PESQUISA DE EQUIVALÊNCIA DA VACINA CONTRA A HEPATITE B DO INSTITUTO BUTANTAN RECÉM NASCIDOS.

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1 PESQUISA DE EQUIVALÊNCIA DA VACINA CONTRA A HEPATITE B DO INSTITUTO BUTANTAN
RECÉM NASCIDOS

2 HEPATITE B 400 MILHÕES DE PACIENTES CRÔNICOS NO MUNDO ASSINTOMÁTICA
CARCINOMA CIRROSE ASSINTOMÁTICA AGUDA CRÔNICA (MENOR IDADE > %) FULMINANTE

3 HEPATITE B NÍVEL INTERMEDIÁRIO COM ÁREAS DE ALTA PREVALÊNCIA
Doadores de sangue Brasil 0,97% de HbsAg e 8,65% de anti-HBc 10,7% de anti-HBc na região Norte 4,01% na região Sudeste, em 1999

4 HEPATITE B família Hepadnaviridae gênero Hepadnavirus
antígeno de superfície (HBsAg), componente não infeccioso e produzido em grande quantidade durante as infecções virais, que induz a produção de anticorpos específicos anti-HBs; o núcleo central – core – contendo uma proteína (HBc-Ag) que induz a formação de anticorpos específicos (anti-HBc). Na parte central do vírus está também presente um outro antígeno, o HBe-Ag, que está associado à replicação e infectividade virais e induz a produção de anticorpo específico (anti-HBe).

5 HEPATITE B DNA do HBV é circular, com cadeia parcialmente dupla, e com um genoma composto por quatro genes, S, P, C e X. gene S é dividido em três sítios de iniciação, que levam a à codificação e posterior produção de três diferentes proteínas. Uma delas, a proteína S, representa o principal antígeno de superfície do HBV, que induz a formação do anticorpo anti-HBs. Quando o gene é clonado e o plasmídeo contendo o respectivo inserto é inserido em células eucariotas (Saccharmocyces cerevisiae ou Hansenula polymorpha por exemplo), pode-se expressar a proteína HbsAg recombinante em larga escala. Atualmente o HBsAg recombinante é utilizado como antígeno em vacinas para prevenir a infecção pelo HBV

6 HEPATITE B A vacina de hepatite B é altamente imunogênica e protetora contra a infecção pelo HBV. Considera-se uma resposta protetora quando a vacina induz a formação de anticorpos contra o HBsAg (anti-HBs) em níveis maiores ou iguais a 10 mUI/ml . Uma série completa de três ou quatro doses da vacina de hepatite B tem induzido uma resposta protetora em mais de 90% dos adultos e em mais de 95% das crianças e adolescentes saudáveis. As primeiras doses induzem anticorpos detectáveis contra o HBsAg em torno de 70 a 85% dos indivíduos vacinados, mas os níveis de anticorpos são relativamente baixos ( mUI/ml). A dose final induz uma resposta adequada em torno de 90% dos adultos e em mais de 95% das crianças, com aumento dos níveis de anticorpos de – mUI/ml nos adultos, e, geralmente maior que mUI/ml nas crianças

7 HEPATITE B . Dor e hiperemia no sítio de injeção são os efeitos adversos mais comuns (15-20%) provavelmente relacionados ao produto adjuvante da vacina, o hidróxido de alumínio Aproximadamente 15,0% dos indivíduos vacinados experimentam um ou mais sintomas sistêmicos leves e de resolução espontânea, como cefaléia, febre e/ou fadiga, geralmente 24 a 48 horas após a vacinação

8 HEPATITE B PRODUÇÃO DA VACINA PELO INSTITUTO BUTANTÃ DA SECRETARIA ESTADUAL DE SAÚDE NECESSIDADE VALIDAR O PRODUTO

9 HEPATITE B OBJETIVOS: Geral: Determinar a imunogenicidade e segurança da nova vacina Buta-NG contra a hepatite B em recém-nascidos na Região Metropolitana de São Paulo. Específicos: Comparar os resultados obtidos com a nova vacina Buta-NG com a vacina reconhecida como padrão (Engerix B), quanto ao título de anticorpos anti-HBs. Descrever os principais eventos adversos observados após a vacinação, comparando sua freqüência no grupo de estudo e no grupo de comparação

10 HEPATITE B Desenho do estudo:
Trata-se de um ensaio clínico controlado, aleatorizado, com mascaramento parcial Os resultados em recém nascidos, no que concerne à imunogenicidade e segurança da vacina Buta-NG serão comparados a um grupo de comparação que será submetido à imunização com a vacina padrão, a Engerix B®

11 HEPATITE B Populações de estudo: Critérios de inclusão
os recém-nascidos cujo parto aconteceram no Hospital Geral de Guarulhos em mães residentes no município de Guarulhos. Critérios de inclusão Critérios de exclusão

12 HEPATITE B Tamanho da amostra não inferioridade
Diferença de no máximo -0,05 de soro proteção entre as duas vacinas Proporção de soro proteção de referência 0,975 Proporção de soro proteção experimental 0,975 Nível de confiança de 0,95 Poder do teste de 0,80 Percentual de perdas de 20% Teste unicaudal 260 crianças em cada braço

13 HEPATITE B Critérios de cumprimento (aderência) do protocolo
Realização de sorologia pré vacinal Aplicação de três doses de vacina Intervalo entre as duas primeiras doses superior ou igual a 28 dias Intervalo entre a segunda e terceira dose com intervalo mínimo de 120 dias Intervalo entre a terceira dose e a coleta final mínimo de 28 dias e máximo de 100 dias Realização da dosagem final de anti HBs quantitativo

14 HEPATITE B Randomização e mascaramento Local de realização do estudo
Seleção dos participantes

15 HEPATITE B Coleta de amostras sangüíneas
Serão efetuadas coletas de sangue (5 ml) em três tempos: Pré-vacinal, antes da primeira dose (T 0) Antes da 3a dose da vacina.(T 180), e 30 dias após a terceira dose (T 210). Como o grupo alvo é o de recém-nascidos, será também solicitada a coleta de 10 ml de sangue da mãe, para realização das sorologias para marcadores da hepatite B, da infecção pelo HIV e sífilis.

16 HEPATITE B Vacinas utilizadas e doses Grupo estudo: Os recém nascidos deste grupo serão testados com 0,5 ml da vacina Buta-NG, formulada na apresentação de 12,5 g /ml + 0,25 mg hidróxido de alumínio. Grupo comparação: Os recém nascidos deste grupo serão testados com 0,5 ml da vacina Engerix B, formulada na apresentação de 10 g /ml + 0,50 mg hidróxido de alumínio.

17 HEPATITE B Ambos os grupos serão vacinados com
a primeira dose no momento da adesão ao estudo (tempo 0 – T0); com a segunda dose um mês após a primeira (T30) e a terceira seis meses depois da primeira (T180).

18 HEPATITE B Processamento e análise de dados
Verificação de consistência e “limpeza” dos dados distribuição de freqüência e medidas de tendência central e dispersão para verificação do sucesso da randomização tanto na coorte original como no grupo com protocolo completo. Para avaliação de imunogenicidade foram consideradas duas variáveis: “título de anti-HBs 3” (referente à terceira coleta de sangue) e sua derivada “soroproteção”. Foram considerados soroprotegidos os indivíduos com anti-HBs maior ou igual a 10 mUI/ml

19 HEPATITE B Operacionalização do trabalho de campo/ Procedimentos
Identificação de sujeitos elegíveis para participação Verificação dos Critérios de Inclusão e Entrevista de acolhimento Alocação aos grupos Coleta de amostras sangüíneas Entrega de resultados de sorologias e encaminhamentos Vacinas utilizadas e doses Esquema de vacinação Armazenamento das vacinas Administração das vacinas Controle e busca ativa de faltosos Visita final e encerramento da participação Resumo do fluxo de atividades do trabalho de campo

20 HEPATITE B Monitorização de Eventos Adversos
Instrumentos de coleta de dados Procedimentos laboratoriais ver com FIOCRUZ Determinação da imunogenicidade Pessoal ASPECTOS ÉTICOS CONDUÇÃO DO ESTUDO CRONOGRAMA ORÇAMENTO E FINANCIAMENTO

21 RESULTADOS

22 HEPATITE B ENGERIX B BUTANG

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24 PESO MÉDIO E MEDIANO AO NASCER SEGUNDO VACINA

25 INTERVALO ENTRE DOSES SEGUNDO VACINA

26 TITULO DE ANTIHbs MUI/ML SEGUNDO VACINA.

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30 BOX-PLOT DO TITULO MÉDIO SEGUNDO DOSE E VACINA.
APÓS SEGUNDA DOSE APÓS TERCEIRA DOSE

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35 VACINA CONTRA HEPATITE B INSTITUTO BUTANTAN
EQUIVALENTE A VACINA ENGERIX B EM CRIANÇAS. IMUNOGENICIDADE REATOGENICIDADE