Caso Clínico Curso de Carcinoma de Células Renais

Apresentação em tema: "Caso Clínico Curso de Carcinoma de Células Renais"— Transcrição da apresentação:

1 Caso Clínico Curso de Carcinoma de Células Renais
Grupo Português Génito-Urinário Aveiro, 5 de Novembro de 2016 Caso Clínico Mariana Brandão Responsável de Oncologia Médica – Urologia: Dr.ª Joaquina Maurício Serviço de Oncologia Médica – Directora: Dr.ª Deolinda Pereira

2 Introdução Carcinoma do Rim 2-3% de todas as neoplasias do adulto
Ao diagnóstico: 30% dos doentes com doença metastizada Vários opções de tratamento sistémico Inibidores multialvo dos receptores da tirosina-quinase (TKI) Inibidores m-TOR Imunoterapia (interferão) Novas terapêuticas em desenvolvimento Imunoterapia (anti-PD1)

3 Nefrectomia radical esquerda
Caso Clínico Homem, 56 anos Maio 2003 Massa renal esquerda ↓ Nefrectomia radical esquerda Carcinoma de células claras do rim Grau 3 de Fuhrman, T3aN0M0 TC Torácica: adenopatias mediastínicas suspeitas Re-avaliação 6 meses após: mantinha adenopatias Exérese cirúrgica das Adenopatias dirª Ex. histológico: metástases de adenocarcinoma de células claras Maio 2006 Maio 2007 Tumor com 8.2cm, com invasão do tec adipose peri-renal -> localmente avançado -> nefrectomia radical continua a ser o standard of care. SSIGN score: 2 (baixo risco). UISS: risco intermédio “T3: tumor que se extende para a veia renal” mantém-se em vigilância. Estadio III Several RCTs of adjuvant sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib and everolimus are ongoing. Data from a large adjuvant trial of sunitinib versus sorafenib versus placebo were reported in 2015 (ASSURE) after an interim analysis carried out with 62% information. Results demonstrated no significant differences in DFS or overall survival (OS) between the experimental arms and placebo. S-TRAC trial, comparing sunitinib to placebo in high-risk localised RCC: diagnosis of locoregional renal-cell carcinoma (tumor stage 3 or higher, regional lymph-node metastasis, or both) on the basis of modified UISS criteria. Patients were assigned in a 1:1 ratio to receive either oral sunitinib (50 mg per day) or placebo on a 4-weeks-on, 2-weeks-off schedule for 1 year. Dose interruptions or dose reductions to 37.5 mg per day were allowed, depending on the type and severity of toxicity. Rates of treatment completion were 55.6% for sunitinib; 54.2% maintained the starting dose (50 mg per day). the median duration of disease-free survival was 6.8 years (95% CI, 5.8 to not reached) in the sunitinib group and 5.6 years (95% CI, 3.8 to 6.6) in the placebo group (hazard ratio, 0.76; 95% CI, 0.59 to 0.98; P=0.03). Data for overall survival, a secondary end point, were not mature at the time of the data cutoff, with deaths reported in 64 patients (20.7%) in the sunitinib group and 64 (20.9%) in the placebo group. The median overall survival was not reached in either group, and the hazard ratio for the comparison between sunitinib and placebo was 1.01 (95% CI, 0.72 to 1.44; P=0.94. The safety profile in patients treated with adjuvant sunitinib revealed moderate declines in quality of life while receiving active treatment. Cx renal fora do IPO. Exérese de adenopatias em Maio 2007 fora do IPO

4 Caso Clínico Vigilância Interferão complementar:
Junho 2007 Interferão complementar: Interferão 2B, 10 M.U. SC 3 x semana (2ª, 4º e 6ª) Junho – Outubro 2007 Hepatite medicamentosa (citólise G2) Vigilância Score MSKCC: 0 (baixo risco). ESMO guidelines: “No systemic treatment is recommended after metastasectomy.” Prescrito a > Agosto (análises IPO): função hepatica normal > : AST 139 (2.9xLSN), ALT 187 (3.6xLSN) Após 4 anos e 4 meses…

5 Sínd. Nefrótico 2º ao Sunitinib
Caso Clínico Fevereiro 2012 TC torácica: metástases pleurais SUNITINIB 50 mg/dia, D1-28 RESPOSTA PARCIAL Efeito adverso G1 G2 G3 G4 Abordagem Astenia X ↓ dose (37.5mg) após C1 Anorexia Mucosite Rash cutâneo Hipotiroidismo Suplementação tiroideia HTA (prévia, agravada) Amlodipina, nebivolol Edema Proteinúria (4.8 g/dia) SUSPENSO SUNITINIB Até que 5 anos depois… IMDC score (modelo de Heng): 0 (baixo risco) The time to start systemic therapy is not well defined. Because some RCCs have a very indolent course, a period of observation before starting treatment should be considered, especially in patients with limited tumour burden and few symptoms. Doente com rim único!! O que levou naturalmente à suspensão do tratamento (>3g/dia) – Julho 2012 Antes de iniciar Sunitinib já tinha HTA e dislipidemia:: já tomava com aliscireno, rosuvastatina e concor Após 3 ciclos de sunitinib: proteinuria G3 -> Sínd nefrótico (proteinuria + hipoAlb + colesterol e TG elevados + edemas) Sínd. Nefrótico 2º ao Sunitinib

6 Caso Clínico Julho 2012 (após 5 meses) Nov 2012 – Fev 2013 Suspensão do Sunitinib, mas: Aumento contínuo da proteinúria: máximo 5,9 g/dia (G3) ↓ Antagonista dos receptores da angiotensina (Losartan) Nov 2012: descorticação + exérese das metástases pleurais direitas Fev 2013: Metastasectomia pleuropulmonar esquerda No entanto, continuou a verificar-se um aumento… Losartan… com diminuição do valor da proteinúria (abaixo da faixa nefrótica) O doente estava há 9 meses sem tratamento sistémico Tentou-se pazopanib, com redução de dose em 25% (de 800 para 600) -> ao fim de 1 mês: Proteinúria G2: 3.1 g/dia Suspensão do tratamento -> Normalização da função renal e do valor de proteinúria

7 Caso Clínico Sínd. Nefrótico 2º ao Pazopanib Suspende-se o TKI
Abril 2013 (após 9 meses sem tx sistémico…) TC torácica: várias lesões pulmonares milimétricas, à direita PAZOPANIB 600 mg/dia, D1-28, 1 ciclo Toxicidades: Hipertensão arterial G2 Proteinúria G2 (3.1 g/dia) Sínd. Nefrótico 2º ao Pazopanib Tentou-se pazopanib, com redução de dose em 25% (de 800 para 600) -> ao fim de 1 mês: Proteinúria G2: 3.1 g/dia Suspensão do tratamento -> Normalização da função renal e do valor de proteinúria Normalização da função renal e do valor de proteinúria Suspende-se o TKI

8 Iniciou terapêutica com inibidor m-TOR:
Caso Clínico Agosto 2013 TC torácico: múltiplos nódulos pleurais, em progressão Iniciou terapêutica com inibidor m-TOR: EVEROLIMUS 10 mg/dia Efeito adverso G1 G2 G3 G4 Abordagem Proteinúria X Losartan 100mg Dislipidemia Rosuvastatina 10 > 5 mg, Fenofibrato 160 mg ↑ ALT e AST Vigilância HTA Losartan 100 mg + amlodipina 5 mg + nebivolol 5 > 2.5 mg + aliscireno 150 mg Diarreia Loperamida 2mg em SOS ITU / Prostatite Ceftriaxone IV Mucosite oral Sucralfato, colutório, nistatina, alopurinol Foi ponderada a inclusão em ensaio clinico no Goustave Roussy, que compara PD1 e everolimus Teve ITU em Setembro > levofloxacina -> com agravamento da função renal (creat: 266 umol/l), recusou internamento -> ceftriaxone -> piorou -> internamento. Fez também piridoxina

9 Novembro 2013 (após 3 meses tx)
Caso Clínico Novembro 2013 (após 3 meses tx) EVEROLIMUS 10 mg/dia Mucosite G2  G3 ↓ Novembro/2013: Redução transitória de dose para 5 mg/dia Dezembro/2013: Everolimus 10 mg/dia Efeito adverso G1 G2 G3 G4 Abordagem Hiperglicemia X Dieta Artralgias CO normal + RMN joelho + estudo imunológico normal  sínd. paraneoplásico? 2º ao everolimus?  Prednisolona 15 mg id  melhoria  redução progressiva da dose até 2.5mg/5mg Tosse e rinorreia TC: fenómenos de bronquiolite e de vidro despolido  pneumonite secundária a everolimus? Rash: colquicina e pentoxifilina. artrite dos joelhos e pe esq. Manteve: Proteinúria G1 / 2 + Dislipidemia G1 + HTA G3 + Onicólise G1 + Mucosite G1 / 2

10 Pneumonite?  Redução de dose para 5 mg/dia
Caso Clínico Pneumonite?  Redução de dose para 5 mg/dia Avaliado por Pneumologia: excluída pneumonite de hipersensibilidade PFR: Síndrome ventilatório misto com restrição moderada R/ Fluticasona nasal cronicamente + bilastina (14 dias) + fluticasona / vilanterol inalado (1 mês) TC Out.15: reversão das lesões em vidro despolido vidro despolido + dúvidas em relação a possível Progressão de Doença TC (12/11/13): Doença estável > TC Torax (01/04/2014): DE > TC TAP 08/2014: DE -> TC ( ): DE mas fenómenos de bronquiolite e de vidro despolido. Fibrose pulmonar secundária a everolimus? -> TAC ( ) - Reversão das alterações em vidro despolido descritas em TAC anterior no pulmão esquerdo. Diminuição deste tipo de lesões no LI do pulmão direito. Em relação à TAC de Julho há progressão dos nódulos pleurais no pulmão direito. Todos os nódulos pulmonares metastáticos aumentaram. Mas: paucisintomático. Não se aumentou a dose dada a proteinúria Dez.15 após suspensão: CT 269, TG 265, proteinuria spot 1.6g/dia Outubro 2015

11 Outubro 2015 (após 2 anos de tx com everolimus)
Caso Clínico Outubro 2015 (após 2 anos de tx com everolimus) Agravamento da proteinúria para 3.4 g/24 h  4.4 g/24h (G3) Agravamento da dislipidemia: triglicerídeos 1323 mg/dL (G4)  retoma fenofibrato 145 mg 10/Dez/2015: Suspende Everolimus ↓ Proteinúria G2 e Dislipidemia G1 29/Dez/2015: reinicia Everolimus a 5mg Proteinúria G2 e e Dislipidemia G2 TC (12/11/13): DE> TC Torax (01/04/2014): DE > TC TAP 08/2014: DE -> TC ( ): DE mas fenómenos de bronquiolite e de vidro despolido. Fibrose pulmonar secundária a everolimus? -> TAC ( ) - Reversão das alterações em vidro despolido descritas em TAC anterior no pulmão esquerdo. Diminuição deste tipo de lesões no LI do pulmão direito. Em relação à TAC de Julho há progressão dos nódulos pleurais no pulmão direito. Todos os nódulos pulmonares metastáticos aumentaram. Dez.15 após suspensão: CT 269, TG 265, proteinuria spot 1.6g/dia

12 Caso Clínico Abril 2016 TC tórax (5/04/2016): Progressão de doença a nível pleural direito (com envolvimento costal) (nódulos com dimensão máxima de 47 mm) TC ( ) - desaparecimento das áreas em vidro despolido. Pleura direita com vários espessamentos focais a múltiplos níveis que agravaram em relação à TC de Outubro de 2015, com nódulos actuais que atingem dimensão máxima de 47 mm. 14/Abr/2016: Suspende Everolimus

13 ECOG 1, sem disfunção de órgão clinicamente relevante.
Caso Clínico Abril 2016 – Grupo OM ECOG 1, sem disfunção de órgão clinicamente relevante. Pedida autorização para acesso ao programa de uso compassivo com Nivolumab Maio 2016 16/Maio/2016: 1º ciclo com Nivolumab (3 mg/kg, q2 sem) Dor costal à direita, agravada  iniciou analgesia: codeína/paracetamol + gabapentina Após 2º ciclo: Agravamento da dor costal à direita (VAS 6/10): tramadol  opióides TD (buprenorfina) + morfina de acção rápida em SOS

14 Boa tolerância clínica ao Nivolumab
Caso Clínico Junho 2016 Unidade de Estudo e Tratamento da Dor: 21/06: Bloqueio dos nervos intercostais da 6ª e 7ª costelas com ropivocaína 1% 29/06: Bloqueio paravertebral de T6 e T7 direitos com ropivacaína 0,5% e 125mg metilprednisolona Adição de amitriptilina Boa tolerância clínica ao Nivolumab

15 PD pleural, pulmonar e óssea  suspender?
Caso Clínico Junho 2016 TC avaliação de resposta após 3 ciclos de Nivolumab (17/06/2016): derrame pleural direito + PD doença pleural e pulmonar com áreas de atelectasia + lesão lítica envolvendo a cabeça da 2ª costela direita “de novo” + envolvimento osteolítico da cabeça da 5ª costela e fractura costal + lesão osteolítica em D6 e provavelmente da apófise transversa de D7 + lesão lítica da omoplata direita PD pleural, pulmonar e óssea  suspender? Nódulos na base do pulmão dto entre mm-1 cm. No 1/3 superior do hemitorax post dto, aumento do aspecto nodular para 4,1 cm. Todos os nódulos aumentaram > The optimal duration of treatment, especially for nivolumab, remains questionable, as well as the benefit of treatment beyond progression. Outros fármacos: Bevacizumab (anti-VEGF) (with interferon alfa): dá proteinuria Cabozantinib (small-molecule inhibitor of tyrosine kinases, including MET, VEGF receptors (VEGFRs), and AXL) There was no limit to the number of previous anticancer therapies, which could include cytokines, chemotherapy, and monoclonal antibodies, including those targeting VEGF, the programmed death 1 (PD-1) receptor, or its ligand PD-L1. ECOG 0-1. The most common grade 3 or 4 adverse events with cabozantinib were hypertension (15%), diarrhea (11%), and fatigue (9%). The most common adverse events (any grade) leading to dose reductions with cabozantinib were diarrhea (16%), the palmar–plantar erythrodysesthesia syndrome (11%), and fatigue (10%). Proteinuria: 12% (qq grau) e 8% (grau 3 ou 4)

16 Caso Clínico Julho 2016 Grupo MD SNC: tratamento conservador e seguimento clínico e imagiológico das alterações em D6. Consulta de cirurgia torácica: sem indicação cirúrgica Ácido zoledrónico 3.3mg IV (dados os antecedentes do doente) Melhoria progressiva da dor, com diminuição da analgesia Manteve Nivolumab TC (após 7 ciclos): redução do derrame pleural direito. Aumento de 3 nódulos [2ª costela 1,9 cm > 2.8 cm e duas na base da pleura (1,5 > 2,2 cm, 3,5 > 6 cm)]. Restantes metástases pleurais estáveis ou em redução. Sem metástases viscerais. Portanto: Resposta mista SBRT: there is an emerging role for its use in the synchronous or metachronous development of oligometastatic mRCC disease, oligoprogression or in mixed response scenarios with immuno- or targeted therapies. However, in the case of RECIST-defined disease progression, there is no clinical evidence that this quantity of progression is a clinically valid end point that should require treatment interruption or modification. No ensaio: “Patients were allowed to continue the study therapy after initial disease progression if a clinical benefit as assessed by the investigator was noted and the study drug had an acceptable side-effect profile.” Como interpretar?

17 Caso Clínico Cervicalgias de novo:
Setembro / Outubro 2016 Cervicalgias de novo: TC e RMN cervical e creaneana: aumento da lesão metastática entre D1 e D3, sem componente endocanalar ou sinais de compressão + lesão osteolítica do atlas e apófises (C1), sem expressão endocanalar ou sinais de compressão, mas com potencial risco de fractura. Sem lesões cerebrais. Estabilização de coluna com colete cervical. Sem indicação para cirurgia. Grupo SNC: proposta Radioterapia, atendendo ao risco de alteração das dimensões da lesão em C1 + seguimento em consulta Neurocirurgia. 4/10/2016: Radioterapia (10 frações, dose total 30 Gy, 3DRT): Hemi-C1 + componente tecidos moles D1-D2 + componente tecidos moles TC e RM-CE: - Lesão osteolítica da massa lateral direita do atlas com ligeira extensão no arco anterior com condiciona expansão e erosão das corticais anterior, posterior e superior sem interessar o côndilo occipital o qual mantem cortical óssea integra. Apresenta ligeira expressão extra e intraraquídea extradural sem compressão sobre o saco tecal sem compressão medular. Arteira vertebral dta patente…ligeira subluxação posterior de C1 sobre C2 à direita…alguma instabilidade. - Pequena lesão osteolítica C4…apófise espinhosa C7… - Lesão paravertebral direita entre D1 e D3 infitlra corpos, arcos posteriores e costela D1 e D2 à dta, com ext buracos conjugação D1-3 dtos, é possível compressão radicular D1-2 sobretudo à dta. - Patologia herniária C4-5…C5-C6…C6-C7… NC - sem instabilidade a justificar cirurgia

18 Caso Clínico Atualmente Mantém Nivolumab e Ácido zoledrónico – última administração a 28/10/2016 Próxima avaliação de resposta em Novembro/2016 Internamento de 7 a 14/Outubro por Infeção do trato urinário (Norfloxacina  Pipracilina-tazobactam).

19 Caso Clínico – resumo Maio 2003: Nefrectomia esqª
Nov 2012: Exérese nódulos pleurais Abr 2013: PD pleural Ago 2013: PD pleural Pazopanib Everolimus 10 mg Nov.13: 5mg Dez.13: 10mg Maio 2006: Adenopatias mediastínicas Maio 2007: Exérese Cx das adenopatias Interferão Fev 2012: Metástases pleurais Sunitinib

20 Caso Clínico – resumo 2014 e 2015 2016 Everolimus 10mg Jul.15: 5mg
Dez.15: suspende Everolimus 5mg Abr 2016: PD pleural e pulmonar Nivolumab Jun 2016: PD pleural, pulmonar, óssea Ácido zoledrónico Out 2016 Radioterapia cervical : Everol. 5mg

21 Discussão / Conclusões
A sensibilidade do doente às várias terapêuticas é individual, podendo a toxicidade ser limitativa do sucesso terapêutico. Os clínicos devem estar alerta para a possibilidade de toxicidades menos comuns mas potencialmente graves. Ao longo do percurso do doente, podem ser utilizados vários tipos de fármacos, com mecanismos de ação e perfis de toxicidade distintos  necessidade de envolvimento e cooperação de várias especialidades Na era das novas terapêuticas imunológicas são necessários biomarcadores capazes de determinar realisticamente a verdadeira resposta tumoral, de forma a maximizar o beneficio clínico do doente.

22 Doente It takes a village… Radio-Oncologia Unidade de Dor
Oncologia Médica Cirurgia Torácica Doente Nefrologia Urologia Endocrinologia Neurocirurgia Pneumologia