Temas de fronteira entre Engenharia e Medicina Falência do Fígado Experiência com um sistema de suporte hepático na hepatite fulminante Paula Alexandrino.

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1 Temas de fronteira entre Engenharia e Medicina Falência do Fígado Experiência com um sistema de suporte hepático na hepatite fulminante Paula Alexandrino UCIGE-H, Serviço de Gastrenterologia Hospital de Santa Maria, Lisboa

2 Meios de suporte temporário da função hepática  A insuficiência hepática aguda tem mortalidade elevada e o edema cerebral é a principal causa de morte.  O único tratamento eficaz é o transplante hepático. Sobrevivência: 1 ano - 68% 5 anos - 61%  Os meios de suporte que substituam as funções hepáticas, temporariamente, podem manter o doente vivo, até ao transplante hepático ou permitir a regeneração hepática e a recuperação espontânea.

3 Meios de suporte temporário da função hepática  Não biológicos Diálise hepática  Biológicos Bioartificial Liver ( BAL ) com hepatócitos humanos com hepatócitos animais

4 Meios de suporte temporário da função hepática Meios de suporte não biológicos  Hemodiálise  Hemofiltração  Exsanguinotransfusão  Plasmaferese  Hemoperfusão carvão activado resinas

5 Meios de suporte temporário da função hepática Meios de suporte não biológicos – resultados ModalidadeNº doentes Melhoria neurológica Sobrevivência Hemodiálise6566%26% Hemofiltração1566%53% Exsanguinotransfusão4866%19% Plasmaferese3247%22% Hemoperfusão (carvão) 955%0% Hemoperfusão (resinas)27842% Stockmann, Ann Surgery 2000

6 Meios de suporte temporário da função hepática  Eliminação ou adsorção de toxinas hidrossolúveis  Sem funções hepáticas sintéticas e metabólicas  Melhoria neurológica transitória  Sem aumento significativo da sobrevivência  Efeitos secundários discrasia hemorrágica remoção de plaquetas e factores da coagulação necessidade de usar heparina ou citrato Meios de suporte não biológicos

7 Meios de suporte temporário da função hepática  Hemodiabsorção ( hemodiálise + hemoperfusão com carvão activado e resinas ) BioLogic - DT System = HemoTherapies Unit TM USA 1997 - 2000 USA 2000 -  Hemodiálise com circuito de albumina humana + + colunas de carvão activado e resinas MARS ( Molecular Adsorbents Recirculation System ) União Europeia 2000 - Meios de suporte não biológicos - uso clínico actual

8 Meios de suporte temporário da função hepática BioLogic - DT System UCIGE-H, Lisboa 1997- 1999  Aprovação da FDA (1997 ) por segurança  Único sistema usado em 18 centros nos USA  Ensaios clínicos controlados pequenos não mostraram maior sobrevivência

9 Meios de suporte temporário da função hepática BioLogic - DT System

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11 Meios de suporte temporário da função hepática Hepatite fulminante UCIGE-H, Lisboa ( Junho 1997- Dezembro 1999 ) Doentes 19 Sexo ( homens ) 11 ( mulheres ) 8 Idade ( anos ) média 34,4 variação 17 - 67

12 Meios de suporte temporário da função hepática Hepatite fulminante UCIGE-H, Lisboa ( Junho 1997- Dezembro 1999 ) Doentes19 Etiologia Vírica  11 VHB + VHD8 VHB3 Tóxica 6 tuberculostáticos3 quimioterapia2 cogumelos1 D. veno-oclusiva 1 Desconhecida 1  toxicofilia 90%

13 Meios de suporte temporário da função hepática Hepatite fulminante UCIGE-H, Lisboa ( Junho 1997- Dezembro 1999 ) Doentes19 Vivos recuperação 5 ( 26 % ) suporte hepático 1 ( 5 % ) transplante 2 ( 11 % ) Mortos 11 ( 58 % )

14 Meios de suporte temporário da função hepática Hepatite fulminante UCIGE-H, Lisboa ( Junho 1997- Dezembro 1999 ) DoenteSexoIdadeEtiologiaSessõesResultado 1H25 Vírica B+D 5Morte 2M34 D.Veno- oclusiva 3Viva 3H32 Linfoma Hodgkin 1Morte 4M48 Tóxica tubercul. 3Morte BioLogic - DT System

15 Meios de suporte temporário da função hepática BioLogic - DT System Caso clínico Doente de 34 anos, com carcinoma da mama invasivo e metástases ganglionares, submetida a quimioterapia. Nov 1997 - Mastectomia radical Jan 1998 - Transplante de medula óssea Dia + 3 - Trombocitopenia e aumento de 10% do peso Dia + 6 - Icterícia, ascite e derrame pleural, hepatomegalia dolorosa doença veno-oclusiva hepática Dia + 9 - Encefalopatia grau II, seguida de coma hepático Recusa da proposta de transplante hepático

16 Meios de suporte temporário da função hepática BioLogic - DT System Caso clínico Doente de 34 anos, com carcinoma da mama invasivo e metástases ganglionares, submetida a quimioterapia. Dia + 9 - Internamento na UCIGE-H Dia + 10 - 1ª sessão de hemodiabsorção de 6 horas Dia + 11 - 2ª sessão de hemodiabsorção de 6 horas Dia + 13 - 3ª sessão de hemodiabsorção de 3 horas Melhoria progressiva da encefalopatia Dia + 19 - Resolução completa do quadro clínico Ano + 1 Assintomática, provas hepáticas normais Remissão completa da doença oncológica

17 Meios de suporte temporário da função hepática MARS – Molecular Adsorbent Recirculation System Meios de suporte não biológicos – MARS

18 Meios de suporte temporário da função hepática Meios de suporte não biológicos – MARS  Permite a eliminação de toxinas hidrossolúveis ou ligadas às proteinas.  Nos doentes com insuficiência renal, remove excesso de líquidos sem causar hipotensão.  Não há estudos homogéneos, na insuficiência hepática aguda, com grande número de doentes.  Têm efeitos benéficos sobre a hemodinâmica sistémica, a função cerebral e a encefalopatia hepática na hepatite alcoólica e o prurido intratável na cirrose biliar primária. Parés et al., Gastroenterol Hepatol 2002

19 Meios de suporte temporário da função hepática Meios de suporte não biológicos – MARS Mitzner et al., Liver Transpl, 2000  Estudo randomizado e controlado MARS – 8 doentes (sessões de 6 - 8 horas ) Hemodiafiltração – 5 doentes  Melhoria significativa da albumina, da taxa de protrombina e melhoria da hipotensão arterial e da diurese Improvement of hepatorenal syndrome with extracorporeal albumin dialysis MARS

20 Meios de suporte temporário da função hepática  Meios de suporte que incorporam hepatócitos.  Os hepatócitos humanos não proliferam em cultura, perdendo a morfologia e as funções. Precisam da presença da matriz extracelular e de factores de crescimento, de células não parenquimatosas e de células dos ductos biliares.  A substituição das funções hepáticas exige um número de células de 10 10, criopreservadas.  Utilizam-se, actualmente, hepatócitos humanos derivados de células tumorais ou hepatócitos animais ( porco ). Meios de suporte biológicos

21 Meios de suporte temporário da função hepática Meios de suporte biológicos – ELAD ELAD - Extracorporeal Liver Assist Device Células C3A – subclone de cél. HepG2 de hepatoblastoma humano  Uso clínico  Ensaio controlado ( 24 doentes com insuficiência hepática aguda ) Ellis et al., Hepatology 1996  sobrevivência semelhante  Reconfiguração  filtros impedir passagem de células  substituir passagem de sangue nos cartuxos por ultrafiltrado  ensaio multicêntrico em curso

22 Meios de suporte temporário da função hepática  Uso clínico  Ensaio controlado,multicêntrico (171 doentes) análise preliminar  maior sobrevida na IH aguda com encefalopatia III / IV  redução da bilirrubina, AST, ALT  Riscos  Xenozoonoses PERV ( Porcine Endogenous RetroVirus )  Reacções imunoalérgicas Stevens et al., Hepatology 2001 Meios de suporte biológicos – HepatAssist TM 2000 Hepatócitos de porco criopreservados em nitrogénio líquido + plasmaferese com citrato

23 Meios de suporte temporário da função hepática Meios de suporte não biológicos Função excretora Utiliza adsorventes Aplicabilidade fácil Disponibilidade grande Caro Riscos: elimina moléculas essenciais Meios de suporte biológicos Função excretora e de síntese Utiliza adsorventes e células Aplicabilidade complexa Disponibilidade limitada Muito caro Riscos: possível transmissão de doenças

24 Meios de suporte temporário da função hepática  Uso de outras células humanas cél.estaminais  Melhorar sistema de cultura celular co-culturas  Construcção de novos modelos de transporte celular  Facilidade de utilização cél. criopreservadas Meios de suporte biológicos – futuro