Recomendações do Grupo de Trabalho de Tratamento ao comitê técnico assessor de tuberculose do MS É oportuno modificar os esquemas de tratamento na TB.

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1 Recomendações do Grupo de Trabalho de Tratamento ao comitê técnico assessor de tuberculose do MS É oportuno modificar os esquemas de tratamento na TB ? Membros do GT : Clemax C Sant’anna, Fernando Fiuza de Melo, Germano Gerhardt, Joel Keravec, Margareth Dalcolmo, Maria Lucia Penna, Ninarosa C Cardoso, Pedro D Picon, Reinaldo Dietze, Solange Cavalcanti, Valéria C Rolla, Objetivos: Revisar com base no conhecimento atual dos regimes e fármacos e formulações disponíveis, nos resultados de efetividade brasileiros, nos resultados preliminares do II Inquérito nacional de resistência a fármacos, os esquemas de tratamento da tuberculose atualmente em uso no Brasil BSB, março- maio de PNCT, SVS / MS Salvador, III Encontro de TB, junho de 2008

2 Rationale - Brasil opera com um sistema de tratamento para TB:
Vantagens: - Gratuito, governamental, com controle de qualidade - Integrado ao SUS - Formulação 2 em um (RH) desde o início do Esquema RHZ - Sem conflitos com medicina privada - Normas técnicas produzidas e exaradas em conjunto pelo MS e sociedades de especialistas - Ganho recente com a participação ativa da sociedade civil - Incorporação da estratégia DOTS para aumento de adesão Que problemas são hoje mais relevantes ? Mau acompanhamento evolutivo do esquema RHZ (irregularidade é mais grave que abandono como gerador de DR) Retratamento sem cultura e TS (Ex: 6% no RJ) Baixa efetividade do esquema III (categoria II OMS) - Detecção ainda insatisfatória da co-infecção pelo HIV ( < 60% de pacientes com TB testados no país) - Retardo diagnóstico de resistência (média de 24 meses até chegar à referência para DR)

3 TB sensível no Brasil - Resultado de Tratamento
Sucesso de tratamento: 73,6% Desafio : >85% de cura

4 Rendimento do tratamento da TB no Brasil
Fontes: E-1 - MS/Área Técnica de Pneumologia Sanitária, 2004 (Coorte Nac.) E-1R - Epidemiologia (Inst. Clemente Ferreira), 2003 (N-77) E-3 - Campos & Fiuza de Melo. Bol Pneumol Sanit 2000;8:6 (Coorte Nac.)

5 TB - Resistência aos fármacos no Brasil
Inquérito Nacional Amostra representativa para o país casos ambulatoriais - nunca tratados e retratados Padrão de Resistência Fármacos Primária Adquirida R ,2% ,8% H ,5% ,7% E ,1% ,2% S ,5% ,9% MDR RH ,9% ,7% MDR RHS ,3% ,4% Total ,2% ,8% CRPHF / MS, Relatório final, 1998 Bol Pneumo Sanit, Braga JU et al. NEJM 1998

6 Ajuste de doses para formulações combinadas: doses máximas
Sistema Atual de Tratamento para TB no Brasil e propostas: Atual: Caso novo: Esquema I (2RHZ / 4RH) Proposta: Mudança do esquema / regime aliado à abolição do EI R Subsidia: II Inquérito de resistência: resistência crescente à INH. Atual: Caso de recidiva e retorno após abandono Esquema IR (2RHZE/4RHE) Proposta: abolição do esquema, reforçada pela realização precoce de cultura / ID / TS. Para assegurar a implementação e organização dos serviços será necessária a aquisição de FDCs 4 em 1 em comprimidos (2 comprimidos / dia) e 2 em 1 para a fase de continuação (MS - até a fabricação no Brasil a partir de transferência de tecnologia) Ajuste de doses para formulações combinadas: doses máximas INH 300mg, PZA 1.600mg

7 ?? Uso do Etambutol em crianças ??
Proposta: Caso novo: Esquema I (2RHZE/ 4RHE) Proposta: Mudança do esquema aliada à abolição do EI R O quarto fármaco cumpre a função de proteger a RMP e prevenir as recaídas resistentes por conta da resistência à INH Atual: Caso de recidiva e retorno após abandono Esquema IR (2RHZE/4RHE) Proposta: abolição do sistema de tratamento, reforçada pela realização precoce de cultura / ID / TS. ?? Uso do Etambutol em crianças ?? Extensa revisão da literatura por peritos (WHO, 2006) Recomenda o uso nas doses já praticadas (15 – 25mg/kg) Pendente: formulação em comprimido dispersível ou sachet

8 III Encontro de Tuberculose, Salvador - junho de 2008
Recomendações do Grupo de Trabalho de Tratamento ao comitê assessor em tuberculose do MS Próximas ações e Perspectiva de implementação: - Formalização pelo Comitê assessor de TB do MS: agosto Próximo bimestre: - Submissão à CITEC (Secretários da SVS, SAS, SCTIE + membros) para aprovação dos novos regimes : feita a consulta ao GDF sobre prazos - Informação à comunidade acadêmica e à sociedade civil - Aquisição dos medicamentos em FDCs do mercado internacional; - Controle de qualidade - Transferência de tecnologia para os labs governamentais nacionais - Infraestrutura de laboratórios da rede qualificada para cultura e TS com GPL (boas práticas) III Encontro de Tuberculose, Salvador - junho de 2008

9 Implementação 1. Rede de laboratórios qualificada e com a infraestrutura de Cultura/ ID e TS implantada 2. Para assegurar a implementação e organização dos serviços será necessária a aquisição de FDCs 4 em 1 em comprimidos (4 comprimidos / dia) (MS - até a fabricação no Brasil a partir de transferência de tecnologia) 3. Sistema de informação e Vigilância do retratamento Ajuste de doses para formulações combinadas: doses máximas INH 300mg, PZA 1.600mg Apresentação do comprimido dose plena FDC: 150 RMP, 75 INH, 275 EMB, 400 PZA 4 comps / dia Pontos de corte por peso: até 20k, k, kg e > 55kg

10 Diagnóstico - Quando fazer cultura e TS ?
Todos os casos de retratamento da TB: após falência bacteriológica ao RHZ; ou recidiva de doença; ou re-início após abandono, com teste de sensibilidade; (ver exemplos: - do RJ onde 6% dos casos de RT fazem cultura e TS - do BD de MR onde a média de tempo até o caso de resistência ser reconhecido é de 24 meses !!!!! qq suspeita de resistência aos medicamentos, com teste de sensibilidade (CONTATOS); todo espécime de paciente HIV /aids; casos suspeitos e negativos à baciloscopia; espécimes paucibacilares e extrapulmonares; suspeita de micobacteriose não TB, com identificação da espécie do bacilo Fonte: II Diretrizes para Tuberculose, SBPT/ MS 2004 Revisão de Normas do MS , em curso 2008.

11 Medicamentos e seu uso racional na TB
Grupo 1 – primeira linha, oral: H, R, E, Z Grupo 2: Injetáveis : SM, KM, AM, CM (Na DR SEMPRE, fase inicial) Grupo 3 : Quinolonas: OFLX, LVX, MOX, GAT (Na DR, são os de primeira escolha) Grupo 4: Outras de segunda linha : ETH, PTH, CS / TRZ, PAS – hoje sob nova apresentação Grupo 5: Fármacos de “reforço”: (ação modesta) AMX/CLAV, Clofazimine, THZ, Altas doses de INH

12 - Monorresistências: substituições em regimes de 9 a 12 meses
Retratamento da TB - baseado na estrutura de laboratório Proposto: Cultura e ID com TS precoce na persistência de positividade com RHZ ao final da fase intensiva Atual: Caso de Falência aos esquemas I e IR Esquema III (3SZEEt/9EEt) Proposta sua revisão >> cultura com ID e TS, detecção precoce >>> TBMR . Caso de TBMR confirmado e provável Atual: Esquema TBMR (12 AM ou SM / 6 PZA / 18 EMB / Oflx / Terizidona) Proposta sua revisão visando aumento de eficácia e efetividade. - Monorresistências: substituições em regimes de 9 a 12 meses - Caso de falência ao esquema padronizado para TBMR Virtualmente casos de TB XDR Composição individualizada com : Capreomicina / Moxifloxacino ou Levofloxacino / Etionamida / Clofazimina / PAS

13 Retratamento da TB – conhecimento atual
Na DR - Mínimo de 4 fármacos efetivos, preferencialmente 2 nunca usados; utilizar fármaco parenteral por pelo menos 6 meses, idealmente 6 meses após conversão da cultura (Wallis R, Exp rev Anti Infect Ther 2007) PZA atua sinergicamente com ETH and CS (1965): poderia ser usada durante todo o tratamento ? Clofazimine – ação intramacrofágica. Comparável à RMP e INH ( Reddy 1996). - Poderia ser usada na TBXDR ?

14 Vantagens da pirazinamida utilizada por tempo mais longo:
 Prevalência de sensibilidade de 58,7% pela HT/CB Sensibilidade no TS: verdadeira-sensibilidade em 68,9% dos casos Resistência no TS: verdadeira-resistência em 66,7% dos casos Esquemas com pirazinamida: Esquema REZ (3REZ / 9EZ) aplicado a pacientes com falência do STH (Fonte: BD do PCT/RS)  Cura: 79,4%  Abandono: 11,8% Esquema SEtEZ (3SEtEZ / 9 EtE) aplicado a 638 pacientes com falência do RHZ (Fonte: BD do PCT/RS)  Cura: 58,2%  Abandono: 29,5% Fonte: Dr Pedro Picon, HS Partenon, Porto Alegre

15 TBMR no Brasil – Padrão da Mortalidade (1994 – 2007) ÓBITOS HIV - n =
Antes de 6 meses de tratamento 21 108 129 Após 6 meses de tratamento 38 374 412 TOTAL 59 482 541 Fonte: Banco de dados da TBMR. MS, Fiocruz, CRHF, 2008

16 Sabemos: O caminho para novos fármacos e regimes mais curtos para tratamento da TB
Passo 1 – avaliação de moléculas promissoras em modelo animal, preditoras de resultados no homem; Passo 2 – Ensaios de fase II com novas moléculas para definição de marcadores de cura: Conversão / Negativação de escarro no segundo mês (%) - Padrão consensual de favorabilidade Tempo para negativação ideal (média de dias) Passo 3 – Grandes ensaios de fase 3 para esquemas de menor duração. Taxa de cura do regime mais curto vs. controle

17 Principais fármacos no pipeline da quimioterapia da TB, 2008
Fármaco Mecanismo de ação Alvo Ação em TBMR Fase TCM bactericida potente ATP sintase Sim, sem RC clínico Diarylquinolina depleção da ATPase _____________________________________________________________________________ Moxifloxacino bactericida. Inibição da DNA girase Sim, em clínico replicação e transcrição combinação do DNA com ETH, RMP Gatifloxacina idem DNA girase Poucos dados modificação __________________________________________________________________molec______ PA bactericida. Inibição da desconhecido Sim, sem RC clínico Nitroimidazole síntese proteica e da parede lipídica __________________________________________________________________________ Pirrole LL bactericida. desconhecido idem Sim in vitro clínico ___________________________________________________________________________ Diamine SQ bactericida ? Inibe a sem dados Eficaz em cepas pré síntese da parede resistentes EMB clínico Dipiperidina SQ 609 bactericida ? inibe a síntese da parede sem dados sem dados pré clínico Casenghi M. Development of new drugs for TB chemotherapy. Final draft, Global Alliance Meeting dec 2006

18 Fármaco Ano de perspectiva de uso Aprovação do novo fármaco
Principais fármacos no pipeline da quimioterapia da TB em fases de estudos clínicos e expectativa de possibilidade de uso clínico Fármaco Ano de perspectiva de uso Aprovação do novo fármaco Tibotec TCM 207 Diarylquinolina ___________________________________________________________________ Moxifloxacino Gaifloxacina ____________________________________________________________________ PA Nitroimidazole Pirrole LL __________________________________________________________________ Otsuka OPC 67683 Em estudos clínicos fase III Casenghi M. Development of new drugs for TB chemotherapy, GA 2007 Global Alliance Meeting dec 2006

19 Exemplo de complexidade de ensaio clínico para TBMR
LINEZOLIDA - The LiMiT study - TBTC study 30 LiMiT Study ( J. Saukkonen, Wafaa El Sadr et al.) Pfizer donated LNZ and placebo supply. Site – King George V Hospital in Durban, South Africa Dosage: 600mg oral or IV = similar bioavalability 70 % CC in series – biased ??? CC 6 weeks to 24 months 71% is cumulative cure rate 39% culture conversion 2 month culture >>> 60% conversion in 4 month culture. Randomized double blind versus placebo phase I / II clinical trial - MDR and XDR Primary objective: tolerability Secondary: microbiologic outcomes Study population complex heterogeneous regimens, severe and advanced disease Toxicity – how to evaluate ? define measures Cytopenia and peripheral neuropathy (after 16 weeks) (provide Vit B6) Both reversible Ethical aspects – significant. Access is difficult in Africa; cost of LNZ (US$ 60/tablet), toxicity (who is going to risk X benefit), need to provide follow up, long term adverse effects, study independence (drug company did not write the protocol) Feasibility: recruitment, sufficient resources to develop and follow up. How to do - Inpatients for 4 months (170 beds) waiting list, now decentralizes to outpatients initiatives , 70% of HIV infection among the recruited population.

20 Na prospectiva de compor regimes de tratamento de maior potência para a TB ..…….….
RIF ??? PA824 PZA Gati LL3858 LNZ OPC67683 Moxi INH TMC207 Qual será a melhor combinação terapêutica ? Avançar em novos REGIMES mais do que em fármacos isolados é a estratégia prioritária hoje.

21 Conclusão: É oportuno mudar esquemas para TB no Brasil
Conclusão: É oportuno mudar esquemas para TB no Brasil ? SIM Com que objetivos ? 1. Incorporar novas tecnologias de diagnóstico incluindo métodos rápidos para falência / resistência 2. Aprimorar a produção nacional de fármacos com formulações únicas, aumentando a adesão e efetividade 3. Aumentar a efetividade dos regimes melhorando a adesão, evitando a monoterapia, e prevenindo a resistência. - Diminuir a toxicidade e o abandono 4. Diminuir a morbidade e a mortalidade por tuberculose 5. Incrementar a produção científica com estudos para diagnóstico e clínicos

22  Imunopatogenia e epidemiologia das sequelas de tuberculose;
Prioridades para pesquisa em Tuberculose – 2006 Ministério da Saúde - DECIT Fonte: Agenda Nacional de prioridades de Pesquisa em Saúde, abril 06  Identificação de novos alvos para tratamento e profilaxia; marcadores microbiológicos e imunológicos de cura ou recidiva; avaliação precoce da resposta terapêutica de novos esquema anti-TB  Imunopatogenia e epidemiologia das sequelas de tuberculose;  Novas estratégias de controle, diagnóstico precoce e novas técnicas diagnósticas em tuberculose para grupos especiais;