HIPERTIROIDISMO.

Apresentação em tema: "HIPERTIROIDISMO."— Transcrição da apresentação:

1 HIPERTIROIDISMO

2 Conceitos Hipertiroidismo: Hiperfunção da glândula tiróide (aumento da produção de HT) Tirotoxicose – Síndrome clínica resultante da exposição dos tecidos orgânicos ao excesso de HT (tirotoxicose factícia, tiroidites)

3 Hipertiroidismo ≠ tirotoxicose : captação de iodo radioativo
- hipertiroidismo: captação aumentada - tirotoxicose sem hipertiroidismo: captação baixa * Exceção: hipertiroidismo induzido por iodo (efeito Jod-Basedow) * 5% dos casos: tirotoxicose por T3

4 Causas de Tirotoxicose
Associadas ao Hipertiroidismo Doença de Basedow–Graves (bócio difuso tóxico): 60 – 80% dos casos Adenoma tóxico (Adenoma folicular hiperfuncionante ou autônomo): autonomia intrínseca da tiróide – mutações tivadoras no receptor de TSH Bócio multinodular tóxico: autonomia intrínseca ( pelo menos 2 nódulos autônomos)

5 Causas de Tirotoxicose
Adenoma de Hipófise secretor de TSH (TSHomas): Ocorre 0,02% da população geral. Respondem por 0,5 – 1% dos adenomas da hipófise Resistência Parcial da Hipófise aos HT (Secreção inapropriada de TSH): Hipossensibilidade dos tirotrófos hipofisários Hipertiroidismo Congênito não Auto-imune Familiar (Hiperplasia tóxica familiar): Mutação germinativa do receptor de TSH com ganho de função Hipertiroidismo Familiar Gestacional: Mutação germinativa do receptor de TSH (hiperssensibilidade aos níveis normais de hCG da gestação)

6 Causas de Tirotoxicose
Doença Trofoblástica: Níveis elevados de hCG estimulam o receptor de TSH Hipertiroidismo Induzido por Iodo (Jod–Basedow): 0,2 – 10% após ingestão excessiva de iodo (contrastes iodados, amiodarona) – Presente geralmente em portadores de bócio multinodular tóxico. Síndrome de McCune – Albright: Mutação com ganho de função na subunidade estimuladora da proteína G - Displasia fibrosa poliostótica, manchas pigmentadas na pele e anormalidades endócrinas: Hipertiroidismo (Adenoma tóxico ou BMN tóxico), puberdade precoce, síndrome de Cushing

7 Causas de Tirotoxicose
Sem hipertiroidismo (Transitória ou autolimitada) Tiroidites Subaguda (Tiroidite de Quervain ou Tiroidite Granulomatosa): Inflamação de etiologia viral. Bócio doloroso e assimétrico, febre e sinais de toxemia Tiroidite Silenciosa ou sem Dor: Infiltração linfocítica da tiróide e destruição dos folículos. Bócio indolor Tiroidite Indizida por Amiodarona (tipo 2): Contém 37,3% de iodo. Destruição dos folículos

8 Causas de Tirotoxicose
Tiroidite Actínica (pós iodo radioativo): Ocorre destruição dos folículos pela radiação  do I131 Tiroidite Induzida por Trauma (Biópsia/Cinto de Segurança) Tiroidite Induzida por Citocinas: Terapia com IL2 e inteferon alfa (Tiroidite transitória/Doença de Graves) Struma Ovarii: Teratomas ovarianos apresentando tecido tiroidiano funcionante

9 Causas de Tirotoxicose
Metástase Funcionante de Carcinoma da Tiróide Tirotoxicose Factícia: Distúrbio Psiconeurótico no qual o paciente ingere T3, T4 ou Tiróide dissecada Tirotoxicose Iatrogênica: Prescrição médica de HT para perda de peso Tirotoxicose por “Hamburguer”: Ingestão de carne de pescoço com tiróide bovina

10 DOENÇA DE GRAVES Responde por 60 – 80% dos casos de hipertiroidismo ;
Qualquer faixa etária (mais freqüente dos 20 aos 50 anos); Mais comum na mulher; Doença auto-imune de etiologia desconhecida; Manifestações específicas: Hipertiroidismo Associado à hiperplasia difusa da Tiróide (Bócio difuso tóxico), oftalmopatia infiltrativa, dermopatia infiltrativa (Mixedema pré-tibial)

11 DOENÇA DE GRAVES Presença de doenças auto-imunes associadas: DM Tipo1, anemia permiciosa, insuficiência adrenal primária idiopática, miastemia graves, LES Alterações do sistema imune: - Autoanticorpos - anormalidades da imunidade celular - hiperplasia tímica - hipertrofia de linfonodos - esplenomegalia - linfocitose - infiltração de linfócitos na tireóide e tecido retrorbitário - depósito de IgG e IgE na membrana basal da tiróide

12 DOENÇA DE GRAVES Bócio Difuso Tóxico - Patogênese
Hipertiroidismo causado por auto-anticorpos estimuladores da tiróide que se ligam ao receptor de TSH e estimulam síntese e liberação de T3 e T4 em excesso Ocorre hipertrofia e hiperplasia dos folículos tiroidianos (bócio difuso) Maior produção de auto-anticorpos é feita pelos linfócitos intra tiroidianos Infiltração linfocítica está presente e ocasionalmente ocorre a formação de centros germinativos

13 DOENÇA DE GRAVES Bócio Difuso Tóxico - Patogênese Não há correlação positiva entre as concentração séricas dos anticorpos estimuladores da tireóide e as concentrações séricas dos HT nos pacientes com hipertiroidismo O hipertiroidismo e o bócio são causados primariamente pela habilidade de autos-anticorpos estimuladores da tireóide aumentarem a produção intracelular de AMP cíclico e fosfolipase A2

14

15 OFTALMOPATIA DE GRAVES
Edema e inflamação dos MM extra-oculares e aumento a gordura e do tecido conjuntivo da órbita - EDEMA: Causado pela ação hidrofílica dos glicosaminoglicanos produzidos pelo fibroblastos - INFLAMAÇÃO: Infiltração de linfócitos e macrófagos nos músculos e tecido conectivo da órbita. Aumento do volume do tecido retro-bulbar (manifestações clínicas) Receptor de TSH parece ser o antígeno comum entre a glândula tireóide e o globo ocular.

16 OFTALMOPATIA DE GRAVES
A fibrose dos músculos extra-oculares causa neuropatia óptica isquêmica, devido compressão do nervo óptico Clinicamente evidente em 50% dos casos 75% dos casos de OG ocorre 01 antes ou 01 após diagnóstico Quadro Clínico Irritação, dor e ardor no olhos, lacrimejamento, sensação de areia nos olhos, quemose, retração e atraso palpebral. Edema e inflamação periorbitaria, exoftalmo (proptose 1/3 dos casos) Diplopia 5 a 10% dos casos, perda visual por compressão do nervo óptico (rara)

17

18

19

20 DERMOPATIA INFILTRATIVA
Ocorre em 10 a 15% dos casos Infiltração de linfócitos na derme, acumulo de glicosaminoglicanos e edema Mais freqüente na face ântero-lateral da tíbia (mixedema pré-tibial, podendo ocorrer em pés, ombros, face e área pré-radial

21 Fatores Predisponentes para Doença de Graves
Fatores genéticos, endógenos e ambientais, que são responsáveis pelo aparecimento da auto-reatividade das células T e B ao receptor de TSH Gêmeos idênticos, a taxa de concordância é de apenas 20% (pouca contribuição) Associação com alelos do sistema HLA que variam entre diferentes raças (raça branca, HLA – DR3 e HLA – DQA 1*0501 positiva). HLA DRB1*0701 é negativa, ou seja, proteção contra a doença. Também associado ao gene dos linfócitos CTLA-4

22 Fatores Predisponentes para Doença de Graves
Sexo Feminino: principal fator de risco para doença de Graves, resultante da modulação do processo auto-imune pelo estrógeno Estresse (perda de entes queridas, divorcio, desemprego) Tabagismo, excesso de Iodo (área deficiente), terapia com lítio, terapia com anti-retrovirais (HIV), terapia com citocinas, IL-2 e Interferon alfa

23 DOENÇA DE GRAVES Quadro clínico
Varia com a idade, sendo que nos jovens as manifestações são típicas da tirotoxicose, enquanto nos idosos há poucos sintomas da tirotoxicose, predominando manifestações cardiovasculares (FA e ICC)

24

25 Diagnóstico da Doença de Graves
Investigação Laboratorial Dosagem de T4 livre, T3 e TSH - Hipertiroidismo: TSH baixo, T4 livre alto - Tirocoxicose por T3: Níveis de T4 livre normais com T3 elevado *Gravidade do hipertiroidismo (T3> 900ng/dl) - T4 Total: Encontra-se aumentado sem a presença de tirotoxicose em várias situações como: aumento da TBG (congênito, por hiperestrogenemia, hepatite aguda, porfiria intermitente aguda e infecção de HIV); hipertiroxinemia familiar disalbuminêmica; excesso de transtiretina (congênito e paraneoplásico);anticorpo anti–T4

26 Diagnóstico da Doença de Graves
Captação de Iodo radioativo: I123 ou I131 Cintilografia da tiróide: teste fisiológico in vivo - Eutiroidismo: concentração de Iodo radioativo de 8 – 30% em 24 h - Doença de Graves: Captação de Iodo > 80% em 24 h

27 Diagnóstico da Doença de Graves
Anticorpos Anti-receptor de TSH, Anti-TPO e Anti-Tiroglobulina - dosagem ocasionalmente indicada *Grávidas com suspeita de doença auto-imune da tireóide: aumento de 2 a 3 vezes acima do normal dos anticorpos anti-receptor de TSH indica a probabilidade de hipertiroidismo fetal *Diagnóstico Diferencial de oftalmopatia de Graves com outras causas de proptose em eutiroidianos: 50 – 60% apresentam anti-receptor de TSH positivo *Situações em que não se pode realizar captação de Iodo (gravidez)

28 Diagnóstico da Doença de Graves
Anticorpos Anti-receptor de TSH, Anti-TPO e Anti-Tiroglobulina - Pacientes com altos níveis de Ac anti-receptor de TSH têm menor probabilidade de remissão - Anti-TPO são positivos em 95% dos pacientes - Anti-tiroglobulina em cerca de 50% - a dosagem desses Acs é útil em predizer o hipotiroidismo permanente após terapia ablativa com iodo radioativo ou cirurgia

29 Diagnóstico da Doença de Graves
Métodos de imagem - TC e RNM da órbita: exoftalmia unilateral - medida do tempo de relaxamento dos músculos extra-oculares em T2 na RNM e o mapeamento têm sido propostos para avaliar atididade de doença, mas ainda necessitam de melhor avaliação

30 Tratamento da Doença de Graves
Hipertiroidismo Ideal: Correção dos distúrbios auto-imune; Entretanto doença auto-imune de etiologia desconhecida (tratamento inadequado); Opções terapêuticas disponíveis: Drogas anti-tiroidianas, Iodo radioativo ou cirurgia; Escolhas das modalidades terapêuticas – Idade do paciente; – Severidade do hipertiroidismo; – Presença de co-morbidades; - Situações especiais (Gravidez, experiência médica, escolha do paciente)

31 Tratamento da Doença de Graves
Drogas antitiroidianas Drogas que inibem a captação de Iodo pelo NIS (Perclorato, Tiocianato e outros ânios monovalentes) - Perclorato de Potássio: Droga tóxica (anemia aplástica, irritação gástrica e rash cutâneo) - Uso: Associado com tionamidas, no hipertiroidismo induzido por iodo (amiodarona) - Dose: 600 – 1200 mg/dia (dose usual 400 mg VO 2X dia) por 6 semanas

32 Tratamento da Doença de Graves
Drogas antitiroidianas Drogas que inibem a organificação do Iodo e o Aclopamento das Iodotirosinas (Tionamidas) Propiltiouracil (PTU) Metimazol (Tapazol) Carbimazol

33

34 Tratamento da Doença de Graves
Drogas antitiroidianas Drogas que inibem a secreção e liberação dos HT - Iodo estável e lítio: Bloqueiam a liberação dos HT pré-formados, por inibirem a endocitose da tiroglobulina Solução de Lugol:5 – 10 gotas, 3 x dia Solução supersaturada de iodeto de potássio (SSIK): 1 gota, 3 x dia Preparação de Iodo para uso EV: 0,5 – 1g por dia - Indicações do uso de iodo estável -Crise tirotóxica após tratamento prévio com PTU; -Pré-operatória da Doença de Graves por dias, associado a tionamidas ( vascularização e torna a tiróide menos friável)

35 Tratamento da Doença de Graves
Drogas antitiroidianas - Tratamento com Lítio Utilizado em pacientes hospitalizados como terapia de curto prazo Dose: 300mg, 3x dia, VO Monitoração sérica: Adulto jovem – 0,7 à 1,4 mEq/l. Idosos (Acima de 60 anos) 0,1 à 0,2 mEq/l Níveis tóxicos: Confusão mental, letargia, ataxia, convulsões, coma, manifestações cardíacas ( arritmias ventriculares e bloqueio AV)

36 Tratamento da Doença de Graves
Drogas antitiroidianas Drogas que inibem a conversão periférica de T4 em T3 - PTU (acima de mg/dia); contrastes iodados (ácido iopanóico, telepaque® e iopodato sódico, orografina®) - Indicações dos contrates iodados: Crise tirotóxica – dose de ataque 500mg a 1g e dose de manutenção durante 5 dias Preparo pré-operatório: Associado ou não as tionamidas, mesmas doses para crise tirotóxica Inconveniente: retardar o tratamento posterior com radioiodo Outras drogas que inibem a conversão periférica de T4 em T3: - Dexametasona, Amiodarona e Propranolol

37 Tratamento da Doença de Graves
Drogas antitiroidianas Drogas que inibem os efeitos dos HT nos tecidos periféricos - Antagonistas beta-adrenérgicos (Propranolol, Atenolol, Metoprolol, Nadolol) Antagonistas dos canais de cálcio ( Verapamil e Diltiazem) - Alívio dos sintomas enquanto se esperam os efeitos das drogas anti-tiroidianas ou os resultados da terapia ablativa com iodo radioativo, e no preparo dos pacientes para cirurgia - Agem diminuindo os sintomas de tremor palpitação, ansiedade e intolerância ao calor Doses: Propranolol: 80 – 160 mg/dia dividido de 6/6 horas; Atenolol: 50 – 200mg/dia; Nadolol: 40 – 80mg/dia

38 TIONAMIDAS São as drogas de primeira linha para o tratamento clínico do hipertiroidismo Inibem a síntese dos HT, por interferirem na utilização do iodeto intra-tiroidiano (organificação) e na reação de aclopamento das iodotirosinas, ambas catalizadas pela peroxidase tiroidiana

39 TIONAMIDAS 75% da dose administrada VO de PTU é absorvida atingindo pico sérico após 1h. O MMI é absorvido mais lentamente que o PTU As tionamidas tem baixa solubilidade no pH fisiológico, não sendo disponíveis na forma parenteral Parte da fração absorvida das tionamidas é concentrada ativamente na tireóide, por um mecanismo similar mas não idêntico à captação de iodo

40

41 Metabolismo intra-tiroidiano das tionamidas
As tionamidas são o substrato para a enzima peroxidase que as oxidam e degradam. O produto intermediário, TPO – I+, que entraria nos resíduos de tirosina da tiroglobulina para forma as iodotironinas, e desviado para oxidação da tionamida, diminuindo assim, a organificação do iodo e a síntese dos HT. Após captação, a droga é oxidada formando um metabólico sulfato inativo por meio da reação catalizada pela TPO.

42

43

44 Metabolismo extratiroidiano das Tionamidas
As tionamidas são metabolizadas no fígado a metabólicos S-metilados (PTU) e a S-glutacoronídio (PTU e metimazol) O PTU, tem ação extratiroidiana de inibi a conversão periférica de T4 em T3 por meio da inibição da T4 -5’ deiodinase tipo I (fígado e rim) A meia vida plasmática do PTU no paciente eutiroidiano é de 1 a 2h e do metimazol é de 6 a 9h. Já no hipertiroidismo a meia vida do PTU é de 1h e do metimazol 4 a 6h, em decorrência do clearence aumentado pela combinação do aumento do metabolismo e da excreção das drogas.

45 Metabolismo extratiroidiano das Tionamidas
Os efeitos fisiológicos das tionamidas estão estritamente relacionado com a meia vida na tiróide (droga não modificada) e não com a meia vida plasmática, explicando o maior tempo de ação das mesmas O PTU apresenta-se ligado à albumina sérica em torno de 70 – 80%, enquanto o metimazol tem uma ligação negligenciável a proteína sérica. A fraca ligação do metimazol as proteínas plasmáticas explica sua passagem transplacentária e seu aparecimento no leite materno em relação ao PTU.

46 VO dividido em três doses
COMPARAÇÃO DAS PRINCIPAIS TIONAMIDAS MAIS COMUMENTE UTILIZADAS NA PRÁTICA CLÍNICA Metimazol Propiltiouracil Dose inicial mg/dia 20 – 30 mg 300 – 400 mg Dose de manutenção 5 – 15 mg 50 – 150 mg Modo de administrar VO dose única VO dividido em três doses Inibe a conversão de T4 em T3 Não Sim Potência terapêutica relativa 10 (10 mg)* 1 (100mg)* Absorção Quase completa Ligação a proteína plasmática Negligenciável 70 a 80% (média 75%) Meia-vida plasmática 4-6 h 1h Duração da ação 24h ou mais 12-18h Passagem transplacentária Baixa Muito baixa Nível no leite materno Baixo Muito baixo * 10mg de metimazol correspondem a 100mg de propiltiouracil. Adaptado de Pinchera A, Chiovato L, Santini F, 1995

47 EFEITOS COLATERAIS DAS TIONAMIDAS
Menores (1-6%) Comuns Manifestação cutânea (rush, prurido, urticária) Granulocitopenia transitória Perda de cabelos Menos comuns Febre Astralgia Raros Manifestações gastrintestinais Perda da sensação do gosto e anosmia Sialadenite Maiores (< 1%) Poliartrite Severa Agranulocitose Muito raros Anemia Aplástica Trombocitopenia Hepatite tóxica (PTU) Hepatite Colestática ( MMI) Vasculites, LES – like Hipoprotrombinemia (PTU) Hipoglicemia (devida a anticorpo antiinsulina – MMI) Adaptado de Cooper DS, Burman KD, 2001.

48 DOENÇA DE GRAVES Reações Adversas das Tionamidas
O tratamento com PTU deve ser suspenso imediatamente e utilizado o metimazol ou outras drogas de segunda linha (bloqueadores beta-adrenérgicos, lítio e contrastes iodados) Qual é a melhor droga – PTU ou Metinazol Metimazol Propiltiouracil Toxidade 1 – 5% dose dependente 1 – 5% Não dose dependente Modo de Administração Dose única Dose fracionada Radioressistência posterior com Iodo Ausente Presente Custo Baixo Maior Efetividade da Droga Similar

49 TIONAMIDAS Indicações:
Terapia primária do hipertiroidismo com objetivo de controlar sintomas até que ocorra remissão da doença Controle do hipertiroidismo anterior ao tratamento ablativo com cirurgia ou radioiodo (deve ser descontinuado o uso de 3 a 5 dias antes do radioiodo, podendo ser reintroduzido após 7 dias se necessário) Tratamento primário em crianças, adolescente e adulto jovem com bócio pequeno e hipertiroidismo leve

50 Esquema de Tratamento com Tionamidas
Tirotoxicose leve – moderada: MMI 20 – 30mg/dia dose única ou PTU 100mg 3x ao dia (300mg/dia) Avaliação da função tiroidiana: 4 – 6 semanas (6 meses) Eutiroidismo alcançado após 6 – 12 semanas de tratamento TSH não utilizado na avaliação inicial do eutiroidismo Redução da dose da Tionamida a metade após atingir eutiroidismo (evitar hipotiroidismo)

51 Esquema de Tratamento com Tionamidas
Na tirotoxicose com predominância de T3 (T4 normal baixa a dose de Tionamida deve ser dobrada até atingir o eutiroidismo) A descontinuação do tratamento é feita após 1 ou 2 anos de terapia, com redução gradual e monitoração mensal da função tiroidiana até a retirada da droga Após suspensão da droga a função tiroidiana deve ser monitorada de 4 – 6 semanas nos primeiros 6 meses. Após de 2 – 3 meses e posteriormente a cada 6 meses

52 Esquema de Tratamento com Tionamidas
Recidiva geralmente nos primeiros 6 meses Remissão: 1 ano em eutiroidismo após a retirada da droga (50% dos casos). A taxa de remissão aumenta para 70 – 90% se bócio pequeno e tirotoxicose leve Baixa taxa de remissão: 1) Bócio grande; 2) Tirotoxicose severa (T3 > 900 ng/dl); 3) Tirotoxicose por T3 durante o tratamento; 4) Relação T3/T4 > 20 (T3 ng/dl > T4 ng/dl) Hipotiroidismo: 20% dos casos (destruição auto-imune da tiróide ou presença de anticorpos bloqueadores do receptor da tiróide)

53 Tratamento com Iodo Radioativo (I131)
A destruição dos folículos causa liberação de grandes quantidades de HT armazenados no colóide para circulação sanguínea podendo causar exacerbação da tirotoxicose Indicações da Iodoterapia 1 – Idosos com Doença de Graves. 2 – Tratamento de primeira linha em adultos com Doença de Graves no USA. 3 – Recidivas dos pacientes tratados anteriormente com Tionamidas. 4 – Efeitos colaterais graves ao uso das Tionamidas. 5 – Recidivas após tratamento cirúrgico. Contra-indicação da Iodoterapia 1 – Gravidez

54 Doses Terapêuticas DOSE = PESO (g) X 100 – 120 mCi
Captação tiroidiana de 24 h (%) DOSE = 5 – 15 mCi baseado no tamanho da tireóide Após 6 – 8 semanas 50 – 75% dos pacientes tem função tiroidiana normal 80 – 90% tornam-se eutiroidianos com uma única dose de iodo 10 – 20% requerem segunda dose de iodo. No intervalo entre doses é de 6 – 12 meses Obs-1: Idosos com co-morbidades, tirotoxicose severa, bócio grande (>100g) devem fazer 3 meses de tratamento com MMI para alcançar eutiroidismo Obs-2: Na oftalmopatia de Graves severa deve ser ministrado prednisona 40 – 60 mg, 1 mês antes da iodoterapia, e continuação com a mesma dose por 1 mês após iodoterapia, com retirada progressiva nos próximos 2 meses

55 Tratamento com Iodo Radioativo (I131)
Complicações da Iodoterapia – Hipotiroidismo: 20% dos casos após 1 ano de tratamento. Daí em diante taxa de 2 – 3% ao ano – Câncer (controverso) risco muito baixo - Exacerbação da oftalmopatia de Graves (forma severa). Usar corticóide profilático

56 Tratamento Cirúrgico Tireoidectomia Subtotal (remoção de mais da metade de cada lobo da tireóide + istmo). Remanescente de 2–3g Tireoidectomia Quase total (remoção de um lobo da tireóide + istmo e parte do outro lobo da tireóide, deixando de menos de 10% do lado lateroposterior

57 Tratamento Cirúrgico Indicações
- Tratamento definitivo de paciente com bócios grandes, de difícil remissão, sem doença grave associada (ICC, doença coronariana, pneumopatia grave, IRC) - Paciente com doença de Graves com nódulo suspeito de malignidade - Pacientes que necessitam de tratamento definitivo após crise tirotóxica, os quais, durante o tratamento de crise tirotóxica, receberam terapia com contraste iodados

58 Tratamento cirúrgico Conduta Pré-operatória
- Terapia com Tionamida: meses (eutiroidismo) - Terapia com Iodo inorgânico (  vascularidade, glândula firme) + Tionamidas até o dia da cirurgia. Complicações - Transitórias ( Intra e Pós-operatório imediato) Hemorragia ( hematoma) Hipocalcemia: Lesão traumática ou isquêmica das paratiróides e “síndrome do osso faminto” da osteodistrofia tireotóxica.

59 Tratamento cirúrgico Complicações - Permanentes
Hipotiroidismo (mais comum): % dos pacientes no 1º ano, posteriormente, 1 - 3% por ano Obs: 5-15% dos casos permanece com hipertiroidismo; Recidiva do hipertiroidismo de 5 -10% após 5 anos e 40% após 30 anos Hipoparatiroidismo permanente: 1 - 2% dos pacientes operados Lesão do nervo laríngeo recorrente Formação de quelóide

60