Medicamentos utilizados no tratamento do diabetes mellitus

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1 Medicamentos utilizados no tratamento do diabetes mellitus
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3 Diabetes Mellitus Definição
Doença em que o organismo não produz ou utiliza inadequadamente a insulina, o hormônio hipoglicemiante, o que leva a estado de hiperglicemia crônica

4 Diabetes Mellitus Diagnóstico Glicemia de jejum ≥ 110 mg/dL*
Glicemia após 2 h de 75 g de glicose oral ≥ 200 mg/dL* Glicemia ocasional ≥ 200 mg/dL e sintomas clássicos * Deve haver confirmação diagnóstica pela repetição do teste em outro dia

5 Principais tipos de Diabetes Mellitus
Diabetes Mellitus tipo 1 (juvenil) O DM tipo 1 resulta primariamente da destruição das células pancreáticas tipo beta. Inclui casos decorrentes de doença auto-imune e aqueles nos quais a causa da destruição das células beta não é conhecida

6 Principais tipos de Diabetes Mellitus
Diabetes Mellitus tipo 1 (juvenil) Corresponde a 5-10% do total de casos. A forma rapidamente progressiva é geralmente observada em crianças e adolescentes. A forma lentamente progressiva ocorre geralmente em adultos sendo referida como diabetes latente auto-imune do adulto (LADA)

7 Principais tipos de Diabetes Mellitus
Diabetes Mellitus tipo 2 (adulto) O DM tipo 2 resulta de graus variáveis de resistência à insulina e deficiência relativa de secreção de insulina. A maioria dos pacientes tem excesso de peso

8 Insulin Resistance GENES Hyperglycaemia ENVIRONMENT Insulin Deficiency
Pathogenesis of type 2 diabetes. The two major metabolic abnormalities, i.e. insulin resistance and insulin deficiency, contribute to hyperglycaemia and result from both genetic and environmental factors. Insulin Resistance GENES Hyperglycaemia ENVIRONMENT Insulin Deficiency Pathophysiology of type 2 diabetes: Rationale for different oral antidiabetic treatment strategies - Diabetes Res Clin Pract Jun;68 Suppl1:S22-9.

9 Principais tipos de Diabetes Mellitus
Diabetes Mellitus tipo 2 (adulto) Corresponde a 90-95% do total de casos. O diagnóstico é feito geralmente a partir dos 40 anos de idade embora possa ocorrer mais cedo principalmente em associação com a obesidade

10 Diabetes Mellitus tipo 1 x Diabetes Mellitus tipo 2
Tipo Tipo 2 Início < 30 anos > 30 anos História familiar de Diabetes Mellitus Raro Comum Peso corporal Não obeso Obeso Cetoacidose Comum Raro Tratamento com insulina Todos pacientes Alguns pacientes Sim Não Auto-imunidade Prevalência na população adulta 0.5% 5% Associação com HLA Sim Não

11 Insulina Proteína formada por 51 aminoácidos contidos no interior de 2 cadeias peptídicas: uma cadeia A com 21 aminoácidos e uma cadeia B com 30 aminoácidos As cadeias peptídicas são conectadas por duas pontes dissulfeto e, além disso, há uma outra ponte dissulfeto que liga as posições 6 e 11 da cadeia A

12 Insulina

13 ● = Carbono ● = Oxigênio ● = Nitrogênio, ● = Enxofre
Insulina ● = Carbono ● = Oxigênio ● = Nitrogênio, ● = Enxofre

14 Insulina A insulina tende a formar dímeros em solução e hexâmeros na presença do zinco Dímero Hexâmero

15 Insulina Cristais de insulina

16 Insulina A insulina endógena circulante tem meia-vida de 3-5 minutos
É catabolizada por insulinases no fígado, nos rins e na placenta sendo que cerca de 50% da insulina são removidos em uma única passagem pelo fígado

17 Insulina A insulina é sintetizada nas células pancreáticas tipo beta das ilhotas de Langerhans

18 Célula pancreática tipo beta
Insulina Célula pancreática tipo beta Ilhotas de Langerhans

19 Insulina Ilhotas de Langerhans

20 Insulina Forma-se inicialmente um pré-pró-hormônio insulínico
Este pré-pró-hormônio é clivado para formar uma pró-insulina que, em sua maior parte, é clivada adicionalmente liberando o peptídeo C para formar a insulina

21 Peptidases da célula pancreática tipo beta
Insulina Pró-insulina Peptidases da célula pancreática tipo beta Insulina Peptídeo C livre

22 Insulina ½ 1 2 3 4 5 6 Injeção de dextrose intra-peritoneal (5 g/kg)
Horas ½ hora: depleção dos grânulos de insulina na célula tipo beta 6 horas: restauração dos grânulos de insulina na célula tipo beta

23 Controle da liberação de insulina

24 Transportador de Glicose (1-5)

25 Glucose transporters GLUT 1
Brain, erythrocytes, placenta, fetal tissue Low Km* (~ 1 mM). Allows relatively constant uptake of glucose independent of the normal extracellular concentration (4–6 mM). GLUT 2 Liver, kidney, intestine, pancreatic β-cell. High Km (15–20 mM). Allows intracellular and extracellular glucose to equilibrate across membrane. GLUT 3 Brain Low Km (<1 mM) compared with GLUT2. Allows preferential uptake in hypoglycemia. GLUT 4 Muscle and adipose tissue Medium Km (2.5–5 mM). Insulin recruits transporters from intracellular stores increasing glucose uptake. GLUT 5 Jejunum Medium Km (~ 6 mM). Responsible for fructose uptake.

26 Transportadores da glicose em humanos
GLUT-1 Todos os tecidos Captação basal de glicose Fígado e células pancreáticas tipo beta Captação de glicose na hiperglicemia GLUT-2 GLUT-3 Todos os tecidos Captação basal de glicose GLUT-4 Músculo esquelético e tecido adiposo Captação de glicose dependente de insulina GLUT-5 Intestino delgado e espermatozóides Transportador de frutose

27 Aspectos anatômicos da ilhota de Langerhans

28 Ação da Insulina Captação de glicose Insulina Fosforilação Fusão
GLUT-4 Fusão Translocação

29 The actions of insulin and glucagon in liver, muscle and adipose tissue on the overall flow of fuels

30 Insulin Secretion Insulin Glucose oxidation Adipocyte Glucose
Meal Postpradial State Postabsorbtive State Glucose oxidation O Glucose O Insulin permits rapid entry of glucose into muscle and fat cell Glycerol Glucose O Fatty acid CO2 + H2O Glucose Triglycerides Glucose taken up by muscle Glucose taken up by fat Adipocyte Glucose Circulation Circulation Liver O O Glucose Glucose Glycogen

31 Efeitos da insulina no metabolismo
Carboidratos Aumenta o transporte de glicose Aumenta a síntese de glicogênio Inibe a glicogenólise Inibe a gliconeogênese Aumenta a atividade da lipoproteína lipase Aumenta o armazenamento de gordura nos adipócitos Aumenta a síntese de lipoproteínas no fígado Inibe a lipólise Inibe a oxidação de ácidos graxos Lipídeos Proteínas Aumenta o transporte de aminoácidos Aumenta a síntese de proteínas

32 Insulinas de Mamíferos

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35 Rapid-acting analogue (clear)
Onset:  10–15 min Peak:  60–90 min Duration:  4–  5 h Humalog® (insulin lispro) NovoRapid® (insulin aspart)

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37 Insulin LisPro

38 Insulina Lispro e Aspart

39 Fast-acting (clear) Onset: 0.5–1 h Peak: 2–4 h Duration: 5–8 h
Humulin®-R Novolin®ge Toronto

40 Intermediate-acting (cloudy)
Onset:  1–3 h Peak:  5–8 h Duration:  up to 18 h Humulin®-N Humulin®-L Novolin®ge NPH

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42 Long-acting (cloudy) Onset: 3–4 h Peak: 8–15 h Duration: 22–26 h
Humulin®-U

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44 Extended long-acting analogue
Onset: 90 min Duration:24 h Lantus®* (insulin glargine)

45 Insulina Glarginina (Lantus)

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47 Premixed (cloudy) A single vial contains a fixed ratio of insulin (% rapid- or fast-acting to % intermediate-acting insulin) Humalog® Mix25TM Humulin® (20/80, 30/70) Novolin®ge (10/90, 20/80, 30/70, 40/60, 50/50)

48 Terapia com insulina Desjejum Almoço Jantar Lanche
Insulina plasmática em não diabéticos µU/mL 40 30 20 10 Glicemia em não diabéticos mg/dL 120 100 80 8am pm am am Desjejum Almoço Jantar Lanche

49 Terapia com insulina Regime misto NPH Regular NPH + Regular
Insulina Ultralente Regular Ultralente 8am pm am am Ultralente + Regular Regular Regular

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51 Pacientes em uso de CSII nos EUA
10.000 20.000 30.000 40.000 50.000 60.000 70.000 80.000 90.000 6.600 8.700 11.400 15.000 26.500 35.000 42.000 81.000 Número absoluto Ano

52 Controle de glicemia em uso de CSII
Autores n Idade média (anos ± DP) HbA1c* pré-CSII (%) HbA1c* pós-CSII (%) P Folow-up (meses) Bode (adultos) 143 34 ± 13 8.28 7.46 <0.001 42 Bode (adolescentes) 50 14.9 ± 2.6 9.64 8.24 Rudolph and Hirsch 107 36 ± 10.4 7.6 7.1 <0.0001 36 Chanteleau 116 29 ± 1 7.7 6.7 54 Roland 25 13.8 ± 2.1 8.4 7.5 0.02 12 *mg/dL

53 Controle de glicemia: adolescentes x adultos
9.64 10 * 9 8.24 8.28 HbA1c (%) * 7.46 8 7 6 Adolescentes Adultos n = n=413 * P < 0.001 Pré-CSII Pós-CSII

54 Hipoglicemia pré e pós CSII
0.01 76 134 13.8 ± 2.1 25 Roland 10 ND 29 ± 1 116 Chanteleau <0.0001 19.2 73.2 36 ± 10.4 107 Rudolph and Hirsch 22 138 39.2 ± 12.9 55 Bode P Hipoglicemia pós-CSII (%) Hipoglicemia pré-CSII (%) Idade média (anos ± DP) n Autores ND – Não disponível

55 Hipoglicemia pré e pós CSII
50 100 150 138 22 26 39 36 Pré CSII ano anos anos anos CSII

56 Redução no número de episódios de cetoacidose após uso de CSII
Pré-CSII Pós-CSII * P < 0.001 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,01 Adolescentes Adultos n = n = 229 * Eventos por ano

57 Inhaled Insulin Device.
The Exubera inhaled insulin device is closed for portability and opened before use. It is activated after insertion of an insulin blister. The release unit must be changed every 2 weeks.

58 Exubera

59 Action of insulin on the adipocyte
The effects of insulin on adipose tissue.

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61 Sulfoniluréias Sulfoniluréias (clorpropamida, glibenclamida, glipizida, gliclazida e glimepirida) Estimulam a secreção de insulina ligando-se a um receptor específico na célula beta o qual determina o fechamento dos canais de potássio dependentes de ATP resultando em despolarização da célula

62 Insulina Liberação de insulina
Canal de potássio dependente de ATP, sensível à gliburida Exocitose Ca2+ Ca2+ K+ Ca2+ Insulina ATP Ca2+ Ca2+ Célula pancreática tipo beta estimulada por glicose Retículo endoplasmático

63 Meglitinidas Derivados do ácido benzóico (repaglinida)
Derivados da d-fenilalanina (nateglinida) Estimulam a secreção de insulina ligando-se a receptores na célula beta em sítios distintos dos canais de potássio dependentes de ATP.

64 Insulin Microunits/ml
Biguanides Suggested mode action: Reduces hepatic glucose production and glycogen metabolism Improves insulin resistance via enhancing insulin-mediated glucose uptake by skeletal muscle Lowers triglycerides and total cholesterol levels Raises high-density lipoprotein (HDL) levels and causes weight loss Helpful in stabilizing blood sugar in brittle diabetics on insulin therapy Indicated alone in obese, mild diabetics because, unlike insulin, it does not enhance lipogenesis Metformin Glucose Glucose-PO4 Administration 200 100 Pyruvic acid Lactic acid Blood glucose (diabetic) Blood Glucose, mg/100ml Inhibition of oxidative metabolism Blood glucose (nondiabetic) Insulin Microunits/ml Lipogenesis 15 Blood insulin Krebs cycle Hours

65 ↑ Muscle Glucose Transport ↓ Plasma Glucose and Triglycerides
Mechanisms of action of metformin. Metformin Phosphorylation / Activation of AMP Kinase ↓ SREBP-1 Expression/Activuty ↓ ACC Activity ↓ Hepatic Gene Expression (e.g., FAS) ↑ Muscle Glucose Transport ↓ Hepatic FA and VLDL Synthesis (↑ Hepatic FA Oxidation) ↓ Hepatic Steatosis ↑ Hepatic Insulin Sensitivity ↓ Hepatic Glucose Production ↓ Plasma Glucose and Triglycerides The major target of metformin is the enzyme AMP-activated protein kinase (AMP kinase). Activation of AMP kinase by metformin results in decreased SREBP-1 expression in the liver, with consequent reduced expression of enzymes regulating FA synthesis, including fatty acid synthase (FAS), and inhibition of acetyl-CoA carboxylase (ACC) activity, also leading to decreased FA synthesis. Furthermore, AMP kinase activation results in decreased hepatic glucose production and increased glucose transport in skeletal muscle. The overall effect is to decrease glucose and triglyceride levels, particularly in the post-absorptive state. FA, fatty acid; SREBP, sterol regulatory element-binding protein 1. Pathophysiology of type 2 diabetes: Rationale for different oral antidiabetic treatment strategies - Diabetes Res Clin Pract Jun;68 Suppl1:S22-9.

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67 Tiazolidinedions Troglitazona Rosiglitazona Pioglitazona

68 Tiazolidinedions Reduz glicose plasmática Reduz insulina plasmática
Aumenta uptake periférico de glicose Reduz níveis de triglicerídeos Aumenta a sensibilidade à insulina em tecidos periféricos

69 Thiazolidinediones

70 Bioactive GLP-1(7-36)amide and GIP (1-42) are released from the small intestine after meal ingestion and enhance glucosestimulated insulin secretion (incretin action). DPP-4 rapidly converts GLP-1 and GIP to their inactive metabolites GLP-1 (9-36) and GIP (3-42) in vivo. Inhibition of DPP-4 activity prevents GLP-1 and GIP degradation, thereby enhancing incretin action. Biology of Incretins: GLP-1 and GIP - GASTROENTEROLOGY 2007;132:2131–2157

71 GLP-1 actions in peripheral tissues
GLP-1 actions in peripheral tissues. The majority of the effects of GLP-1 are mediated by direct interaction with GLP-1Rs on specific tissues. However, the actions of GLP-1 in liver, fat, and muscle most likely occur through indirect mechanisms. Biology of Incretins: GLP-1 and GIP - GASTROENTEROLOGY 2007;132:2131–2157

72 GIP actions in peripheral tissues.
Biology of Incretins: GLP-1 and GIP - GASTROENTEROLOGY 2007;132:2131–2157

73 The inactivation process of GLP-1 by DPP-IV.
GLP-1 based therapy for type 2 diabetes - european journal of pharmaceutical sciences 2 8 ( ) 96–1081

74 Chemical structure of vildagliptin.
Vildagliptin: A novel oral therapy for type 2 diabetes mellitus - Am J Health-Syst Pharm—Vol 64 Jun 15, 2007

75 Mechanism of action of vildagliptin.
In response to a meal, active glucagonlike peptide-1 (GLP-1) is secreted by the L cells of the intestines. Without the presence of vildagliptin, GLP-1 is rapidly inactivated and degraded by the enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP4); when vildagliptin is present, vildagliptin binds to DPP4, allowing GLP-1 to remain active. Active GLP-1 causes the pancreas to increase insulin release and decrease glucagon release. Vildagliptin: A novel oral therapy for type 2 diabetes mellitus - Am J Health-Syst Pharm—Vol 64 Jun 15, 2007

76 Target 2 physiologic glucose-lowering actions with a single oral agent
Glucose-dependent mechanism target 2 key defects: insulin release and hepatic glucose production Site:

77 In a single-dose pharmacokinetic study of patients with type 2 diabetes
Rapidly increased active incretins (GLP-1 and GIP) through a full 24 hours Site:

78 A single oral dose sustains powerful DPP-4 inhibition for a full 24 hours
Site:

79 Significantly improved key meassures of beta-cell and alpha-cell responsiveness to glucose
Site:

80 Exenatide (Byetta) 53% idêntico ao GLP-1 Resistente a DPP-IV
Aumenta a secreção de insulina Reduz a secreção de glucagon Aumenta o tempo de esvaziamento gástrico Sensação de saciedade – provoca queda de peso

81 Acarbose É um inibidor competitivo de α-glicosidases intestinais tais como maltase, isomaltase, sacarase e glicoamilase, retardando a absorção de carboidratos