% % blastos (medula óssea) >70% Aprox. 70% % blastos (sangue periférico) > 90% Aprox. 95%

LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA)
relação com síndromes genéticas Maior risco de desenvolver LLA: pacientes com Síndrome de Down e de Bloom, anemia de Fanconi, neurofibromatose, ataxia teleangiectásica e mutações no gene p53

LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) classificação geral - linfoblasto
L1: linfoblastos homogêneos, pequeno tamanho, citoplasma escasso e azurófilo. Mais frequente na LLA em crianças. L2: grandes, morfologicamente heterogêneos, citoplasma abundante. Mais frequente em LLA em adultos. L3: guardam relação morfológica e imunofenotípica com os blastos encontrados no linfoma de Burkitt.

Linfoblasto em sangue periférico
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) classificação geral - linfoblasto L1 Linfoblasto em sangue periférico

LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) classificação geral - linfoblasto

LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) classificação imunofenotípica
técnicas imunológicas Uso de anticorpos para marcadores de alta sensibilidade e especificidade para diferenciação de: Linhagem B: CD19 / CD79A Linhagem T: CD7 / CD3 Linhagem mielóide: CD13 ou CD33 / mieloperoxidase 80% Fenótipo B 30% das mielóides coexistem marcadores para linfócitos B

técnicas imunológicas Importância da diferenciação: reconhecimento da leucemia tipo B madura – tratamento diferenciado Tipo B madura expressa marcadores de superfície para imunoglobulina Tipo T: 20%, princ. adultos jovens

técnicas imunológicas LLA Precursores B CD19, CD20, CD79, CD10, HLA-DR, slgm- LLA B Madura CD19, CD20, CD79, slgm+, slgk+, slgl+ LLA Precursores T CD7, cCD3, TdT+/-, HLA-DR+/- *Slg: imunoglobulina de superfície

LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) anormalidades cromossômicas
Mais da metade dos pacientes têm alterações cromossômicas Bom prognóstico: hiperdiploidia (com mais de 50 cromossomos); translocação entre 8 e 14. Mau prognóstico: cromossomo Filadélfia (translocação recíproca entre os braços longos dos cromossomos 9 e 22) – proteína com 190kDa.

LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) anormalidades cromossômicas
Alterações Cromossômicas Achados Hiperdiploidia > 50 cromossomos LLA – B; sem grande leucocitose; bom prognóstico, principalmente em crianças Hipodiploidia < 45 cromossomos LLA – B; grande leucocitose; prognóstico desfavorável t(9;22)(q34;q11) LLA – B; leucocitose; prognóstico desfavorável t(8;14)(q24;q32.3) LLA – B; grande leucocitose; morfologia L3; prognóstico favorável com quimioterapia de alta dose t(11;14)(p34;q11) LLA – T; grande leucocitose; prognóstico intermediário

translocação

cromossomo Filadélfia

Criança: 80% de remissão; adulto: 40% de remissão Indução da remissão
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) tratamento Criança: 80% de remissão; adulto: 40% de remissão Indução da remissão Profilaxia do SNC (quimioterapia/radioterapia) Manutenção da remissão Tratamento de suporte e de profilaxia

LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA (LLC)
Grupo heterogêneo de doenças originadas a partir de linfócitos maduros que se acumulam progressivamente na medula óssea, no sangue periférico e nos gânglios. Etiologia: desconhecida. Incidência: a mais comum entre as dos adultos (1º sintomas geralmente entre 55 e 65 anos de idade). 2 vezes mais comum em homens. Patogênese: antígenos de linhagem B – co-expressão de CD5.

LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA (LLC) aspectos clínicos
Pode ser assintomático: diagnosticado por hemograma de rotina – aumento absoluto de linfócitos. Pode ter linfonodomegalia indolor. Oligossintomático: sintomas de anemia (tontura, dispnéia ao esforço e canseira) e linfonodomegalia. Pode aparecer esplenomegalia e hepatomegalia.

LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA (LLC) aspectos laboratoriais
Diagnóstico: contagem absoluta de linfócitos > 5x103/mm3 no sangue periférico. Biópsia de medula: Estágios iniciais: padrão intersticial de infiltração Estágios avançados: infiltração difusa e extensa. Marcadores celulares muito característicos: marcadores de linfócitos B (CD19, CD20) com co-expressão de CD5 (marcador de linfócito T).

LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA (LLC)
aspectos laboratoriais Pelo baixo índice mitótico apresentado pelas células, o estudo citogenético é bastante prejudicado, por haver poucas célular em metáfase. Técnicas melhores empregadas são as de hibridização in situ (FISH). Características genéticas: alterações cromossômicas em 50% dos casos, sendo a mais comum a trissomia do 12, e acometimento do 13 e do 14.

Características clínicas e laboratoriais mais frequentes na LLC (pacientes acima dos 55 anos de idade): Sem sintomas ( linfadenomegalia e esplenomegalia relacionados à anemia) Linfócitos 5x103/mm3 no sangue periférico (morfologia normal – mais restos nucleares (?) 30% da celularidade de medula óssea Infiltração intersticial – acasos iniciais Infiltração difusa e extensa – acasos tardios Imunofenótipo – Precursor B CD19+, CD20+, CD23+, CD5+, ↓ slg

Infiltração medular linfóide Linfócitos circulantes de aspecto maduro

LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA (LLC) tratamento
Considerada uma doença incurável. O tratamento é considerado prejudicial para pacientes assintomáticos. O tratamento é feito em estágios mais avançados da doença ou na presença de sintomas que comprometam a qualidade de vida do paciente. Uma resposta completa ao tratamento seria a manutenção, por pelo menos dois meses, de contagens celulares em valor normal.

LEUCEMIA MIELOIDE Proliferação neoplásica (autônoma, descontrolada) das células progenitoras Mieloides .

LEUCEMIA MIELOIDE

Limite da porcentagem de blastos entre LMA e LMC > 30%
LEUCEMIA MIELOIDE classificação Agudas = proliferação massiva de células imaturas (mieloblastos), evolução rápida; Crônicas = existe maturação dos elementos mieloides, evolução mais prolongada. Limite da porcentagem de blastos entre LMA e LMC > 30%

>30% mieloblastos na MO (20% OMS);
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) >30% mieloblastos na MO (20% OMS); Ocorre mais frequentemente em adultos; Acima de 45 anos (90-95% total leucemias agudas); 20% das leucemias agudas na infância; LMA primária e secundária.

Proliferação excessiva de células blásticas
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) manifestações crônicas Proliferação excessiva de células blásticas Hematopoese Prejudicada Fadiga  Anemia; Infecções  Granulocitopenia; Sangramentos  Trombocitopenia.

Sangramentos Gengivais
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) diagnóstico Epistaxe Sangramentos Gengivais Petéquias Equimoses Exame Físico Palidez; Febre; Esplenomegalia; Sinais de trombocitopenia:

Solicitação de mielograma (>30% mieloblastos);
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) análise laboratorial Hemograma alterado; Solicitação de mielograma (>30% mieloblastos); Análise morfológica e citoquímica mieloblastos; Imunofenotipagem; Análise citogenética.

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA)
análise morfológica e citoquímica dos mieloblastos LMA M1: Blastos sem maturação, com poucos grânulos e presença de Bastão de Auer. Muitas vezes requer citoquímica para visualizar o Bastão de Auer LMA M2: Blastos com maturação granulocítica, citoplasma mais abundante e grânulos facilmente identificáveis. Citoquímica positiva para peroxidase: coloração de grânulos e bastão de Auer

Classificação FAB– Aspectos morfológicos e citoquímicos

Quadro II - Anticorpos usados no diagnóstico de leucemia aguda
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) imunofenotipagem Anticorpos X Antígenos linfocitários; Caracterização tipos de células. Quadro II - Anticorpos usados no diagnóstico de leucemia aguda CD1 CD15 CD2 CD19 CD3 CD20 CD4 CD22 CD5 CD33 CD7 CD34 CD8 CD41 CD10 CD45 CD13 CD61 CD14

Anomalias citogenéticas recorrentes:
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) análise citogenética Permite conhecer a alteração genética de alguns grupos de LMA. Anomalias citogenéticas recorrentes: LMA com t (8;21) ; LMA com inv (16) ou t (16;16); LMA com t (15; 17); LMA com anomalias (11 q 23).

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) análise citogenética - t(8;21)
Uma das mais comuns alterações; t(8;21) (q22;q22) Encontrada em 5-12% das LMAs; Em 1/3 dos casos M2 da classificação FAB (French-American-British); LMA M2 com t(8;21) é mais comum em crianças; Outras alterações cromossômicas associadas(CD56 e del 9q  pior prognóstico); Resposta favorável à quimioterapia.

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) análise citogenética - t(8;21)
Marcadores imunológicos: expressão frequente de CD13, CD33 . Genes: AML (21q22) e ETO (8q22); Gene de Fusão: AML1-ETO. Oncogênese: Provável alteração regulação transcricional / AML1 (fator transcrição envolvido na diferenciação da célula progenitora hematopoiética).

Bandeamento G FISH LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA)
análise citogenética - t(8;21) Bandeamento G FISH Genes: ETO AML1

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) análise citogenética – t(15;17)
t(15;17)(q22;q21) e variantes; Forte associação com LMA M3 (Promielocítica); 5-8 % LMAs; Ocorre em qualquer faixa etária; Associada à CIVD; Bom Prognóstico (terapia com o ácido transretinóico - ATRA). Queda morbidade ( CIVD). 43

Marcadores imunológicos: positividade para CD13 e CD33; CD34, HLA-DR e CD14 são negativos. Estudo imunofenotípico não habitual (CD13+, CD34- e HLA-DR-) deve-se pesquisar a t(11;17). Genes: PML (15q22) e RARa (17q12-21); Gene de Fusão: PML/RARa. Oncogênese: Inibição via retinóides  bloqueio diferenciação mielóide  desregulação ciclo  vantagem proliferativa  transformação neoplásica.

t(15;17)(q22;q21)

análise citogenética – inv(16) ou t(16;16) inv(16) (p13q22) ou t(16;16) (p13;q22); Forte associação com LMA M4 Eo; 10-12 % LMAs; Associado a componente eosinofílico anormal; Acomete mais indivíduos jovens; Prognóstico relativamente favorável.

análise citogenética – inv(16) ou t(16;16) Imunofenotipagem: positiva para CD13 , CD33, CD14, CD15 e CD11b. Caracteristicamente, há expressão anômala do antígeno de linhagem linfóide CD2. Genes: CBFbeta (16q22) e MYH11 (16p13); Inv(16) e t(16;16) produzem o Gene de Fusão:CBFbeta/MYH11. Oncogênese: proteína de fusão CBFbeta/MYH11 compete com o CBFbeta pelo seu dímero (CBFalfa), inativando o fator de transcrição CBF-alfa/beta (expressão genes como GM-CSF).

análise citogenética – inv(16) ou t(16;16)

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) análise citogenética
alterações em 11q23 gene MLL Forte associação entre deleções e translocações envolvendo 11q23 e LMA M5; Alta frequencia de aberração em 11q23 : LMA em lactentes (50 % casos); LMA secundária (tratamento prévio com inibidores da topoisomerase); Prognóstico desfavorável; Mais frequentes: t(9;11)(p21;q23) e t(11;19)(q23;p13.1); Marcadores : CD14, 11b,15; Oncogênese variada.

tratamento Indução (QT) Consolidação (QT idêntica) Intensificação (QT altas doses) Transplante Consolidação

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) tratamento
Antimetabólitos – inibem a síntese de pirimidinas e purinas ou incorporação no DNA; Agentes alquilantes – impedem formação de RNA; Ligantes de DNA; Inibidores de mitose – lesão do fuso mitótico; Análogos da purina; Corticosteroides – lise de linfoblastos; Ácido transretinoico – induz diferenciação.

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) efeitos colaterais
Neuropatia periférica; Imunossupressão; AHAI; Úlcera péptica; Obesidade; Diabetes; Trombocitopenia; Leucopenia. Úlceras orais; Icterícia; Toxicidade cerebelar; Cistite hemorrágica; Miocardiopatia; Alopécia; Aplasia de medula; Pigmentação da pele;

FATORES RELACIONADOS A MAU PROGNÓSTICO:
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) prognóstico FATORES RELACIONADOS A MAU PROGNÓSTICO: Idade avançada; elevado número de leucócitos; envolvimento do SNC; Leucemia secundária; antecedentes de mielodisplasia. Alterações citogenéticas: deleções ou monossomia dos cromossomas 5 e 7; translocações ou inversão do 3; t(6;9), t(9;22); envolvimento da região 11q23. FATORES RELACIONADOS A BOM PROGNÓSTICO: Pacientes jovens (<50 anos). Alterações citogenéticas: t(8;21); inv 16; t(15;17).

Doença mieloproliferativa crônica clonal
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC) Doença mieloproliferativa crônica clonal Caracterizada por: Leucocitose com desvio à esquerda; Esplenomegalia; Progressão mais lenta; 15% total das leucemias; Em ambos os sexos; Entre 40 e 60 anos.

Cromossomo “Philadelphia”.
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC) alteração citogenética Década 60 - Primeira neoplasia em que foi demonstrada uma anormalidade genética; Cromossomo “Philadelphia”.

Ph + em 95% casos LMC; 5% outras. LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC)
cromossomo Philadelphia Ph + em 95% casos LMC; 5% outras. Origem: t(9;22) Genes: proto-oncogene ABL (9q34 ) e BCR (22q11); Gene de fusão: BCR-ABL. Oncogênese: proteína de Fusão BCR-ABL com ativida.de tirosina – quinase. Proteína ABL normal  proliferação e diferenciação celular. BCR-ABL constitutivamente ativada proliferação e supressão da apoptose.

LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC)
cromossomo Philadelphia

Crônica (FC); Acelerada (FA); Crise blástica (CB).
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC) fases Crônica (FC); Acelerada (FA); Crise blástica (CB).

Geralmente em 3 a 5 anos, a LMC evolui para um
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC) fase crônica Ao diagnóstico: 20% a 40% assintomáticos.; Hepatoesplenomegalia ; Sangue periférico – desvio à esquerda ( aumento neutrófilos, granulócitos imaturos, basofilia, neutrofilia); Hb normal ou discreta anemia; Plaquetas normais ou elevadas (plaquetopenia em 5% dos casos); < 10% blastos sangue periférico ou mo. Geralmente em 3 a 5 anos, a LMC evolui para um período de doença mais avançada e de difícil controle  Fase Acelerada.

LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC) fase acelerada
Perda progressiva da diferenciação celular; 10 a 29% blastos em sangue periférico ou mo; Evolução clonal; Instabilidade genômica - atividade da quinase BCR-ABL; Alterações  Progressão da doença; Aumento da agressividade.

Acima de 30% blastos (20% OMS) em sangue periférico ou mo (LMA);
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC) crise blástica Acima de 30% blastos (20% OMS) em sangue periférico ou mo (LMA); Quadro clínico semelhante à LMA; Sobrevida muito curta; Transformação em múltiplas linhagens ou predomínio de uma (mieloblástica, eosinofílica, basofílica, monocítica, megacarioblástica e eritroblática);

Citogenética Clássica (85-90% pacientes); Cariótipo
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC) diagnóstico Citogenética Clássica (85-90% pacientes); Cariótipo Em cerca de 5% o rearranjo BCR-ABL não é detectado por cariotipagem:  métodos moleculares (FISH, RT-PCR).

LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC)
diagnóstico

LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC) tratamento
Quimioterapia – hidroxiureia: Fase crônica  citorredução (evitar complicações trombóticas). Interferon-alfa: Imunomodulação células tumorais resposta citogenética completa (desaparecimento transitório do Ph+) – 74% sobrevida em 5 anos. 1/3 intolerância, 1/3 refratário. Transplante de medula óssea (TMO): Curativo para pacientes com doador HLA idêntico; Sucesso depende da idade (agressividade tratamento) e fase (crônica- melhor prognóstico); Dificuldade para encontrar doadores compatíveis. Inibidores de tirosina-quinase.

Resultados promissores  Aumento da sobrevida livre de doença.
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC) terapia alvo Mesilato de Imatinibe (Glivec); Inibidor da ação tirosina-quinase BCR-ABL. Resultados promissores  Aumento da sobrevida livre de doença.

Diagnóstico recente LMC; Em crise blástica; Fase acelerada;
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC) indicações GLIVEC Diagnóstico recente LMC; Em crise blástica; Fase acelerada; Fase crônica.

BIBLIOGRAFIA *Robbins e Cotran, Bases Patológicas das Doenças, 7ª ed., Editora Elsevier, 2005 *Cecil, Tratado de Medicina Interna/Editado por Lee Goldman, Dennis Auciello-Rio de Janeiro: 22ª ed., Editora Elsevier, Vol. 2, 2005 *Porto, Celmo Celeno, Semiologia Médica/Celmo Celeno Porto-5ª ed.-Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005 *Lopes, Antonio Carlos, Tratado de Clínica Médica, 2ºed, São Paulo, Roca, 2009 * * * * * * * * * *Forones, Nora Manoukian et al. Guia de oncologia. São Paulo: Manole, (Guias de Medicina Ambulatorial e Hospitalar UNIFESP/ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA); *Wintrobe, Maxwell M. Hematologia clínica. Säo Paulo: Manole, v.1; *CHAUFFAILLE, Maria de Lourdes L. F.. Molecular-cytogenetic variant in chronic myeloid leukemia. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. [online]. 2003, vol.25, n.3 * * * * *

OBRIGADO Camila Testoni Cannato Claudia Fernanda Beserra
Claudia Teixeira Santos Danilo Andriatti Paulo Renato Oliveira Rossi Wesley Tsai

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