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UNIVERSIDADE FEDERAL DE PELOTAS GRADUAÇÃO EM BIOTECNOLOGIA DISCIPLINA DE BIOLOGIA MOLECULAR MUTAÇÃO E MECANISMOS DE REPARO.

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1 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PELOTAS GRADUAÇÃO EM BIOTECNOLOGIA DISCIPLINA DE BIOLOGIA MOLECULAR MUTAÇÃO E MECANISMOS DE REPARO

2 NÃO É ESTÁTICO constantemente exposto a agentes naturais ou artificiais que provocam modificações MUTAÇÕES Modificações na informação genética que resultam em células ou indivíduos com alterações fenotípicas

3 MUTANTE genômica (adição ou perda de cromossomos); cromossômica (adição, perda ou mudança de local/orientação de segmentos cromossômicos); gênica (alteração em um único gene). todo organismo que exibe uma forma diferente da de seus ascendentes, a qual é resultado da presença de uma mutação MUTAÇÃO Qualquer modificação súbita e hereditária no conjunto gênico de um organismo, que não é explicável pela recombinação genética preexistente

4 MUTAÇÃO Fonte básica para toda a variabilidade genética, constituindo matéria prima para a evolução

5 CONSEQUÊNCIAS DAS MUTAÇÕES

6 Mutantes letais condicionais análise de processos biológicos Mutações letais em um ambiente (condição restritiva) e viáveis em um segundo ambiente (condição permissiva). Mutantes auxotróficos: são incapazes de sintetizar um metabolito essencial que pode ser sintetizado por outro indivíduo do tipo selvagem. Esses mutantes crescem quando o metabólito é fornecido pelo meio. Mutantes sensíveis à temperatura: são viáveis em uma temperatura específica Mutantes sensíveis ao repressor: são viáveis quando um supressor está presente, mas não na ausência dele.

7 MUTAÇÕESMUTAÇÕES germinativassomáticas Alterações no DNA

8 Mutações espontâneas Mutações induzidas agentes mutagênicos

9 Mutações cromossômicas : mudanças na estrutura ou no número de cromossomos Mutações gênic as: mudanças em um ou poucos nucleotídeos

10 QUANTO A ALTERAÇÃO CAUSADA NO GENE Mutação pontual (um nucleotídio) Mutação sinônima Mutação não sinônima Mutação sem sentido (nosense) Mutação por deslocamento da fase de leitura Mutação por Inserção Mutação por Deleção MUTAÇÕES GÊNICAS

11 UUA GUA UUC UUG UUU UAAUAAUGAUGA UCAUCA AUA CUA Leu Phe Leu Phe Leu Val Ile Ser Stop Mutações Pontuais MUTAÇÕES GÊNICAS

12 Inserções e Deleções

13 Substituições de bases envolvem a substituição de, normalmente, uma única base casos raros: várias bases são substituídas

14 TRANSIÇÃO a substituição de uma purina por outra ou de uma pirimidina por outra; TRANSVERSÃO a substituição de uma purina por uma pirimidina ou vice-versa.

15 MUTAÇÃO SILENCIOSA/SINÔNIMA Substituição resulta em um novo códon que codifica o MESMO aminoácido MUTAÇÃO NÃO SINÔNIMA Substituição resulta em um novo códon que codifica um aminoácido DIFERENTE

16 MUTAÇÃO SEM SENTIDO (nonsense) Códon que especifica um aminoácido é substituído por um códon de terminação

17 SNPsSNPs Polimorfismos de base única Frequência de mais de 1% na população Single Nucleotide Polymorphism

18 Sequenciamento do Genoma Humano 2 milhões de SNPs

19 comum G para C variante

20 DNA SNP T para A Códon no RNA GAU para GUU Aminoácido Aspartato para Valina Mudança na proteína Aspartato Valina mRNA C T G A UG U U GAUGUU C AAA

21 Mutações tautoméricas Watson e Crick observaram o movimento de átomos de Hidrogênio nas purinas e pirimidinas, resultando em formas menos estáveis das bases. A pode parear com C e T pode parear com G A-T A*-C A-T G-C

22 Lesões induzidas por agentes mutagênicos Dímeros de Timina (exposição a luz UV) Alquilação (G metilguanina - pareia com T) - nitrosaminas Tranferência de grupamentos metila ou etila para os sítios reativos das bases e dos fosfatos da cadeia de DNA Adição de grupamentos químicos volumosos à molécula de DNA (Reação com carcinógenos)

23 Lesões induzidas por agentes mutagênicos Dímeros de Timina Alquilação (Guanina metilguanina)

24 Brometo de etídio

25 MUTAÇÕES NO HOMEM HbA- ÁCIDO GLUTÂMICO HbS- VALINA ANEMIA FALCIFORME AT por TA

26 MECANISMOS DE REPARO DO DNA MECANISMOS DE REPARO DO DNA

27 Mecanismos de reparo Reversão direta da lesão no DNA Fotoreativação Reparo de bases alquiladas Reparo por excisão Excisão de bases Excisão de nucleotídeos Reparo de malpareamentos Reparo pós-replicação Reparo por recombinação Reparo sujeito a erros

28 Remoção dos dímeros de pirimidina formação UV Reparo por fotorreativação Enzima fotoliase se liga ao dímero e pela absorção de luz converte o dímero em monômeros de pirimidina

29 Reparo por fotorreativação Fotoliase

30 Reparo de bases alquiladas O 6 -metilguanina- metiltransferase Remoção do grupamento metila e transferência para a enzima Não há meios de recuperar a enzima metilada.

31 Reparo por excisão de bases Desaminação da citosina em uracila Uracil-DNA-glicosilase AP endonuclease DNA polimerase I DNA ligase

32 Reparo por excisão de nucleotídeos Proteínas UvrA, UvrB, UvrC e UvrD: identificam, separam e clivam a fita de DNA DNA polimerase I DNA ligase 8 nt 4 nt

33 Reparo de bases malpareadas sistema de correção de erro MutS, MutL e MutH: DNA polimerase DNA ligase CLIVA FITA NÃO METILADA GATC

34 Reparo pós-replicação Não remove a lesão, mas possibilita a continuidade da replicação. Dois Sistemas: Reparo por recombinação homóloga Reparo sujeito a erros (error-prone)

35 Reparo por recombinação pós-replicação

36 Reparo sujeito a erros Usado em condições extremas: perda de um par de bases Uma das 4 bases é inserida no local lesado, mesmo não tendo a informação molde Mecanismo de mutação próprio

37 Resposta SOS RecA ligada a DNA fita simples (lacuna – dímero) degrada a proteína repressora dos gene SOS (LexA) Genes SOS: grupo de aproximadamente 15 genes, incluindo uvrA-D, recA, umuC e D, SSB. Sua expressão aumenta no DNA lesado. Podem codificar genes envolvidos na síntese e reparação do DNA.

38 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PELOTAS GRADUAÇÃO EM BIOTECNOLOGIA DISCIPLINA DE BIOLOGIA MOLECULAR MUTAÇÃO E MECANISMOS DE REPARO


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